PL173771B1 - Cyclopentane and cyclopentene-beta-amino acids, method of obtaining same and theapeutic agents containing them - Google Patents

Cyclopentane and cyclopentene-beta-amino acids, method of obtaining same and theapeutic agents containing them

Info

Publication number
PL173771B1
PL173771B1 PL93299118A PL29911893A PL173771B1 PL 173771 B1 PL173771 B1 PL 173771B1 PL 93299118 A PL93299118 A PL 93299118A PL 29911893 A PL29911893 A PL 29911893A PL 173771 B1 PL173771 B1 PL 173771B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
amino
general formula
compound
acid
Prior art date
Application number
PL93299118A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL299118A1 (en
Inventor
Joachim Mittendorf
Franz Kunisch
Michael Matzke
Hans-Christian Militzer
Rainer Endermann
Karl G. Metzger
Klaus-Dieter Bremm
Manfred Plempel
Original Assignee
Bayer Aktiengesellsachaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellsachaft filed Critical Bayer Aktiengesellsachaft
Publication of PL299118A1 publication Critical patent/PL299118A1/en
Publication of PL173771B1 publication Critical patent/PL173771B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/42—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/20—Unsaturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Cyclopentane- or cyclopentene-beta-aminoacid derivs. of formula (I) and their isomers, acid addn. salts and metal salt complexes are new: A, B, D, E, G, L, M, T = H (but not all H), halogen, benzyl, OH or 1-8C alkyl (opt. substd. by 1 or 2 of halogen, OH, K, benzyloxy, COOH, 1-6C alkoxy, up to 6C acyl, 2-6C alkoxycarbonyl or -NR4R5); or (i) B+D, E+G or L+M = =CR6R7 or =N-OH; (ii) E+G and/or B+D = O or S; or (iii) B+E or E+M = additional bond, provided that if B+E = bond then D and G are not both H; R4,R5 = H, phenyl or 1-6C alkyl; R6,R7 = H, halogen, 1-8C alkyl, 1-8C alkoxy, up to 8C oxyacyl, benzyl or phenyl; R2 = H; amino-protecting gp.; 1-8C alkyl (opt. substd. by 1 or 2 of OH, CHD, up to 6C acyl, phenyl and benzoyl, the last two themselves opt. substd. by 1 or 2 of halogen, NO2, CN and 1-6C alkyl); up to 8C acyl; benzoyl (opt. substd. as above); -SO2R8; phenyl (opt. susbtd. by 1-3 of halogen, OH, NO2, CF3, OCF3, 1-6C alkyl, up to 6C acyl, 1-6C alkoxy, up to 6C alkoxycarbonyl, NR4R5 or SO2R8); or -COCHR9NHR10; R8 = 1-8C alkyl, or benzyl or phenyl (both opt. substd. by 1-3 of halogen, OH, NO2, CN, CF3, OCF3, 1-6C alkyl, 1-6C alkoxy, up to 6C alkoxycarbonyl, COOH or -NR4R5); R9 = 3-8C cycloalkyl, 6-10C aryl, H or 1-8C alkyl (opt. substd. by CN, MeS, OH, SH, guanidyl, NR11R12, -COR13, 3-8C cycloalkyl or 6-10C aryl (itself opt. substd. by OH, NO2, 1-8C alkoxy, halogen or NR11R12)); R11,R12 = H, 1-8C alkyl or Rh; R13 = OH, benzyloxy, 1-6C alkoxy or -NR10R11 (sic); R10 = H or amino-protecting gp.; R3 = H or 1-8C alkyl (opt. substd. by phenyl); or R2+R3 = =CHR14; R14 = H or 1-8C alkyl (opt. substd. by halogen, OH, Rh, COOH, 1-6C alkoxy or up to 6C alkoxycarbonyl); V = O, S or NH; R1 = H or 1-8C or phenyl (both opt. substd. by 1-3 of OH, halogen, NO2, CN, COOH, CF3, OCF3, 1-6C alkoxy, NR4R5, SO2R8 or (for phenyl only) 1-6C alkyl, up to 6C acyl or up to 6C alkoxycarbonyl); if V = NH, then R1 can also be SO2R8.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe cyklopentano-P-aminokwasy i sposób ich wytwarzania. Związki te stosuje się w środkach leczniczych, opisanych w równolegle złożonym polskim zgłoszeniu patentowym nr P. 316 355.The present invention relates to novel cyclopentane-β-amino acids and their preparation. These compounds are used in therapeutic agents described in the Polish patent application no. P. 316 355, filed in parallel.

Pochodne kwasu aminopentanokaboksylowego znane są z J 63287-754 A. Ponadto z publikacji Chem. Ber. 106 (l2), 2788-95 znane są 2-kksk-4,5-difenylo-3,5-cyklopentαdteno1,3 -dikarboksylany.Aminopentane carboxylic acid derivatives are known from J 63287-754 A. Moreover, from Chem. Ber. 106 (12), 2788-95, 2-kksk-4,5-diphenyl-3,5-cyclopenta-dteno-1,3-dicarboxylates are known.

Z europejskiego opisu patentowego EP-A 0298640 znany jest kwas 2-amino-cyklopentano-karboksylowy jako przeciwbakteryjna substancja czynna.From EP-A 0298640, 2-amino-cyclopentane carboxylic acid is known as an antimicrobial active substance.

Wynalazek dotyczy cyklopentano-p-aminokwasów o ogólnym wzorze 1, w którym A, B, D, L, M i T oznaczają atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla lub grupę hydroksylową, E i G tworzą razem grupę o wzorze =CH2, V oznacza atom tlenu, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R2 oznacza atom wodoru lub resztę aminokwasu o wzorze 5, w którym R9 oznacza atom wodoru, lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, Rio oznacza atom wodoru lub grupę ochronną lub grupy aminowej oraz R3 oznacza atom wodoru lub jego soli addycyjnej z kwasem, jego enancjomerów lub soli addycyjnych z kwasem jego enancjomerów.The invention relates to cyclopentane-β-amino acids of the general formula in which A, B, D, L, M and T represent a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group with up to 8 carbon atoms or a hydroxyl group, E and G together form a group of of formula = CH2, V is oxygen, Ri is hydrogen or a straight or branched alkyl group containing up to 8 carbon atoms, R2 is hydrogen or an amino acid residue of formula 5 in which R9 is hydrogen, or a straight or branched alkyl group containing up to 6 carbon atoms, Rio is a hydrogen atom or a protecting group or amino group and R3 is a hydrogen atom or an acid addition salt thereof, its enantiomers or acid addition salts thereof of its enantiomers.

Związki według wynalazku mogą występować w postaci soli. Na ogół bierze się tu pod uwagę sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami lub kwasami.The compounds of the invention may exist in the form of a salt. In general, salts with organic or inorganic bases or acids are included.

Jako kwasy, które można stosować do addycji, wymienia się korzystnie kwasy chlorowcowodorowe, jak np. kwas chlorowodorowy i kwas bromowodorowy, zwłaszcza kwas chlorowodorowy, dalej kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, mono i bifunkcyjne kwasy karboksylowe i kwasy hydroksykarboksylowe, takie jak np. kwas octowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas szczawiowy, kwas glukonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas salicylowy, kwas sorbowy i kwas mlekowy oraz kwasy sulfonowe, jak np. kwas p-toluenosulfonowy, kwas 1,5-naftalenodisulfonowy lub kwas kamforowy.Acids which can be used for the addition are preferably hydrohalic acids, such as e.g. hydrochloric acid and hydrobromic acid, in particular hydrochloric acid, further phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, mono and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, such as e.g. acetic acid, maleic acid, malonic acid, oxalic acid, gluconic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, sorbic acid and lactic acid, and sulphonic acids, e.g. p-toluenesulphonic acid, 1 , 5-naphthalenedisulfonic acid or camphoric acid.

Grupami chroniącymi grupę aminową są w ramach tego wynalazku aminowe grupy ochronne zwykle stosowane w chemii peptydów.The amino protecting groups within the scope of this invention are the amino protecting groups conventionally used in peptide chemistry.

Korzystne są grupy takie, jak grupa benzyloksykarbonylowa, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, 2,4-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, 4-metoksybenzyloksykarbonylowa, 4-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2-nitro-4,5-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, III-rz.butoksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa, winyloksykarbonylowa, 2-nitrobenzyloksykarbonylowa, 3,4,5-trimetoksybenzyloksykarbonylowa, ftaloilowa,Preference is given to groups such as benzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyloxyloxycarbonyloxycarbonyloxyloxycarbonyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl. , ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl, phthaloyl,

2.2.2- trichloroetoksykarbonylowa, 2,2,2-trichloro-III-rz.butoksykarbonylowa, mentyloksykarbonylowa, 4-nitrofenoksykarbonylowa, fluorenylo-9-metoksykarbonylowa (Fmoc), formylowa, acetylowa, propionylowa, piwaloilowa, 2-chloroacetylowa, 2-bromoacetylowa,2.2.2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloro-tert-butoxycarbonyl, menthyloxycarbonyl, 4-nitrophenoxycarbonyl, fluorenyl-9-methoxycarbonyl (Fmoc), formyl, acetyl, propionyl, pivaloylacetyl, 2-chloro-bromoacetyl ,

2.2.2- trifluoroacetylowa, 2,2,2-trichloroacrtylowa.benzoilowa, ncnzylowa, 4-zhlowobcnzhikrwa, 4-bromobenzoilowa, 4-nttrobenzoilowo, ftalimidowa, izowaieΓoilowa albo benzyloksymetylenowa, 4-nttrobenzylowo, 2,4-dtnitrobenzylowα, 4-nitrofenyiywa lub 2-nttrofenyiosulfenyiowa.2.2.2- trifluoroacetyl, 2,2,2-trichloroacrtyl, benzoyl, n-nzyl, 4-halobenzhikrwa, 4-bromobenzoyl, 4-nttrobenzoyl, phthalimide, isowaieoyl or benzyloxymethylene, 2,4-nitroxymethylene or 4-α-n-n-n-thylenewenzyl 2-nttrophenylsulfenya.

