PL174023B1

PL174023B1 - Method of measuring insulin sensitivity of tissue

Info

Publication number: PL174023B1
Application number: PL94302164A
Authority: PL
Inventors: Jan Wójcicki; Jacek Blachowicz; Piotr Ładyżyński; Janusz Krzymień; Bogusław Lilpop
Original assignee: Pan
Priority date: 1994-02-08
Filing date: 1994-02-08
Publication date: 1998-06-30
Also published as: PL302164A1

Abstract

Sposób pomiaru tkankowego zużycia glukozy, w którym podaje się dożylnie w sposób ciągły osobie badanej taką ilość glukozy, aby uzyskać i utrzymywać założony poziom stężenia glukozy, a jednocześnie podaje się dożylnie w sposób ciągły insulinę w takiej ilości, która blokuje wewnętrzne wydzielanie glukozy, przy czym rejestruje się przebieg zmian prędkości dożylnego wlewu glukozy, znamienny tym, że w ściśle wyznaczonych odstępach czasu pobiera się od osoby badanej (1) próbki krwi, nakłada się je na pole testowe paska pomiarowego i wprowadza do miernika glikemii (7) sprzężonego ze sterownikiem (8), którym po analizie przebieguw czasie stężenia glukozywe łowi steruje się pompą wlewu glukozy (9), i na podstawie zarejestrowanego przebiegu zmian prędkości wlewu glukozy wyznacza się tkankowe zużycie glukozy.A method of measuring tissue glucose consumption in which it is administered intravenously in continuously to the test person enough glucose to obtain and maintain it glucose level, and simultaneously administered intravenously continuously insulin in in an amount to block internal glucose secretion, which is recorded the course of changes in the speed of intravenous glucose infusion, characterized in that it is strictly defined at intervals, blood samples are taken from the test subject (1) and applied to test field of the test strip and inserted into the blood glucose meter (7) coupled with a controller (8), which it controls after analyzing the time course of glucose concentration the glucose infusion pump (9), and on the basis of the recorded course of velocity changes glucose infusion determines the tissue glucose consumption.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób pomiaru tkankowego zużycia glukozy stanowiącego miarę tkankowej insulinowrażliwości.The present invention relates to a method of measuring tissue glucose consumption as a measure of tissue insulin sensitivity.

Całkowite zrozumienie mechanizmów patogenetycznych, które prowadzą do zaburzenia homeostazy glukozy u ludzi, wymaga oceny wielu fizjologicznych parametrów. Do najistotniejszych z nich należą: odpowiedź komórek β na obciążenie glukozowe oraz czułość tkanek na insulinę. Nieprawidłowa ''odpowiedź. insulinowa na obciążenie glukozowe jest ogólnie uznawana za ważny czynnik patogenetyczny w rozwoju cukrzycy typu 1. Badania prowadzone w ostatnim dziesięcioleciu wykazywały również, że istnieje coraz więcej dowodów na to, że występowanie insulinoopomości jest podstawowym czynnikiem patogenetycznym w rozwoju i utrzymywaniu nieprawidłowego metabolizmu glukozy w cukrzycy typuA complete understanding of the pathogenetic mechanisms that lead to the disturbance of glucose homeostasis in humans requires the evaluation of many physiological parameters. The most important of these include: β-cell response to glucose load and tissue sensitivity to insulin. Incorrect 'answer. insulin resistance to glucose load is generally recognized as an important pathogenetic factor in the development of type 1 diabetes mellitus. Research over the past decade has also shown that there is increasing evidence that insulin resistance is a major pathogenetic factor in the development and maintenance of abnormal glucose metabolism in type 1 diabetes.

2. Ponadto stwierdzono, że w większości przypadków występowania nietolerancji glukozy towarzyszy jej, w zmiennym stopniu oporność insulinowa.2. Moreover, it was found that in the majority of cases of glucose intolerance it is associated with a variable degree of insulin resistance.