173 771173 771

Związki według wynalazku mogą występować w postaciach stereoizomerycznych, które zachowują się na przykładjak obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo nie jak obraz i odbicie lustrzane (diastereomery), względnie mogą występować jako mieszaniny diastereomerów albo jako czyste izomery cis lub trans. Wynalazek obejmuje zarówno antypody, postacie racemiczne, mieszaniny diastereomerów jak i czyste izomery. Postacie racemiczne, jak też diastereomery można w znany sposób rozdzielać na stereoizomerycznie jednorodne składniki. Rozdzielanie stereoizomeryczniejednorodnych związków prowadzi się na przykład drogą chromatograficznego rozszczepiania racematów diastereomerycznych estrów i amidów na fazach optycznie czynnych. Ponadto można stosować krystalizację diastereomerycznych soli.The compounds according to the invention may exist in stereoisomeric forms which behave, for example, as image and mirror image (enantiomers) or not as image and mirror image (diastereomers), or they may exist as mixtures of diastereomers or as pure cis or trans isomers. The invention includes both antipodes, racemic forms, mixtures of diastereomers as well as pure isomers. The racemic forms as well as the diastereomers can be separated into stereoisomerically homogeneous components in a known manner. The resolution of stereoisomerically homogeneous compounds is carried out, for example, by chromatographic cleavage of racemates of diastereomeric esters and amides on optically active phases. In addition, crystallization of diastereomeric salts can be used.

Jako wyjątkowo korzystny związek o wzorze 1 można wymienić chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-amino-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 17 oraz wolny kwas (-)-1,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-1-karix)ksylowy o wzorze 30. Wytwarzanie obu tych związków przedstawiono w poniższym przykładzie XI.As an exceptionally preferred compound of formula I there can be mentioned (-) - 1,2-cis-2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid hydrochloride of the formula 17 and the free (-) - 1,2-cis-2-acid hydrochloride. amino-4-methylene-cyclopentane-1-carix) xyl of formula 30. The preparation of both compounds is illustrated in Example 11 below.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania cyklopentano-P-aminokwasu o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, polegający na tym, że roztwór związku o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane i azydek (Ci-C3)-trialłdiosililowy ogrzewa się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w dioksanie, następnie odparowuje się rozpuszczalnik, zaś pozostałość traktuje się eterem i wodą, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze 3, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, po czym albo w następnym etapie powyższy związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z odczynnikiem alkilującym, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, Ri oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla i R2 i R3 oznaczają atom wodoru albo w następnym etapie powyższy związek o ogólnym wzorze 3 poddaje się reakcji z kwasem solnym, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze la, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, a następnie, ewentualnie dla przekształcenia związku o wzorze 1 a w odpowiednie czyste enancjomery lub w odpowiednie sole addycyjne z kwasem czystych enancjomerów, funkcję aminową związku o ogólnym wzorze 1 a najpierw blokuje się za pomocą grupy ochronnej dla grupy aminowej, po czym, po reakcji z chiralną aminą, odpowiednią diastereoizomeryczną sól krystalizuje i następnie usuwa się grupę ochronną na drodze reakcji z ciekłym amoniakiem oraz ewentualnie wolny aminokwas czystego enancjomeru o ogólnym wzorze la przekształca się w odpowiednią sól na drodze reakcji z kwasem nieorganicznym oraz ewentualnie, w przypadku wytwarzania estru enancjomeru o ogólnym wzorze 1, sól addycyjną z kwasem o ogólnym wzorze 1 a poddaje się reakcji z grupą ochronną dla grup aminowych, następnie reakcji z odczynnikiem alkilującym, a' następnie usuwa się powyższą grupę ochronną oraz ewentualnie, w przypadku wytwarzania kwasu o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza resztę aminokwasu, sól addycyjną z kwasem o ogólnym wzorze la poddaje się reakcji z O-sukcynimidem aminokwasu o wzorze ogólnym 6, w którym R9 i Ri mają znaczenie wyżej podane, po czym ewentualnie usuwa się grupę ochronną z reszty aminokwasu oraz ewentualnie, w przypadku wytwarzania estru o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza resztę aminokwasu, sól addycyjną z kwasem o ogólnym wzorze 1 a poddaje się reakcji z grupą ochronną dla grup aminowych, następnie reakcji z odczynnikiem alkilującym, a następnie otrzymany produkt poddaje się reakcji z aminokwasem o wzorze 6, w którym R9 i Rio mają znaczenie wyżej podane, dla zastąpienia grupy ochronnej grupy aminowej resztą aminokwasu, po czym ewentualnie usuwa się grupę ochronną z reszty aminokwasu.The invention also relates to a process for the preparation of a cyclopentane-β-amino acid of the general formula 1, in which all symbols have the above meanings, consisting in that a solution of a compound of the general formula 2 in which A, B, D, L, M and T are as defined above and (C 1 -C 3) -trialdiosilyl azide is heated in an organic solvent, preferably dioxane, then the solvent is evaporated off and the residue is treated with ether and water to give compounds of general formula 3, wherein A, B, D, L, M and T are as defined above, whereupon or in a next step, the above compound of Formula 3 is reacted with an alkylating agent to give a compound of Formula 1, wherein A, B, D, L, M and T are as defined above, Ri is a straight or branched alkyl group having up to 8 carbon atoms, and R2 and R3 are hydrogen, or in the next step the above compound of general formula III is reacted with hydrochloric acid to give a compound of the general formula III. Ia, in which A, B, D, L, M and T are as defined above, and then, optionally to convert the compound of formula I into the corresponding pure enantiomers or into the corresponding acid addition salts of the pure enantiomers, the amine function of the compound of formula I of general formula I and first blocked with an amino-protecting group, then, after reaction with a chiral amine, the corresponding diastereoisomeric salt crystallizes and then the protecting group is removed by reaction with liquid ammonia and optionally free amino acid of a pure enantiomer of general formula Ia is converted into the corresponding salt by reaction with an inorganic acid and, optionally, in the case of the formation of an ester of an enantiomer of general formula 1, an acid addition salt of general formula 1a is reacted with an amino-protecting group followed by reaction with an alkylating reagent, and the above protecting group is then removed, and optionally, in the case of the formation of an acid of the general formula e 1 in which R2 is an amino acid residue, the acid addition salt of general formula Ia is reacted with an O-succinimide of the amino acid of general formula 6 in which R9 and Ri are as defined above, and optionally the protecting group is removed from the residue of an amino acid and, optionally, in the case of the preparation of an ester of general formula I, wherein R2 is an amino acid residue, an acid addition salt of general formula Ia is reacted with an amino-protecting group, followed by reaction with an alkylating reagent, and the resulting product is then subjected to is reacted with an amino acid of formula 6, wherein R9 and R10 are as defined above, to replace the amino protecting group with an amino acid residue, and optionally removing the amino acid residue protecting group.

Sposób według wynalazku można wyjaśnić na przykładzie załączonego schematu 1.The method according to the invention can be explained on the example of the attached scheme 1.

Jako rozpuszczalniki w poszczególnych etapach sposobu stosuje się wodę i wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne nie ulegające zmianie w warunkach reakcji. Zalicza się tu korzystnie alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, etery, jak eter dietylowy, dioksan, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, eter monometylowy glikolu, lub eter dimetylowy glikolu, albo chlorowane węglowodory, takie jak chloroform lub chlorek metylenu, albo amidy, takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego, albo lodowaty kwas octowy, sulfotlenek dimetylowy, acetonitryl lub pirydynę. Korzystnie wThe solvents used in the individual process steps are water and any inert organic solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, glycol monomethyl ether or glycol dimethyl ether, or chlorinated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride, or amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide, or glacial acetic acid, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or pyridine. Preferably in

173 771 poszczególnych etapach stosuje się eter diizopropylowy, eter dietylowy, dioksan, metanol, etanol i dichlorometan.173,771 individual steps include diisopropyl ether, diethyl ether, dioxane, methanol, ethanol and dichloromethane.

Reakcję można prowadzić w szerokim zakresie temperatury. Na ogół proces prowadzi się w temperaturze -78°C do +150°C, korzystnie -10°C do +100°C.The reaction can be carried out over a wide temperature range. In general, the process is carried out at a temperature of -78 ° C to + 150 ° C, preferably -10 ° C to + 100 ° C.

Reakcje można prowadzić pod ciśnieniem normalnym, lecz także pod ciśnieniem podwyższonym lub obniżonym, np. 0,5 do 80 x 105 Pa. Na ogół reakcję prowadzi się pod ciśnieniem normalnym albo pod ciśnieniem podwyższonym 3 - 80 x 105 Pa.The reactions can be conducted under normal pressure but also under elevated or reduced pressure, for example. 0.5 to 80 x 10 5 Pa. The reaction is generally carried out at atmospheric pressure or at elevated pressure 3 - 80 x 10 5 Pa.

Podczas przeprowadzania sposobu według wynalazku stosunek substancji biorących udział w reakcji jest dowolny. Na ogół stosuje się jednak molowe ilości reagentów. Wyodrębnianie i oczyszczanie substancji według wynalazku prowadzi się korzystnie w ten sposób, że rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni i otrzymaną ewentualnie dopiero po ochłodzeniu lodem krystaliczną pozostałość przekrystalizowuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika. W niektórych przypadkach może się okazać korzystne oczyszczanie związków według wynalazku drogą chromatografii.When carrying out the process according to the invention, the ratio of reacting substances is arbitrary. In general, however, molar amounts of the reactants are used. The isolation and purification of the substances according to the invention are preferably carried out in such a way that the solvent is distilled off in vacuo and the crystalline residue obtained, if appropriate only after cooling with ice, is recrystallized from a suitable solvent. In some cases it may be advantageous to purify the compounds of the invention by chromatography.

W reakcji związku o wzorze 3 kwas solny wprowadza się na ogół w ilości 2 - 30 moli, korzystnie 5-15 moli, każdorazowo w przeliczeniu na 1 mol związku o ogólnym wzorze 3.In the reaction of the compound of the formula III, hydrochloric acid is generally used in an amount of 2 to 30 mol, preferably 5-15 mol, in each case based on 1 mol of the compound of the general formula 3.

Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 można wytwarzać w prosty sposób zwykłymi metodami otrzymywania soli, na przykład przez rozpuszczanie związku o wzorze 1 w odpowiednim rozpuszczalniku i oddawanie kwasu, np. kwasu chlorowodorowego, i wyodrębniać w znany sposób, np. drogą sączenia i ewentualnie oczyszczać drogą przemywania obojętnym rozpuszczalnikiem organicznym.Acid addition salts of compounds of formula 1 can be prepared simply by conventional salt formation methods, for example by dissolving a compound of formula 1 in a suitable solvent and giving the acid, e.g. hydrochloric acid, and isolating in a known manner, e.g. by filtration and optionally purify by washing with an inert organic solvent.

Grupy ochronne grupy aminowej odszczepia się w znany sposób.The amino protecting groups are cleaved in known manner.

Jako rozpuszczalniki w reakcji alkilowania nadają się zwykle stosowane rozpuszczalniki organiczne nie ulegające zmianie w warunkach reakcji. Zalicza się tu korzystnie etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu, albo węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, ta^ie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetylen, trichloroetylen lub chlorobenzen, albo octan etylu lub trietyloaminę, piprydynę, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, acetonitryl, aceton albo nitrometan. Można również stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się dichlorometan.Suitable solvents for the alkylation reaction are the usual organic solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane. , dichloroethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate or triethylamine, pipridine, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone, or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, dichloromethane is used.

Alkilowanie prowadzi się w wyżej podanych rozpuszczalnikach w temperaturze 0-150°C, korzystnie w temperaturze pokojowej do 100°C pod normalnym ciśnieniem.The alkylation is carried out in the above-mentioned solvents at a temperature of 0-150 ° C, preferably room temperature to 100 ° C under normal pressure.

Związki o ogólnym wzorze 2 są w większości nowe i można je wytwarzać na przykład w ten sposób, że związki o ogólnym wzorze 4, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, najpierw poddaje się zasadowemu zmydlaniu, korzystnie za pomocą wodorotlenku litu i wody w jednym z wyżej podanych rozpuszczalników, korzystnie w tetrahydrofuranie, przy czym uwalnia się odpowiednie kwasy dikarboksylowe, które następnie poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu propionowego.The compounds of the general formula II are mostly novel and can be prepared, for example, by the compounds of the general formula IV in which A, B, D, L, M and T are as defined above, are first subjected to basic saponification, preferably with lithium hydroxide and water in one of the solvents mentioned above, preferably in tetrahydrofuran, which releases the corresponding dicarboxylic acids which are then reacted with propionic anhydride.

Związki o ogólnym wzorze 4 są znane albo można je wytwarzać znanymi metodami (np. H. J . Gais, J . Org . Chem . 1989. 54, 5115).Compounds of general formula IV are known or can be prepared by known methods (e.g. H. J. Gais, J. Org. Chem. 1989, 54, 5115).

Związki o ogólnym wzorze 1a są nowe i można je wytwarzać w wyżej opisany sposób.Compounds of formula la are novel and can be prepared as described above.

Czyste enancjomery można otrzymywać w ten sposób, że wychodzi się z racematu, najpierw blokuje funkcję aminową grupą ochronną, korzystnie Fmoc, następnie przez reakcję z chiralnymi aminami, jak na przykład z fenyloetyloaminą lub (-)-chininą, korzystnie z fenyloetyloaminą, krystalizuje odpowiednie diastereomeryczne sole i w ostatnim etapie odszczepia grupę ochronną, na przykład za pomocą ciekłego amoniaku.Pure enantiomers can be obtained by starting from the racemate, first blocking the amino function with a protecting group, preferably Fmoc, then by reaction with chiral amines, such as, for example, phenylethylamine or (-) - quinine, preferably phenylethylamine, crystallize the corresponding salts and cleaves the protecting group in a last step, for example with liquid ammonia.

Proces ten przykładowo ilustruje schemat 2. Wyżej opisany sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorzz 1 i la jest przzdmiotem niniejsszgo wynakaku, prry czym można stosować też różne modyfikacje tego sposobu.This process is illustrated in Scheme 2, for example. The above-described method for the preparation of the compounds of the general Formula 1 and Ia is a subject of the present invention, and various modifications of the method may also be used.

Związki o ogólnym wzorze 1 i 1 a można również wytwarzać dowolnym innym, odpowiednim do tego celu sposobem.Compounds of general formula I and Ia can also be prepared by any other suitable method.

173 771173 771

Związki według wynalazku o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazują silne działanie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze. I tak wykazują one na przykład bardz szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego, zwłaszcza wobec dermatofitów i drożdżaków oraz wobec grzybów bifazowych, np. wobec rodzajów Candida, jak Candida albicans, wobec rodzajów Epidermophyton, jak Epidermophyton floccosum, wobec rodzajów Aspergillus, jak Aspergillus niger i Aspergillus fumigatus, wobec rodzajów Trichophyton, jak Trichophyton mentagrophytes, wobec rodzajów Microsporon, jakMicrosporon felineum oraz wobec rodzajów Torulopsis, jak Torulopsis glabrata. Powyższe wyliczenie mikroorganizmów nie ma w żadnym przypadku charakteru ograniczającego zwalczane szkodniki, lecz ma jedynie znaczenie wyjaśniające.The compounds of the general formula I according to the invention and their acid addition salts exhibit strong antibacterial and antifungal activity. For example, they have a very broad antifungal activity, especially against dermatophytes and yeasts, and against biphasic fungi, e.g. against Candida genera such as Candida albicans, against Epidermophyton genera such as Epidermophyton floccosum, against Aspergillus genera such as Aspergillus niger and Aspergillus fumigatus , to the genera Trichophyton, such as Trichophyton mentagrophytes, to the genera Microsporon, such as Microsporon felineum, and to the genera of Torulopsis, such as Torulopsis glabrata. The above list of micro-organisms is in no way limiting the pest to be controlled, but is only of an explanatory nature.

TabelaTable

Związek nr Relationship no Dawka Dose Sposób Way Liczba zwierząt, Number of animals, (mg/kg 2 x dziennie) (mg / kg twice a day) podawania administration które przeżyły who survived Próba kontrolna Control sample 1/10 1/10 1 1 25,50 25.50 podskórnie, per os subcutaneously, per os 7/10 7/10 2 2 25 25 podskórnie, per os subcutaneously, per os 9/10 9/10 8 8 10 10 podskórnie, per os subcutaneously, per os 10/10 10/10 12 12 10 10 podskórnie, per os subcutaneously, per os 10/10 10/10 15 15 50 50 per os per os 7/10 7/10 17 17 25 25 per os per os 10/10 10/10 18 18 25 25 per os per os 8/10 8/10 19 19 25 25 per os per os 8/10 8/10 20 twenty 10 10 per os per os 8/10 8/10

Jako zakresy działania w medycynie ludzkiej można wymienić na przykład grzybice skóry i grzybice układowe wywołane przez Trichophyton mentagrophytesm i inne rodzaje Trichophyton, rodzaje Microsporon oraz Epidermophyton floccosum, drożdżaki i grzyby bifazowe oraz pleśnie.Fields of action in human medicine include, for example, mycoses of the skin and systemic mycoses caused by Trichophyton mentagrophytesm and other Trichophyton species, Microsporon species and Epidermophyton floccosum, biphasic yeasts and fungi, and molds.

Jako zakresy działania w weterynarii można wymienić na przykład wszystkie grzybice skóry i grzybice układowe, zwłaszcza wywołane przez podane patogeny.As fields of action in veterinary medicine, for example, all mycoses of the skin and systemic mycoses, especially those caused by the pathogens mentioned, can be mentioned.

Związki według wynalazku wykazują ponadto nie dający się przewidzieć, cenny zakres działania przeciwbakteryjnego.In addition, the compounds according to the invention show an unpredictable, valuable range of antibacterial activity.

Przy nieznacznej toksyczności działają one przeciwko mikroorganizmom gramdodatnim, zwłaszcza przeciwko zarazkom opornym na różne antybotyki, takim jak np. penicylina, cefalosporyna, tetracyklina, makrolidy, chinolony.If they are slightly toxic, they are active against gram-positive microorganisms, especially against germs resistant to various antibiotics, such as, for example, penicillin, cephalosporin, tetracycline, macrolides, quinolones.

Te cenne właściwości umożliwiają ich stosowanie jako chemoterapeutycznych substancji czynnych w medycynie oraz jako substancji konserwujących dla materiałów nieorganicznych i organicznych, zwłaszcza materiałów organicznych różnych rodzajów, np. polimerów, smarów, farb, włókien, skóry, papieru i drewna, a także środków spożywczych i wody.These valuable properties allow them to be used as chemotherapeutic active substances in medicine and as preservatives for inorganic and organic materials, especially organic materials of various kinds, e.g. polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, as well as food and water .

Za pomocą związków według wynalazku można zwalczać bakterie gramdodatnie, a także zapobiegać, polepszać i/lub leczyć choroby wywołane przez te patogeny. Nadają się one więc szczególnie do stosowania w profilaktyce i chemoterapii miejscowych i systemicznych infekcji w medycynie i weterynarii, które zostały wywołane przez te patogeny.With the compounds according to the invention it is possible to combat gram-positive bacteria as well as to prevent, ameliorate and / or treat diseases caused by these pathogens. They are therefore particularly suitable for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine caused by these pathogens.

Przeprowadzono następujący test, Logarytmicznie wzrastającą hodowlę S. aureus 133 rozcieńcza się fizjologicznym roztworem soli kuchennej tak, aby można było wstrzykiwać myszom śródotrzewnowo 1 x 108 bakterii w 0,25 ml roztworu. Leczenie zwierząt prowadzi się po upływie 0,5 i 3 godzin po infekcji. Stopień przeżycia myszy obserwuje się do szóstego dnia po zakażeniu.The following test was performed, A logarithmically growing culture of S. aureus 133 is diluted with physiological saline such that 1 x 10 8 bacteria in 0.25 ml of the solution can be injected intraperitoneally into mice. The animals are treated at 0.5 and 3 hours after infection. The survival rate of the mice is monitored until the sixth day post-infection.