Powyższe fakty wskazują na coraz większe znaczenie oceny tkankowej insulinowrażliwości zwanej dalej TIW w diagnostyce cukrzycy. Istotnym problemem staje się więc opracowanie efektywnego sposobu wyznaczania tego parametru, a więc i sposobu pomiaru tkankowego zużycia glukozy zwanego dalej TZG.The above facts indicate the growing importance of the assessment of tissue insulin sensitivity, hereinafter referred to as TIW, in the diagnosis of diabetes. Therefore, a significant problem becomes the development of an effective method of determining this parameter, and thus also a method of measuring tissue glucose consumption, hereinafter referred to as TZG.

Wśród wielu technik stosowanych do pomiaru TZG najdokładniejsze wyniki otrzymuje się metodą euglycemic glucose clamp Metoda ta polega na utrzymywaniu przez okres badania stężenia glukozy w krwi żylnej na poziomie euglikemicznym, czyli takim, jaki występuje w stanie równowagi glikemii u ludzi zdrowych, najczęściej 90 mg/dl (5 mmol/1) badania. W tym celu z zewnętrznej pompy infuzyjnej podaje się dożylnie osobie badanej taką ilość glukozy, aby w efekcie uzyskać i utrzymywać w sposób jak najbardziej dokładny, przez cały czas badania, założony poziom stężenia glukozy (glikemię), to znaczy na przykład 90 mg/dl. Przeprowadzenie tego pomiaru jest możliwe jedynie w warunkach zahamowania wewnętrznego wydzielania glukozy przez organizm osoby badanej, tak, abyjednym źródłem zasilania organizmu w glukozę była pompa infuzyjna. Całkowite lub bardzo zbliżone do całkowitego zablokowanie wewnętrznego wydzielania glukozy u osoby badanej uzyskuje się poprzez ciągłą dożylną infuzję insuliny, która trwa przez cały czas realizacji pomiaru. Szybkość wlewu insuliny zapewniająca efektywną supresję endogennego wydzielania glukozy powinna uwzględniać wielkość powierzchni ciała osoby badanej.Among the many techniques used to measure TB, the most accurate results are obtained using the euglycemic glucose clamp method. This method consists in maintaining the concentration of glucose in venous blood at the euglycemic level, i.e. at the level of glycemic equilibrium in healthy people, most often 90 mg / dl during the test period. (5 mmol / 1) of the test. For this purpose, an amount of glucose is administered intravenously to the test subject from an external infusion pump in order to obtain and maintain as accurately as possible, throughout the test, the assumed glucose level (glycemia), i.e. 90 mg / dl, for example. Performing this measurement is possible only under conditions of inhibition of the internal glucose secretion by the organism of the examined person, so that the only source of supplying the organism with glucose is the infusion pump. Complete or very close to complete blockage of the endogenous glucose secretion in the test subject is achieved by continuous intravenous insulin infusion, which lasts for the entire duration of the measurement. The rate of insulin infusion to provide effective suppression of endogenous glucose secretion should take into account the size of the body surface area of the test subject.

Najprostszym i najczęściej stosowanym docelowym poziomem stężenia insuliny, czyli insulinemii, mierzonej w układzie krążenia gwarantującym zahamowanie endogennego wydzielania glukozy jest 100 μ U/ml. Wielkość tkankowego zużycia glukozy u osoby badanej określona jest ilością glukozy podawanej w okresie co najmniej 1 godziny rozpoczynającej się po okresie wstępnej stabilizacji glikemii u osoby badanej. Dokładność realizacji pomiaru określana jest stopniem zgodności wartości glikemii mierzonych w czasie trwania pomiaru - z założonym poziomem euglikemicznymi.The simplest and most commonly used target for insulin concentration, i.e. insulinemia, measured in the circulatory system that guarantees the inhibition of endogenous glucose secretion is 100 μU / ml. The amount of tissue glucose consumption in the test subject is determined by the amount of glucose administered over a period of at least 1 hour beginning after the period of initial stabilization of glycaemia in the test subject. The accuracy of the measurement is determined by the degree of compliance of the glucose values measured during the measurement - with the assumed euglycemic level.