173 771173 771

W poniższej tabeli podaje się procent zwierząt, które przeżyły w ciągu podanych w tabeli dni.The table below shows the percentage of animals that survived in the days listed in the table.

% przeżycia% survival

Związek nr 8 Compound No. 8 Dzień Day 1 1 2 2 3 3 4 4 -1 5 -1 5 -- 6 - 6 Dawkowanie 2 x 25 mg/kg Dosage 2 x 25 mg / kg 100 100 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 2 x 50 mg/kg 2 x 50 mg / kg 100 100 67 67 50 50 50 50 50 50 50 50 2 x 100 mg/kg 2 x 100 mg / kg 100 100 100 100 83 83 83 83 83 83 83 83 Próba kontrolna Control sample 33 33 17 17 17 17 17 17 17 17 17 17

Związek nr 8 w porównaniu z nietraktowaną próbą kontrolną wykazuje zależne od dawki działanie terapeutyczne.Compound No. 8 shows a dose-dependent therapeutic effect in comparison with the untreated control.

W następującej tabeli podaje się procent zwierząt, które przeżyły przy stosowaniu innych związków według wynalazku.The following table shows the percentage of animals that survived using other compounds of the invention.

% przeżycia% survival

Związek nr Relationship no dzień 1 day 1 dzień 2 day 2 Próba kontrolna Control sample dzień 1 day 1 dzień 2 day 2 2 2 83 83 50 50 33 33 16 16 12 12 100 100 50 50 67 67 16 16

Nowe substancje czynne można w znany sposób przeprowadzać w zwykle stosowane preparaty, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulaty, czopki, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, pasty, maści, żele, kremy, płyny, pudry lub spraye, z zastosowaniem obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozpuszczalników. Aby uzyskać podany poziom dawkowania terapeutycznie czynny związek powinien występować w stężeniu około 0,1 - 99,9% wagowych, korzystnie około 0,5 - 95% wagowych całej mieszaniny.The new active substances can be converted in a known manner into the usual preparations, such as tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders or sprays. , using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents. To achieve the stated dosage level, the therapeutically active compound should be present in a concentration of about 0.1-99.9% by weight, preferably about 0.5-95% by weight of the total mixture.

Jedna lub kilka substancji czynnych może ewentualnie występować w postaci mikrokapsułek w jednym lub kilku z wyżej podanych rozpuszczalników.Optionally, one or more active substances may be in the form of microcapsules in one or more of the solvents mentioned above.

Wyżej wymienione preparaty farmaceutyczne oprócz związków według wynalazku mogą też zawierać dalsze farmaceutyczne substancje czynne.In addition to the compounds according to the invention, the aforementioned pharmaceutical preparations can also contain further active pharmaceutical ingredients.

Preparaty wytwarza się na przykład przez zmieszanie substancji czynnej z rozpuszczalnikami i/lub nośnikami, ewentualnie z zastosowaniem emulgatorów i/lub dyspergatorów, przy czym np. w przypadku stosowania wody jako rozcieńczalnika można ewentualnie stosować rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.The formulations are prepared, for example, by mixing the active ingredient with solvents and / or carriers, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, whereby, for example, when water is used as an extender, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.

Środki stosuje się w znany sposób, korzystnie doustnie lub pozajelitowo, zwłaszcza podjęzykowo lub dożylnie.The agents are administered in known manner, preferably orally or parenterally, in particular sublingually or intravenously.

W przypadku stosowania pozajelitowego można wprowadzać roztwory substancji czynnej z zastosowaniem odpowiednich ciekłych nośników.In the case of parenteral administration, solutions of the active ingredient can be introduced using suitable liquid carriers.

Na ogół zarówno w medycynie jak i w weterynarii okazało się korzystne podawanie substancji czynnych według wynalazku w ogólnej ilości około 0,5 - 500, korzystnie 5 - 100 mg/kg wagi ciała na 24 godziny, ewentualnie w postaci kilku dawek jednostkowych, w celu uzyskania żądanego efektu. Dawka jednostkowa zawiera jedną lub kilka substancji czynnych według wynalazku korzystnie w ilości około 1 - 80, zwłaszcza 3-30 mg/kg wagi ciała.In general, both in human and veterinary medicine it has proven advantageous to administer the active compounds according to the invention in a total amount of about 0.5 to 500, preferably 5 to 100, mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in several unit doses, in order to obtain the desired dose. effect. A unit dose contains one or more active substances according to the invention preferably in an amount of about 1-80, in particular 3-30 mg / kg of body weight.

Na ogół okazało się korzystne przy podawaniu dożylnym splikowanie ilości około 0,001 -10 mg/kg, korzystnie około 0,01 - 5 mg/kg wagi ciała w celu uzyskania żądanego skutku, a przy podawaniu doustnym dawkowanie wynosi około 0,01 - 25 mg/kg, korzystnie 0,1 - 10 mg/kg wagi ciała.In general, it has proven advantageous for intravenous administration to combine an amount of about 0.001-10 mg / kg, preferably about 0.01-5 mg / kg of body weight to achieve the desired effect, and for oral administration, the dosage is about 0.01-25 mg / kg. kg, preferably 0.1-10 mg / kg body weight.

173 771173 771

Pomimo to może się okazać pożądane odstąpienie od wymienionych ilości, a mianowicie w zależności od wagi ciała względnie drogi aplikowania, od indywidualnego zachowania wobec leku, od rodzaju preparatu i czasu względnie odstępu czasowego, w którym następuje podawanie. I tak w niektórych przypadkach może się okazać wystarczające stosowanie ilości mniejszych od wymienionych ilości minimalnych, podczas gdy w innych przypadkach należy przekroczyć podaną górną granicę. W przypadku podawania większych ilości może się okazać zalecane dzielenie tej dawki na kilka dawek jednostkowych w ciągu dnia.Nevertheless, it may be desirable to deviate from the amounts mentioned, namely depending on the body weight or the route of administration, on the individual behavior towards the medicament, on the type of preparation and on the time or interval at which administration takes place. Thus, in some cases it may be sufficient to use less than the minimum amounts mentioned, while in other cases the upper limit mentioned should be exceeded. When larger amounts are administered, it may be advisable to divide this dose into several individual doses throughout the day.

Następujące przykłady I- HI bliżej wyjaśniają sposób wytwarzania związków wyjściowych, zaś przykłady IV - XXIII związków końcowych.The following Examples I-HI explain the preparation of the starting compounds, and Examples IV - XXIII of the final compounds.

Przykład I.Example I.

Kwas 1,2-cis-4-metyleno-cyklopentano-1,2-dikarboksylowy o wzorze 71,2-cis-4-methylene-cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid of formula 7

Do roztworu 19,0 g (84 mmoli) estru dietylowego kwasu 1,2-cis-4-metylens-cyklopentano-1,2-dikarboksylowego w 100 ml tetrahydrofuranu (THF) wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 7,8 g (185 mmoli) LiOH x H2O w 150 ml wody. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze- pokojowej, THF usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahuje raz 40 ml eteru. Fazę wodną doprowadza się do pH 2 za pomocą 10% kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml octanu etylu. Połączone fazy w octanie etylu suszy się nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymuje się 13,4 g (93% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 116 - 120°C.To a solution of 19.0 g (84 mmol) of 1,2-cis-4-methylenes-cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid diethyl ester in 100 ml of tetrahydrofuran (THF) is added dropwise at 0 ° C a solution of 7.8 g ( 185 mmol) LiOH x H2O in 150 ml of water. The resulting solution is stirred for 20 hours at room temperature, the THF is removed under reduced pressure and the residue is extracted once with 40 ml of ether. The aqueous phase is adjusted to pH 2 with 10% hydrochloric acid and extracted three times with 200 ml of ethyl acetate each time. The combined ethyl acetate phases are dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. 13.4 g (93% of theory) of product are obtained with a melting point of 116-120 ° C.

CgHioOą (170,2)CgHioOa (170.2)

Przykład II.Example II.

Bezwodnik kwasu 1,2-cis-4-metyleno-cyklopentano-1,2-dikarboksylowego o wzorze 81,2-cis-4-methylene-cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid anhydride of formula 8

13,0 g (76,5 mmoli) związku z przykładu I rozpuszcza się w 65 ml bezwodnika kwasu propionowego i ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w temperaturze 60°C/0,5 x 1,333224 x 102 Pa, a pozostałość destyluje. Otrzymuje się 10,0 g (86 % wydajności teoretycznej) o temperaturze wrzenia 130 - 140°C/0,1 x 1,333224 x 102 Pa j temperaturze topnienia 47 - 49°C.13.0 g (76.5 mmol) of the compound from Example 1 are dissolved in 65 ml of propionic anhydride and heated under reflux for 3 hours. The solvent is removed at 60 ° C / 0.5 x 1.333224 x 102 Pa and the residue is distilled. 10.0 g (86% of theory) are obtained with a boiling point of 130-140 ° C / 0.1 x 1.333224 x 102 Pa and mp 47-49 ° C.

CsHsOa (152,1)CsHsOa (152.1)

Przykład III.Example III.

6-metyleno-cyklopentano(3,4-d)oksazyno-2,4-( 1H)-dion o wzorze 96-methylene-cyclopentane (3,4-d) oxazine-2,4- (1H) -dione of formula 9

Roztwór 8,8 g (58 mmoli) związku z przykładu II i 7,9 g (69 mmoli) azydku trimetylosililu. w 60 ml dioksanu ogrzewa się w ciągu 2 godzin do temperatury 80°C. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość roztwarza w 80 ml eteru i zadaje 0,52 g (29 mmoli) wody. Mieszaninę miesza się energicznie w ciągu 5 minut i przetrzymuje w ciągu 2 dni w temperaturze 6°C. Wytrącony produkt odsącza się i przemywa eterem dietylowym. Otrzymuje się 4,2 g (43% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 145°C (rozkład).A solution of 8.8 g (58 mmol) of the compound of Example 2 and 7.9 g (69 mmol) of trimethylsilyl azide. in 60 ml of dioxane it is heated to 80 DEG for 2 hours. The solvent is removed under reduced pressure, the residue is taken up in 80 ml of ether and 0.52 g (29 mmol) of water are added. The mixture was vigorously stirred for 5 minutes and kept at 6 ° C for 2 days. The precipitated product is filtered off and washed with diethyl ether. 4.2 g (43% of theory) of the product are obtained with a melting point of 145 DEG C. (decomposition).

C8H9NO3 (167,2)C8H9NO3 (167.2)

Przykład IV. Chlorowodorek estru etylowego kwasu 1,2-cis-2-amino-4-meeylens-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 10 (związek nr 1)Example IV. 1,2-cis-2-amino-4-meeylens-cyclopentane-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride of Formula 10 (Compound No. 1)

Do roztworu 3,90 g (23,3 mmoli) związku z przykładu III w 48 ml EtORwkrapla się 3,01 g (3,84 mmoli) chlorku acetylu. Roztwór miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Otrzymuje się 4,79 g (100%) produktu.To a solution of 3.90 g (23.3 mmol) of the compound of Example 3 in 48 ml of EtOR, 3.01 g (3.84 mmol) of acetyl chloride are dropped. The solution is stirred for 20 hours at room temperature and the solvent is removed in vacuo. 4.79 g (100%) of the product are obtained.

Rf = 0,48 (eter : acetoniirrl: stężony NH3 = 10:1:0,1)Rf = 0.48 (ether: acetonirrl: concentrated NH3 = 10: 1: 0.1)

C9H15NO2 x HCl (169,2 x 36,5)C9H15NO2 x HCl (169.2 x 36.5)

Przykład V.Example V.

Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 11 (związek nr 2)1,2-cis-2-amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid hydrochloride of formula 11 (Compound No. 2)

Roztwór 0,500 g (3,00 mmoli) związku z przykładu III w 30 ml 0,1 N HCl (3,00 mmoli) miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni w temperaturze 30°C, a pozostałość suszy się w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C/0,1 x 1,333224 x H)2 Pa. Otrzymuje się 0,513 g (96%) produktu o temperaturze topnienia 190°C.A solution of 0.500 g (3.00 mmol) of the compound of Example 3 in 30 ml of 0.1 N HCl (3.00 mmol) is stirred for 4 hours at room temperature. The solvent is removed in vacuo at 30 ° C and the residue is dried for 12 hours at 30 ° C / 0.1 x 1.333224 x H) 2 Pa. 0.513 g (96%) of the product are obtained with a melting point of 190 ° C.

C7H11NO3 x HCl (141,2 x 36,5)C7H11NO3 x HCl (141.2 x 36.5)

173 771173 771

Przykład VI.Example VI.

Kwas l,2-cis-2-N-(9-fluorenylometyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano-lkarboksylowy o wzorze 12 (związek nr 3)1,2-cis-2-N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) -amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid of formula 12 (Compound No. 3)

Do roztworu 0,500 g (2,81 mmoli) związku z przykładu V w 20 ml 10% wodnego roztworu NaaCCb wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 0,995 g (2,95 mmoli) N-(9-fluorenylometyloksykarbonyloksy)-sukcynimidu w 10 ml dioksanu.A solution of 0.995 g (2.95 mmol) of N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyloxy) succinimide in 10 ml is added dropwise at 0 ° C to a solution of 0.500 g (2.81 mmol) of the compound from Example 5 in 20 ml of 10% aqueous NaCO2 solution. dioxane.

Mieszaninę miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 10 ml eteru. Fazę wodną zakwasza się w temperaturze 0°C do pH 2 za pomocą stężonego kwasu solnego i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml eteru. Fazy eterowe suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa w próżni, otrzymując 0,940 g (92%) produktu o temperaturze topnienia 137°C.The mixture is stirred for 12 hours at room temperature and extracted three times with 10 ml of ether each time. The aqueous phase is acidified at 0 ° C to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with 40 ml of ether each time. The ethereal phases were dried over sodium sulphate and the solvent was removed in vacuo to give 0.940 g (92%) of the product, mp 137 ° C.

C22H21NO4 (363,4)C22H21NO4 (363.4)

Przykład VII.Example VII.

Sól (R)-fenyloetyloamoniowa kwasu (+)-l,2-cis-2-(9-fluorenylometyloksykarbonylo)amino-4-metylenocyklopentylo-l -karboksylowego o wzorze 13 (związek nr 4)(R) -phenylethylammonium salt (+) - 1,2-cis-2- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) amino-4-methylenecyclopentyl-1-carboxylic acid of formula 13 (Compound No. 4)

Roztwór 10,0 g (27,5 mmoli) związku z przykładu VI w 4,5 ml eteru ΙΠ-rz.butylometylowego i 15 ml EtOH traktuje się 3,33 g (27,5 mmoli) (R)-(+)-fenyloetyloaminy.A solution of 10.0 g (27.5 mmol) of the compound of Example 6 in 4.5 ml of α-tert-butylmethyl ether and 15 ml of EtOH is treated with 3.33 g (27.5 mmol) of (R) - (+) - phenylethylamine.

Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną i wkrapla około 80 ml EtOH do utworzenia klarownego roztworu. Mieszaninę powoli chłodzi się przez noc do temperatury pokojowej, odsysa wytrącony surowy produkt i przemywa 20 ml eteru III-rz.butylometylowego/EtOH (3:1). Surowy produkt przekrystalizowuje się następnie jeszcze raz z 30 ml eteru IH-rz.buty lornety 1 owego i 70 ml etanolu. Otrzymuje się 3,49 g (26%) produktu o temperaturze topnienia 163°C.The mixture is heated to reflux and about 80 mL of EtOH is added dropwise until a clear solution is formed. The mixture is slowly cooled to room temperature overnight, the precipitated crude product is suction filtered and washed with 20 ml of tert-butyl methyl ether / EtOH (3: 1). The crude product is then recrystallized once more from 30 ml of 1-tert. Ether and 70 ml of ethanol. 3.49 g (26%) of the product are obtained with a melting point of 163 ° C.

(002% = + 17,1 (c = 1, MeOH)(00 2 % = + 17.1 (c = 1, MeOH)

C20H21NO4 x CgHuN (363,4 x 121,2)C20H21NO4 x CgHuN (363.4 x 121.2)

Przykład VHI.VHI example.

Sól (S)-fenyloetyloamoniowa kwasu (-)-l,2-cis-2-(9-fluorenylometyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 14 (związek nr 5)(S) -phenylethylammonium salt (-) - 1,2-cis-2- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) -amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid of formula 14 (Compound No. 5)

Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu VH, stosując (S)-fenyloetyloaminę zamiast (R)-fenyloetyloaminy. Otrzymuje się 3,48 g (26%) produktu o temperaturze topnienia 165°C.This compound is prepared analogously to Example 5 by using (S) -phenylethylamine instead of (R) -phenylethylamine. 3.48 g (26%) of the product with a melting point of 165 ° C are obtained.

(α)2% = - 17,8 (c = 0,73, MeOH)(α) 2 % = - 17.8 (c = 0.73, MeOH)

C20H21NO4 x CsHnN (363,4 x 121,2)C20H21NO4 x CsHnN (363.4 x 121.2)

Przykład IX.Example IX.

Kwas (-)-l,2-cis-2-(9-fluorenylometyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano1-karboksylowy o wzorze 15 (związek nr 6)(-) - 1,2-cis-2- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) -amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid of formula 15 (Compound No. 6)

3,49 g (7,20 mmoli) związku z przykładu VHI zawiesza się w 40 ml wody i 40 ml octanu etylu, traktuje się 1 N HCl do pH 2, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje jeszcze dwukrotnie porcjami po 40 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Otrzymuje się 2,46 g (94%) produktu o temperaturze topienia 137°C.3.49 g (7.20 mmol) of the compound from Example 5HI are suspended in 40 ml of water and 40 ml of ethyl acetate, combined with 1 N HCl to pH 2, the phases are separated and the aqueous phase is extracted twice more with 40 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are dried over sodium sulphate and the solvent is removed in vacuo. 2.46 g (94%) of the product are obtained with a melting point of 137 ° C.

(a)20D = - 18,8 (c= Ι,ΜεΟΗ)(a) 20 D = - 18.8 (c = Ι, ΜεΟΗ)

Nadmiar enancjomerów e.e. = 99,5% (HPLC, Chiralpak AS)Excess enantiomers e.e. = 99.5% (HPLC, Chiralpak AS)

C20H21NO4 (363,4)C20H21NO4 (363.4)

Przykład X.Example X.

Kwas (+)-l,2-cis-2-(9-fluorenylometyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano1-karboksylowy o wzorze 16 (związek nr 7)(+) - 1,2-cis-2- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) -amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid of formula 16 (Compound No. 7)

Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu IX, otrzymując 2,46 g (94%) produktu o temperaturze topnienia 137°C.This compound was prepared analogously to Example 9, yielding 2.46 g (94%) of the product, m.p. 137 ° C.

(α)2% = - 18,4 (c = 0,48, MeOH)(α) 2 % = - 18.4 (c = 0.48, MeOH)

Nadmiar enancjomerów e.e. = 99,0% (HPLC, Chiralpak AS)Excess enantiomers e.e. = 99.0% (HPLC, Chiralpak AS)

C20H21NO4 (363,4)C20H21NO4 (363.4)

173 771173 771

Przykład XI.Example XI.

Chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-l -karboksylowego o wzorze 17 (związek nr 8)(-) - 1,2-cis-2-amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid hydrochloride of formula 17 (compound No. 8)

1,35 g (3,71 mmoli) związku z przykładu X traktuje się 100 ml ciekłego amoniaku, miesza w ciągu około 10 godzin i następnie odparowuje amoniak. Pozostałość traktuje się 120 ml eteru i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę sączy się, a pozostałość roztwarza w 5 ml wody, ponownie sączy, pozostałość przemywa 3 ml wody i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość przekrystalizowuje się z 80% wodnego etanolu. Otrzymany wolny aminokwas w ilości 0,451 g (3,19 mmoli) traktuje się 31,9 ml (3,19 mmoli) 1N HCl i otrzymany roztwór zatęża w próżni, a pozostałość suszy w próżni w temperaturze 50°C/0,l x 1,333224 χ 102 Pa, otrzymując 0,567 g produktu o temperaturze topnienia 184°C.1.35 g (3.71 mmol) of the compound from Example 10 are mixed with 100 ml of liquid ammonia, stirred for about 10 hours and then the ammonia is evaporated off. The residue is combined with 120 ml of ether and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture is filtered, the residue is taken up in 5 ml of water, filtered again, the residue is washed with 3 ml of water and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is recrystallized from 80% aqueous ethanol. The obtained free amino acid in the amount of 0.451 g (3.19 mmol) is treated with 31.9 ml (3.19 mmol) of 1N HCl and the resulting solution is concentrated in vacuo, and the residue is dried in vacuo at 50 ° C / 0.1 x 1. 333224 χ 10 2 Pa, yielding 0.567 g of product, m.p. 184 ° C.