Z punktu widzenia fizjologii organizmów żywych pomiar tkankowego zużycia glukozy powinien być przeprowadzony na krwi tętniczej. Jednakże ze względu na bezpieczeństwo pacjenta oraz znaczne utrudnienie w realizacji pomiaru ta metoda oceny glikemii w praktyce nie jest stosowana. W celu przybliżenia warunków realizacji pomiaru do wymienionych powyżej - przeprowadza się tak zwaną arterializację żył przedramienia poprzez zwiększenie ich objętości pod wpływem działania podwyższonej temperatury.From the point of view of the physiology of living organisms, the measurement of tissue glucose consumption should be performed on arterial blood. However, due to the patient's safety and the considerable difficulty in carrying out the measurement, this method of glycemic assessment is not used in practice. In order to approximate the conditions of the measurement to those listed above, the so-called arterialization of the forearm veins is carried out by increasing their volume under the influence of increased temperature.

Wśród obecnie znanych rozwiązań pomiaru tkankowego zużycia glukozy realizowanych metodą euglycemic glucose clamp można wymienić w pełni zautomatyzowane, bardzo drogie systemy tak zwanej sztucznej trzustki typu Biostater, w których jedną z możliwych opcji jest realizacja pomiaru TZG. W systemach tych pomiar stężenia glukozy w pełnej krwi lub w osoczu krwi u osoby badanej realizowany jest przez implantowany czujnik umożliwiający co 90 sekund automatyczny pomiar stężenia glukozy w pełnej krwi lub osoczu krwi.Among the currently known solutions for measuring tissue glucose consumption using the euglycemic glucose clamp method, there are fully automated, very expensive systems of the so-called artificial pancreas of the Biostater type, in which one of the possible options is the implementation of the TZG measurement. In these systems, the measurement of the glucose concentration in the whole blood or the blood plasma of the test person is carried out by an implanted sensor which enables an automatic measurement of the glucose concentration in whole blood or blood plasma every 90 seconds.

Zgodnie z wynalazkiem sposób pomiaru tkankowego zużycia glukozy, w którym podaje się dożylnie w sposób ciągły osobie badanej taką ilość glukozy, aby uzyskać i utrzymywać założony poziom stężenia glukozy, a jednocześnie podaje się dożylnie w sposób ciągły insulinę w takiej ilości, która blokuje wewnętrzne wydzielanie glukozy, przy czym rejestruje się przebieg zmian prędkości dożylnego wlewu glukozy, polega na tym, że w warunkach ciągłego podgrzewania ręki, w ściśle wyznaczonych odstępach czasu pobiera się od osoby badanej próbki krwi, nakłada się je na pole testowe paska pomiarowego i wprowadza się do miernika glikemii sprzężonego ze sterownikiem, którym po analizie przebiegu w czasie stężenia glukozy we krwi - glikemii - steruje się pompą wlewu glukozy. Na podstawie zarejestrowanego przebiegu zmian prędkości wlewu glukozy wyznacza się tkankowe zużycie glukozy.According to the invention, a method for measuring tissue glucose consumption in which an amount of glucose is administered intravenously to the test subject continuously to achieve and maintain a predetermined level of glucose concentration, and at the same time continuously intravenously is administered insulin in an amount that blocks the internal glucose secretion. the course of changes in the rate of intravenous glucose infusion is recorded, it consists in the fact that under the conditions of continuous warming of the hand, blood samples are taken from the examined person at strictly defined time intervals, they are put on the test field of the measuring strip and introduced into the blood glucose meter coupled with a controller which, after analyzing the time course of blood glucose - glycemia - is controlled by the glucose infusion pump. Based on the recorded course of changes in the rate of glucose infusion, the tissue glucose consumption is determined.

W oparciu o wynik pomiaru tkankowego zużycia glukozy oraz na podstawie stężenia insuliny we krwi wyznaczonego przez pobranie dodatkowych próbek krwi do oceny przebiegu w czasie stężenia insuliny wyznacza się wartość tkankowej insulinowrażliwości.Based on the measurement of tissue glucose consumption and the blood insulin concentration determined by taking additional blood samples to evaluate the course of insulin concentration, the value of tissue insulin sensitivity is determined.

Sposób pomiaru według wynalazku charakteryzuje się prostotą obsługi, dzięki której inicjalizacja pomiaru oraz monitorowanie glikemii wykonywane jest przez jedną osobę z niższego personelu medycznego. Ponadto powyższy sposób pomiaru charakteryzuje się niskimi kosztami eksploatacji, a zarazem zapewnia jakość pomiaru TIW porównywalną z wynikami uzyskiwanymi w dotychczas stosowanych rozwiązaniach.The method of measurement according to the invention is characterized by simple operation, thanks to which the initiation of the measurement and glycemic monitoring is performed by one person from the medical personnel. In addition, the above method of measurement is characterized by low operating costs, and at the same time ensures the quality of TIW measurement comparable to the results obtained in the solutions used so far.

Przedmiot wynalazku zostanie bliżej objaśniony na przykładzie wykonania w oparciu o rysunek poglądowo przedstawiający realizację sposobu pomiaru tkankowego zużycia glukozy.The subject matter of the invention will be explained in more detail on the basis of an exemplary embodiment on the basis of an illustrative drawing showing the implementation of the method for measuring tissue glucose consumption.

Rozwiązanie wymaga zastosowania w systemie jednostki sterującej 8, zestawu pomp do wlewów glukozy 9, i insuliny 10, urządzenia 14 do podgrzewania dłoni i przedramienia pacjenta oraz aparatu do pomiaru stężenia glukozy 7.The solution requires a control unit 8, a set of pumps for infusion of glucose 9, and insulin 10, a device 14 for warming the patient's hand and forearm, and a device for measuring glucose 7 in the system.

Pomiar rozpoczyna się od załączenia na poszczególne podzespoły napięcia zasilania Z z zasilacza 15. Następnie operator 1 poprzez klawiaturę 2 wprowadza dane pacjenta (wzrost, masa ciała itp.) niezbędne do wyznaczenia prędkości wlewu insuliny zgodnie ze sposobem pomiaru według wynalazku. Operator 1 w wyznaczonych przez zegar systemu pomiarowego 16 chwilach czasu sygnalizowanych akustycznie w układzie sygnalizacji 17 i wyświetlanych na monitorze 11, pobiera próbki krwi 3 od osoby badanej 5. Nakłada je na pole testowe paska pomiarowego 6, który następnie wkładany jest przez operatora 1 do urządzenia pomiarowego 7 sprzężonego automatycznie ze sterownikiem systemu 8. Podczas badania działa system podgrzewania ręki 14 w celu minimalizacji różnic tętniczo-żylnych w wartości stężenia glukozy. Na podstawie bieżących danych pomiarowych sterownik systemu 8 wyznacza zgodnie z zastosowaną procedurą obliczeniową wymaganą prędkość wlewu glukozy z pompy glukozy 9. W czasie badania na monitorze 11 jest wyświetlany przebieg prędkości wlewu glukozy oraz glikemia. Wartość tkankowego zużycia glukozyThe measurement begins with connecting the supply voltage Z from the power supply 15 to the individual components. The operator 1 then enters the patient data (height, weight, etc.) through the keyboard 2, necessary to determine the insulin infusion rate according to the measurement method according to the invention. The operator 1 takes the blood samples 3 from the test person 5 at the 16 times indicated by the clock of the measuring system, which is signaled acoustically in the signaling system 17 and displayed on the monitor 11. He places them on the test field of the test strip 6, which is then inserted by the operator 1 into the device 7 automatically coupled to the system controller 8. During the test, the hand warming system 14 is operated to minimize arteriovenous differences in glucose values. Based on the current measurement data, the system controller 8 determines the required glucose infusion rate from the glucose pump 9 according to the calculation procedure used. During the test, the glucose infusion rate and blood glucose are displayed on the monitor 11. Tissue glucose consumption value