(a) d = -11,6 (c = 1,H2O)(a) d = -11.6 (c = 1, H 2 O)

C7H11NO2 x HCl (141,2 x 36,5)C7H11NO2 x HCl (141.2 x 36.5)

Przykład ΧΠ.Example ΧΠ.

Chlorowodorek kwasu (+)-l,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-l-karboksylowego o wzorze 18 (związek nr 9)(+) - 1,2-cis-2-amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid hydrochloride of formula 18 (Compound No. 9)

Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu XI. Otrzymuje się 0,566 g (86%) produktu o temperaturze topnienia 186°C.This compound is prepared analogously to Example 11. 0.566 g (86%) of the product with a melting point of 186 DEG C. is obtained.

(α)2% = +11,4 (c = l,04, H2O)(α) 2 % = +11.4 (c = 1.04, H 2 O)

C7HhNO2 x HCl (141,2 x 36,5)C 7 HhNO 2 x HCl (141.2 x 36.5)

Przykład XHI.Example XHI.

Kwas (-)-l,2-cis-2-(III-rz.butyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-l-karboksylowy o wzorze 19 (związek nr 10)(-) - 1,2-cis-2- (Tertiary-butyloxycarbonyl) -amino-4-methylene-1-carboxylic acid of formula 19 (compound No. 10)

Roztwór 2,0 g (11,3 mmoli) związku z przykładu XI w 20 ml dioksanu traktuje się 16,8 ml 1M roztworu Na2CO3 i w temperaturze 0°C traktuje 2,68 g (12,3 mmoli) diwęglanu di-HI-rz.butylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje 30 ml octanu etylu i doprowadza roztwór do pH 2 za pomocą 10% kwasu solnego. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie porcjami po 30 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 2,73 g (100%) produktu.A solution of 2.0 g (11.3 mmol) of the compound from Example XI in 20 ml of dioxane is treated with 16.8 ml of 1M Na 2 CO 3 and at 0 ° C is treated with 2.68 g (12.3 mmol) of di-HI - butyl. The mixture is stirred for 20 hours at room temperature, 30 ml of ethyl acetate are added and the solution is adjusted to pH 2 with 10% hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted twice more with 30 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 2.73 g (100%) of the product are obtained.

(α)2θο = - 41,3 (c = 0,72, CH3OH)(α) 2θ ο = - 41.3 (c = 0.72, CH 3 OH)

Ci2H,9NO4 (241,3)Ci 2 H, 9 NO 4 (241.3)

Przykład XIV.Example XIV.

Ester etylowy kwasu (-)-l,2-cis-2-(III-rz.butyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano-1 -karboksylowego o wzorze 20 (związek nr 11)(-) - 1,2-cis-2- (tert-butyloxycarbonyl) -amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid ethyl ester of formula 20 (compound No. 11)

Do roztworu 2,73 g (11,3 mmoli) związku z przykładu ΧΙΠ 0,14 g (1,1 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny i 1,09 g (34 mmoli) metanolu w 30 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 2,57 g (12,5 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, odsysa wytrącony dicykloheksylomocznik i przemywa 50 ml dichlorometanu. Przesącz przemywa się 30 ml 0,1 N HCl i 30 ml nasyconego roztworu NaHCO3, suszy nad Na2SO4 i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter naftowy/octan etylu = 3:1). Otrzymuje sięTo a solution of 2.73 g (11.3 mmol) of the compound from Example β, 0.14 g (1.1 mmol) of 4-dimethylaminopyridine and 1.09 g (34 mmol) of methanol in 30 ml of dichloromethane are added dropwise at 0 ° C. a solution of 2.57 g (12.5 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide in 10 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, the precipitated dicyclohexylurea is filtered off with suction and washed with 50 ml of dichloromethane. The filtrate is washed with 30 ml of 0.1 N HCl and 30 ml of saturated NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 3: 1). Receives

2,36 g (82%) produktu o temperaturze topnienia 64°C.2.36 g (82%) of the product, m.p. 64 ° C.

(a)2°o = - 86,8 (c = 1,02, CH3OH)(a) 2 ° o = - 86.8 (c = 1.02, CH3OH)

C,3H21NO4 C, 3 H 21 NO 4

Przykład XV.Example XV.

Chlorowodorek estru metylowego kwasu (-)-l,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-l karboksylowego o wzorze 21 (związek nr 12)(-) - 1,2-cis-2-amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid methyl ester, hydrochloride of Formula 21 (Compound No. 12)

Do roztworu 2,10 g (8,20 mmoli) związku z przykładu XIV i 1,76 g (16,5 mmoli)To a solution of 2.10 g (8.20 mmol) of the compound from Example 14 and 1.76 g (16.5 mmol)

2,6-lutydyny w 50 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu 3,27 g (12,3 mmoli) estru (IU-rz.butylodimetylo)-sililowego kwasu trifluorometanosulfonowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, traktuje 100 ml nasyconego roztworu NHLtCl i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru.2,6-lutidine in 50 ml of dichloromethane is added dropwise at room temperature under argon to 3.27 g (12.3 mmol) of trifluoromethanesulphonic acid (T-butyldimethyl) silyl ester. The mixture is stirred for 15 minutes, combined with 100 ml of saturated NHLtCl solution and extracted twice with 100 ml of ether each time.

173 771173 771

Fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSCO i zatęża w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml THF i traktuje 0,30 g (16,5 mmoli) wody i 7,5 ml (8,2 mmoli) 1,1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, dodaje 100 ml wody, roztwór doprowadza do pH 9 za pomocą stężonego NH3, dodaje 15 g NaCl i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml octanu etylu.The organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 50 ml of THF and treated with 0.30 g (16.5 mmol) of water and 7.5 ml (8.2 mmol) of a 1.1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF at 0 ° C. The mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C, 100 ml of water are added, the solution is brought to pH 9 with concentrated NH3, 15 g of NaCl are added and the mixture is extracted three times with 80 ml of ethyl acetate each time.

Fazy organiczne suszy się nad MgSO-i i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter/acetonitryl/stężony NH3 = 10:1:0,1. Otrzymuje się 1,15 g (73%) produktu o temperaturze topnienia 146°C).The organic phases are dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (ether / acetonitrile / conc. NH 3 = 10: 1: 0.1. 1.15 g (73%) of the product, m.p. 146 DEG C., are obtained.

(α)20ο = - 4,2 (c= 1,23, H2O)(α) 20 ο = - 4.2 (c = 1.23, H 2 O)

CgHuNO^ x HC1 (155,2 x 36,5)C8HuNO3 x HCl (155.2 x 36.5)

Przykład XVI.Example XVI.

Ester metylowy kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(III-rz-butyloksykarbonylo)-glicynylo)-amino-4metylenocyklopentano-1 -karboksylowego o wzorze 22 (związek nr 13)(-) - 1,2-cis-2- (N- (tert-butyloxycarbonyl) -glycinyl) -amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid methyl ester of formula 22 (compound 13)

Do roztworu 0,40 g (2,09 mmoli) związku z przykładu XIV, 0,282 g (2,09 mmoli) 1 -hydroksy-1H-benzotriazolu x H2O, 0,261 g (2,09 mmoli) N-etylomorfoliny i 0,366 g (2,09 mmoli) N-(IH-rz.butyloksykarbonylo)-glicyny w 18 ml THF wkrapla się atmosferze argonu w temperaturze 0°C roztwór 0,430 g (2,09 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu w 2 ml THF. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, sączy, przemywa 10 ml THF i zatęża przesącz w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 40 ml octanu etylu, przemywa 20 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i 20 ml nasyconego roztworu NaCl, suszy nad Na2SOą i zatęża w próżni. Otrzymuje się 0,585 g (100%) produktu.To a solution of 0.40 g (2.09 mmol) of the compound of Example 14, 0.282 g (2.09 mmol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole x H 2 O, 0.261 g (2.09 mmol) of N-ethylmorpholine and 0.366 g (2.09 mmol) of N- (1H-tert-butyloxycarbonyl) -glycine in 18 ml of THF are added dropwise under argon at 0 ° C a solution of 0.430 g (2.09 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide in 2 ml of THF. The mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C and for 20 hours at room temperature, filtered, washed with 10 ml of THF and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 40 ml of ethyl acetate, washed with 20 ml of saturated NaHCO 3 solution and 20 ml of saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. 0.585 g (100%) of the product is obtained.

'H-NMR (d6-DMSO): α = 1,38 (s, 5H); 2,18-2,73 (m, 4H); 3,08 (dt, 1H); 3,18 i 3,46 (AB z ABX, 2H); 3,57 (s, 3H); 4,40 (ddt, 1H); 4,90 (m, 2H); 6,88 (X x ABX, 1H), 7,71 (d, 1H)1 H-NMR (d 6 -DMSO): α = 1.38 (s, 5H); 2.18-2.73 (m, 4H); 3.08 (dt, 1H); 3.18 and 3.46 (AB of ABX, 2H); 3.57 (s, 3H); 4.40 (ddt, 1H); 4.90 (m, 2H); 6.88 (X x ABX, 1H), 7.71 (d, 1H)

C15H24N2O5 (312,4)C 15 H 2 4N 2 O5 (312.4)

Przykład XVII.Example XVII.