174 023 oblicza się automatycznie po zakończeniu testu i w^^świetla się na monitorze 11 systemu pomiarowego.174 023 is calculated automatically after the test is completed and w ^^ lights up on the monitor 11 of the measuring system.

W ustalonych przez zegar systemu pomiarowego 16 chwilach czasowych, zgodnie z algorytmem infuzji 4 opartym na analizie glikemii operator 1 pobiera dodatkowe próbki krwi do oceny insulinemii 18. Po wprowadzeniu do systemu wartości zmierzonych stężeń insuliny wyznacza się również automatycznie wartość tkankowej insulinowrażliwości.At 16 times determined by the clock of the measurement system, according to the infusion algorithm 4 based on the glycemic analysis, operator 1 takes additional blood samples for the assessment of insulinemia 18. After entering the values of measured insulin concentrations into the system, the value of tissue insulin sensitivity is also automatically determined.

Wszystkie dane wprowadzane do systemu są zapisywane w pamięci stałej systemu 12. Na żądanie operatora na drukarce 13 drukuje się końcowy raport badania.All data entered into the system are stored in the permanent memory of the system 12. At the operator's request, the final test report is printed on the printer 13.

Komunikacja pomiędzy sterownikiem 8 i miernikiem glikemii 7 oraz pomiędzy sterownikiem 8 i pompą glukozy 9 realizowana jest za pośrednictwem interfejsów 19.Communication between controller 8 and blood glucose meter 7 and between controller 8 and glucose pump 9 is accomplished via interfaces 19.

Istotną sprawą jest uzyskanie w czasie badania pacjenta stabilizacji wartości stężenia glukozy we krwi na poziomie euglycemic. Uwarunkowane jest to dwoma czynnikami: skuteczną supresją endogennego uwalniania glukozy z wątroby oraz zastosowaniem prawidłowej metody dożylnego wlewu glukozy w odpowiedzi na bieżący pomiar glikemii.It is important to stabilize the blood glucose level at the euglycemic level during the examination of the patient. This is due to two factors: the effective suppression of endogenous glucose release from the liver and the use of the correct method of intravenous glucose infusion in response to current blood glucose measurements.

Zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami supresję endogennego wydzielania glukozy uzyskuje się poprzez utrzymywanie w czasie pomiaru podwyższonego poziomu stężenia insuliny, to jest insulinemii, w układzie krążenia osoby badanej, wywołanej ciągłym wlewem dożylnym insuliny. Wartość prędkości infuzji wyznacza się dla każdego pacjenta na podstawie jego masy lub powierzchni ciała.In accordance with generally accepted principles, suppression of endogenous glucose secretion is achieved by maintaining an elevated level of insulin concentration, i.e. insulinemia, in the circulatory system of the tested person, caused by continuous intravenous infusion of insulin, during the measurement. The infusion rate is determined for each patient based on their weight or body surface area.

W opracowanym sposobie pomiaru tkankowego zużycia glukozy uwzględnia się zastosowanie pomiaru paskowego glikemii. W celu poprawienia dokładności pomiarowej pomiar ten jest wykonywany korzystnie wielokrotnie, a w opracowanej metodzie uwzględnia się jego wartość średnią. W przypadku wystąpienia złych pomiarów (związanych na przykład z wadą paska) wyznacza się wartość glikemii na podstawie bieżącego, pojedynczego dobrego pomiaru oraz zmierzonych wartości glikemii w poprzednich chwilach czasowych badania.The developed method of measuring tissue glucose consumption takes into account the use of blood glucose measurements. In order to improve the measuring accuracy, this measurement is preferably carried out repeatedly, and its average value is taken into account in the developed method. In the case of poor measurements (related to, for example, a strip defect), the blood glucose value is determined based on the current single good measurement and the measured blood glucose values at the previous time points of the test.