Chlorowodorek estru metylowego kwasu (-)~1,2-cis-2-(N-glicynylo)-amino-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 23 (związek nr 14)(-) ~ 1,2-cis-2- (N-glycinyl) -amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid methyl ester hydrochloride of formula 23 (Compound No. 14)

Do roztworu 0,52 g (1,66 mmoli) związku z przykładu XVI i 0,59 g (5,50 mmoli)To a solution of 0.52 g (1.66 mmol) of the compound from Example 16 and 0.59 g (5.50 mmol)

2,6-lutydyny w 10 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze 0°C w atmosferze argonu 1,10 g (4,15 mmoli) estru (IH-rz.butylodimetylo)-sililowego kwasu trifluorometanosulfonowego i miesza jeszcze w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zadaje się 20 ml nasyconego roztworu NHąCl, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml eteru, fazę organiczną przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4 i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość roztwarza się w 10 ml THF, zadaje 0,06 g (3,3 mmoli) wody i wkrapla 1,1 M roztwór fluorku tetrabutyyoamoniowego w THF (3,0 ml 3,3 mmoli) w temperaturze 0°C.2.6-lutidine in 10 ml of dichloromethane are added dropwise at 0 ° C. under an argon atmosphere 1.10 g (4.15 mmol) of trifluoromethanesulphonic acid (1H-butyl dimethyl) silyl ester and stirring is continued for 20 hours at room. The mixture is mixed with 20 ml of saturated NH4Cl solution, extracted twice with 50 ml of ether each time, the organic phase is washed with saturated NaCl solution and dried over MgSO4 and the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in 10 ml of THF, 0.06 g (3.3 mmol) of water are added, and a 1.1 M solution of tetrabutyylammonium fluoride in THF (3.0 ml 3.3 mmol) is added dropwise at 0 ° C.

Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, traktuje 20 ml wody i doprowadza roztwór do pH 9 za pomocą stężonego NH3. Następnie dodaje się 4 g NaCl, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml octanu etylu, fazy organiczne przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4 i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (octan etylu/MeOH/stężony NH3 = 10:1:0,1). Tak otrzymaną wolną zasadę roztwarza się w 10 ml 0,1N HCl i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość suszy się w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C/0,1 x 1,333224 x 102 Pa. Otrzymuje się 0,202 g (49%) produktu.The mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C, mixed with 20 ml of water and the solution is brought to pH 9 with concentrated NH3. Then 4 g of NaCl are added, extracted three times with 20 ml of ethyl acetate each time, the organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and evaporated down i. Vac. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / MeOH / conc. NH 3 = 10: 1: 0.1). The free base thus obtained is taken up in 10 ml 0.1N HCl and the solvent is removed in vacuo. The residue is dried for 12 hours at 30 [deg.] C. / 0.1 x 1.333224 x 10 2 Pa. 0.202 g (49%) of the product are obtained.

‘H-NMR (DMSO): α = 2,25-2,72 (m, 4H); 3,12 (dt, 1H); 3,40-3,62 (m, 2H); 3,59 (s, 3H); 4,49 (ddt, 1H); 4,92 (cm, 2H); 8,05 (s, szeroki, 3H), 8,42 (d, 1H)'H-NMR (DMSO): α = 2.25-2.72 (m, 4H); 3.12 (dt. 1H); 3.40-3.62 (m, 2H); 3.59 (s, 3H); 4.49 (ddt, 1H); 4.92 (cm, 2H); 8.05 (s, broad, 3H), 8.42 (d, 1H)

C10H16N 2O3 x HCl (212,2 x 36,5)C10H16N 2O3 x HCl (212.2 x 36.5)

Przykład XVnI.Example XVnI.

Chlorowodorek estru metylowego kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(S)-alanylo)-amino-4-metylenocyklopentano-1 -karboksylowego o wzorze 24 (związek nr 15)(-) - 1,2-cis-2- (N- (S) -alanyl) -amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid methyl ester hydrochloride of Formula 24 (Compound No. 15)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XVII, otrzymując 0,249 g (57%) produktu.The title compound was prepared analogously to Example 17, yielding 0.249 g (57%) of the product.

(a)20D = - 66,3 (c= 1,1 H2O)(a) 20 D = - 66.3 (c = 1.1 H 2 O)

ChHi8H2O3 x HC1ChH i8 H 2 O3 x HCl

173 771173 771

Przykład XIX.Example XIX.

Kwas (-)-1,2-cis-2-[N-(9-fluorenylometyloksykarbonylo)-(S)-norwalinylo]-amino-4metylenocyklopentano-1-karboksylowy o wzorze 25 (związek nr 16)(-) - 1,2-cis-2- [N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) - (S) -norvalinyl] -amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid of formula 25 (Compound No. 16)

Do roztworu 3,00 g (16,9 mmoli) związku z przykładu XI i 2,84 (33,8 mmoli) NaHCO3 w 60 ml wody wkrapla się roztwór 7,38 g (16,9 mmoli) FMOC-norwalino-O-sukcynimidu w 72 ml dimetoksyetanu i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 180 ml THF i roztwór doprowadza do pH 2 za pomocą 10% kwasu solnego.A solution of 7.38 g (16.9 mmol) of FMOC-norvaline-O- is added dropwise to a solution of 3.00 g (16.9 mmol) of the compound from Example 11 and 2.84 (33.8 mmol) of NaHCO3 in 60 ml of water. succinimide in 72 ml of dimethoxyethane and stirred overnight at room temperature. Then 180 ml of THF are added and the solution is adjusted to pH 2 with 10% hydrochloric acid.

Mieszaninę ekstrahuje się eterem (3 x 300 ml), połączone fazy eterowe przemywa 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu NaCl i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol = 10:1). Otrzymuje się 4,58 g (59%) produktu o temperaturze topnienia 124°C.The mixture is extracted with ether (3 x 300 ml), the combined ether phases are washed with 100 ml of water and 100 ml of saturated NaCl solution and dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 10: 1). 4.58 g (59%) of product are obtained with a melting point of 124 ° C.

Rf = 0,43 (CH2Cl2/MeOH = 10:1)Rf = 0.43 (CH2Cl2 / MeOH = 10: 1)

C27H30N2O5 (462,54)C27H30N2O5 (462.54)

P r z y k ł a d XX.P r z x l a d XX.

Chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(S)-norwalinylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano-1 -karboksylowego o wzorze 26 (związek nr 17)(-) - 1,2-cis-2- (N- (S) -norvalinyl) -amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid hydrochloride Formula 26 (Compound No. 17)

4,53 (9,80 mmoli) związku z przykładu XIX traktuje się 150 ml ciekłego amoniaku, miesza w ciągu około 10 godzin i następnie odparowuje amoniak. Pozostałość zadaje się 200 ml eteru i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie sączy się, pozostałość roztwarza w 60 ml wody, ponownie sączy, pozostałość przemywa 20 ml wody i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 89 ml 0,1 N kwasu solnego, rozpuszczalnik usuwa w próżni, a pozostałość suszy w próżni nad P2O5. Otrzymuje się 2,50 g (92%) produktu o temperaturze topnienia 130- 135°C.4.53 (9.80 mmol) of the compound of Example 19 are treated with 150 ml of liquid ammonia, stirred for about 10 hours and then the ammonia is evaporated off. 200 ml of ether are added to the residue and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. It is then filtered, the residue is taken up in 60 ml of water, filtered again, the residue is washed with 20 ml of water and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 89 ml of 0.1N hydrochloric acid, the solvent is removed in vacuo, and the residue is dried in vacuo over P2O5. 2.50 g (92%) of product are obtained with a melting point of 130-135 ° C.

(α)20ο = - 27,1 (c = 1,05, MeOH)(α) 20 ο = - 27.1 (c = 1.05, MeOH)

C12H20N2O3 x HCl (240,3 x 36,5)C12H20N2O3 x HCl (240.3 x 36.5)

Przykład XXI.Example XXI.

Chlorowodorek kwasu (-)-I,2-cis-2-(N-(S)-norleucylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano1-karboksylowego o wzorze 27 (związek nr 18)(-) - 1,2-cis-2- (N- (S) -norleucyl) -amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid hydrochloride Formula 27 (Compound No. 18)

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XX. Otrzymuje się 1,63 g (54%) produktu o temperaturze topnienia 108°C.The title compound is obtained analogously to Example XX. 1.63 g (54%) of the product are obtained with a melting point of 108 ° C.

(α)20ο = - 34,3 (c = 1,27, MeOH)(α) 20 ο = - 34.3 (c = 1.27, MeOH)

C13H22N2O3 x HCl (254,3 x 36,5)C13H22N2O3 x HCl (254.3 x 36.5)

Przykład XXII.Example XXII.

Chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(S)-leucylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano-1karboksylowego o wzorze 28 (związek nr 19)(-) - 1,2-cis-2- (N- (S) -leucyl) -amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid hydrochloride Formula 28 (Compound No. 19)

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XX. Uzyskuje się 1,82 g (96%) produktu o temperaturze topnienia 70-80°C.The title compound is obtained analogously to Example XX. This recovered 1.82 g (96%) of the product having a melting point of 70-80 ° C.

(α)20ο = - 21,5 (c = 1,4, MeOH)(α) 20 ο = - 21.5 (c = 1.4, MeOH)

C13H22N2O3 x HCl (254,3 x 36,5)C13H22N2O3 x HCl (254.3 x 36.5)

Przykład XXIII.Example XXIII.

Chlorowodorek estru metylowego kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(S)-leucylo)-amino-4-metylenocyklopentano-1 -karboksylowego o wzorze 29 (związek nr 20)(-) - 1,2-cis-2- (N- (S) -leucyl) -amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid methyl ester hydrochloride of formula 29 (Compound No. 20)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XVII, otrzymując 0,259 g (65%) produktu o temperaturze topnienia 70°C.The title compound was prepared analogously to Example 17, yielding 0.259 g (65%) of the product, mp 70 ° C.