Struktura zastosowanej metody wyznaczania wlewu glukozy uwzględnia: szybkość zmian mierzonej glikemii w czasie, wartość różnicy bieżącej glikemii w stosunku do przyjętego w badaniu poziomu referencyjnego oraz wartości prędkości wlewu glukozy wyliczone w poprzednich chwilach czasowych pomiaru tkankowego zużycia glukozy.The structure of the glucose infusion determination method used takes into account: the rate of changes in the measured blood glucose over time, the value of the difference between the current glucose concentration and the reference level adopted in the study, and the value of the glucose infusion rate calculated in the previous time points of the measurement of tissue glucose consumption.

W sposobie według wynalazku metoda wlewu glukozy automatycznie modyfikuje wartość parametrów swojej struktury w zależności od wielkości różnicy uzyskanej glikemii od poziomu zadanego oraz szybkości zmian glikemii w czasie pomiaru. Uwzględnia również niezbędny czas na wykonanie na przykład podwójnych pomiarów stężenia glukozy we krwi.In the method according to the invention, the glucose infusion method automatically modifies the value of its structure parameters depending on the size of the difference between the obtained glycemia and the set level and the rate of changes in glycemia during the measurement. It also takes into account the time needed to perform, for example, duplicate blood glucose measurements.

W opracowanym sposobie czas trwania badania jest zależny od uzyskiwanych dokładności stabilizacji glikemii.In the developed method, the duration of the study depends on the accuracy of glycemic stabilization obtained.

Opracowany sposób uwzględnia zastosowanie podgrzewania przedramienia pacjenta, z którego pobierane są próbki krwi. Takie rozwiązanie pozwala na częściową kompensację różnic pomiędzy stężeniami mierzonych wartości glukozy w tętnicy i żyle. Prowadzi to również do zwiększenia powtarzalności wyników kolejnych pomiarów.The developed method involves the use of heating the patient's forearm from which blood samples are taken. This solution allows for partial compensation of differences between the concentrations of the measured glucose values in the artery and the vein. It also leads to an increase in the repeatability of the results of subsequent measurements.

Sposób pomiaru tkankowego zużycia glukozy według wynalazku może być przeznaczony do realizacji tego pomiaru nie tylko metodą euglycemic glucose clamp, ale również, w zależności od zastosowanych algorytmów sterowania, może służyć do realizacji innych metod oceny metabolizmu glukozy - na przykład metodą hperglycemic glucose clamp wykorzystywaną do oceny odpowiedzi komórek β na bodziec glukozowy.The method of measuring tissue glucose consumption according to the invention can be used to perform this measurement not only with the euglycemic glucose clamp method, but also, depending on the control algorithms used, it can be used to implement other methods of glucose metabolism assessment - for example, the hperglycemic glucose clamp method used for the assessment of β-cell responses to a glucose stimulus.

174 023174 023

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 złPublishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies. Price PLN 2.00

Claims

Patent claim

A method of measuring tissue glucose consumption in which an amount of glucose is administered intravenously to the test subject continuously to achieve and maintain a given glucose level, and at the same time, insulin is continuously administered intravenously in an amount that blocks the internal secretion of glucose, while the course of changes in the speed of intravenous glucose infusion is recorded, characterized in that blood samples are taken from the examined person (1) at strictly defined time intervals, they are applied to the test field of the test strip and entered into a blood glucose meter (7) coupled with the controller (8) ), which, after analyzing the time course of blood glucose, are controlled by the glucose infusion pump (9), and the tissue glucose consumption is determined on the basis of the recorded course of changes in the glucose infusion rate.