(α)2°ο = - 52,1 (c= 1,04, H2O)(α) 2 ° ο = - 52.1 (c = 1.04, H2O)

C14H24N 2O3 x HCl (268,4 x 36,5)C14H24N 2O3 x HCl (268.4 x 36.5)

173 771173 771

R3R2N CO-V-RjR 3 R 2 N CO-V-Rj

WZOR 1PATTERN 1

H5C2O2C CO2C2H5 Wzór 4H5C2O2C CO2C2H5 Formula 4

Α^ίΑ ^ ί

HClxH2N CO2H Wzór 1qHClxH2N CO2H Formula 1q

R9 R 9

OcAiHRlO ίOcAiHRlO ί

HOOC^NHR10 HOOC ^ NHR 10

0^ O o0 ^ O o

WZÓR 2PATTERN 2

WZOR 3PATTERN 3

O-^O^OO- ^ O ^ O

Wzór 8 óFormula 8 ó

HN \O >0 OHN \ O> 0 O

WzóR 9Pattern 9

HCl*H2N CO2C2H5 Wzór 10HCl * H2N CO2C2H5 Formula 10

HCl χ H2N CO2H Wzór 11HCl χ H2N CO2H Formula 11

173 771173 771

CH2 CH 2

FMOC-HN CO2H Wzór 15 ch2 ch2 FMOC-HN CO 2 H Design 15 ch 2 ch 2

FMOC-HN^Toj H3c,FMOC-HN ^ Toj H 3 c ,

FhN^ u ©FhN ^ u ©

HH.

C6 h5C 6 h 5

FMOC-HN CO2H Wzór 16FMOC-HN CO 2 H Formula 16

Wzór irThe ir pattern

CH2 CH 2

FMOC-HNFMOC-HN

CH2 u r H3\ ,,H co? C6Hs CH 2 ur H 3 \ ,, H what? C6Hs

Wzór 14Formula 14

HCl χ H2N CO2H Wzór 17HCl χ H 2 N CO 2 H Formula 17

CH2 CH 2

CH2 CH 2

HCl χ H2N* '*CO2H Wzór 18HCl χ H 2 N * '* CO 2 H Formula 18

CH2 (HjC)^co2chn co2hCH 2 (HjC) ^ every 2 chn every 2 h

Wzór 19Pattern 19

HCIxH2N CO2CH3 Wzór 21HCIxH 2 N CO 2 CH3 Formula 21

CH2 0 NH CO2CH3CH 2 0 NH CO 2 CH3

HNHN

O^OC(CH3)3 Wzór 22O ^ OC (CH3) 3 Formula 22

CH2 CH 2

CH2 (CH3)3CO2CHN co2ch3 Wzór 20CH 2 (CH 3 ) 3 CO 2 CHN every 2 ch 3 Formula 20

NH CO2CH3NH CO 2 CH3

COWHAT

CH2 CH 2

ŃH2 xHCl Wzór 23ŃH 2 xHCl Formula 23

173 771 ch2 173 771 ch 2

HN CO2CH3 >° hci*h2nach3 HN CO2CH3> ° hci * h 2 n a ch 3

Wzór 24Pattern 24

NH CO2HNH CO 2 H.

HNHN

FMOC Wzór 25FMOC Pattern 25

HN CO2H O© hci*h2nHN CO2H O © hci * h 2 n

Wzór 26Pattern 26

HN CO2H •“ν' NH2xHCl Wzór 27HN CO 2 H • “ν 'NH 2 xHCl Formula 27

HN CO2H °\HN CO 2 H ° \

HClxH^J x Wzór 28HCl x H ^ J x Formula 28

HN CO2CH3 >VHN CO2CH3> V

HCWH2N Wzór 29 h2n co2hHCWH 2 N Formula 29 h 2 n every 2 h

Wzór 30Pattern 30

173 771173 771

0^0^00 ^ 0 ^ 0

HClHCl

H02C NH2xHCIH0 2 C NH 2 xHCl

J EtOH.AcCl s2.(Boc)2/NEt3 J EtOH.AcCl s2. (Boc) 2 / NEt 3

BocHN CO2C2Hg SCHEMAT 1 hci*h2n co2hBocHN CO 2 C 2 Hg SCHEME 1 hci * h 2 n every 2 h

Fmoc-OSnFmoc-OSn

Na^CChjNa ^ CChj

(SH-)-fenylci- + ełyloamina \_/(SH -) - phenylci- + elylamine \ _ /

Fmoc-HN CO2H Fmoc-HN C02 (ri (R) - (+)-fenyloetyloamina 'krystalizacjaFmoc-HN CO 2 H Fmoc-HN C0 2 (ri (R) - (+) - phenylethylamine 'crystallization

SCHEMAT 21) H3W 1.fLNH3 ΘΝΗ3 C?H5 2 HCl HCIxH2N to2H (+) enancjomerSCHEME 21) H3 W 1.fLNH3 Θ ΝΗ3 C? H5 2 HCl HCIxH2N to 2 H (+) enantiomer

Fmoc-HNFmoc-HN

°2 H3C H nh3 c6h5° 2 H 3C H nh 3 c 6 h 5

1. fl. NH3 nici1.fl. NH3 strands

(ri enancjomer h2n co2h(ri enantiomer h 2 n every 2 h

Fmoc=Fmoc =

SCHEMAT 2(2)SCHEME 2 (2)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies

Cena 4,00 złPrice PLN 4.00

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowePatent claims 1. Cyklopentano-P-aminokwas, znamienny tym, że przedstawiony jest wzorem ogólnym 1, w którym A, B, D, L, M i T oznaczają atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla lub grupę hydroksylową, E i G tworzą razem grupę o wzorze =CH2, V oznacza atom tlenu, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R2 oznacza atom wodoru lub resztę aminokwasu o wzorze 5, w którym R9 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, R10 oznacza atom wodoru łub grupę ochronną lub grupy aminowej oraz R3 oznacza atom wodoru lub· jego soli addycyjnej z kwasem, jego enancjomerów lub soli addycyjnych z kwasem jego enancjomerów.1. Cyclopentane-P-amino acid, characterized in that it is represented by the general formula 1 in which A, B, D, L, M and T represent a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group with up to 8 carbon atoms or a hydroxyl group, E and G together form a group of the formula = CH 2, V is oxygen, R is hydrogen or a straight or branched chain alkyl group containing up to 8 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen atom or a residue of an amino acid of formula 5, wherein R9 is hydrogen or a straight or branched alkyl group having up to 6 carbon atoms, R10 is a hydrogen atom or a protecting group or amino group and R3 is a hydrogen atom or an acid addition salt thereof, its enantiomers or acid addition salts of its enantiomers. 2. Związek według zastrz. 1, znamiennym tym, że stanowi chlorowodorek kwasu (-)-1,2cis-2-amino-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 17.2. A compound according to claim A compound according to claim 1 which is (-) - 1,2-cis-2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid hydrochloride of formula 17. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi kwas (-)-1,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-1-karboksylowy o wzorze 30.3. The compound of claim 1 The process of claim 1, wherein it is (-) - 1,2-cis-2-amino-4-methylene-cyclopentane-1-carboxylic acid of formula 30. 4. Sposób wytwarzania cyklopentano-p-aminokwasu o wzorze ogólnym 1, w którym A, B, E, G, L, M i T oznaczają atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla lub grupę hydroksylową, E i G tworzą razem grupę o wzorze =CH2, V oznacza atom tlenu, R1 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R2 oznacza atom wodoru lub resztę aminokwasu o wzorze 5, w którym R9 oznacza atom wodoru, lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, Rio oznacza atom wodoru lub grupę ochronną lub grupy aminowej oraz R3 oznacza atom wodoru lub jego soli addycyjnej z kwasem, jego enancjomerów lub soli addycyjnych z kwasem jego enancjomerów, znamienny tym, że roztwór związku o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane i azydek (C1-C3)-trialkilosililowy ogrzewa się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w dioksanie, następnie odparowuje się rozpuszczalnik, zaś pozostałość traktuje się eterem i wodą, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze 3, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, po czym albo, w następnym etapie, powyższy związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z odczynnikiem alkilującym, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla i R2 i R3 oznaczają atom wodoru albo, w następnym etapie, powyższy związek o ogólnym wzorze 3 poddaje się reakcji z kwasem solnym, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1 a, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, a następnie, ewentualnie dla przekształcenia związku o wzorze 1a w odpowiednie czyste enancjomery lub w odpowiednie sole addycyjne z kwasem czystych enancjomerów, funkcję aminową związku o ogólnym wzorze 1a najpierw blokuje się za pomocą grupy ochronnej dla grupy aminowej, po czym, po reakcji z chiralną aminą, odpowiednią diastereoizomeryczną sól krystalizuje i następnie usuwa się grupę ochronną na drodze reakcji z ciekłym amoniakiem oraz ewentualnie wolny aminokwas czystego enancjomeru o ogólnym wzorze 1a przekształca się w odpowiednią sól na drodze reakcji z kwasem nieorganicznym oraz, ewentualnie, w przypadku wytwarzania estru enancjomeru o ogólnym wzorze 1, sól addycyjną z kwasem o ogólnym wzorze 1 a poddaje się reakcji z grupą ochronną dla grup aminowych, następnie reakcji z odczynnikiem alkilującym, a następnie usuwa się powyższą grupę ochronną oraz, ewentualnie, w przypadku wytwarzania kwasu o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza resztę aminokwasu, sól addycyjną z kwasem o ogólnym wzorze 1a poddaje się reakcji z O-sukcynimidem aminokwasu o wzorze ogólnym 6, w którym4. Process for the preparation of a cyclopentane-p-amino acid of general formula I, wherein A, B, E, G, L, M and T represent a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group with up to 8 carbon atoms or a hydroxyl group, E and G together they form a group of formula = CH2, V is oxygen, R1 is hydrogen or a straight or branched alkyl group of up to 8 carbon atoms, R2 is hydrogen or an amino acid residue of formula 5 in which R9 is hydrogen, or straight or branched alkyl group having up to 6 carbon atoms, Rio represents a hydrogen atom or a protecting group or amino group and R3 represents a hydrogen atom or an acid addition salt thereof, its enantiomers or an acid addition salt of its enantiomers, characterized in that the solution of a compound of general formula 2, wherein A, B, D, L, M and T are as defined above and the (C1-C3) -trialkylsilyl azide is heated in an organic solvent, preferably dioxane, then the solvent is evaporated and the residue is treated with ether and water to give compounds of general formula III wherein A, B, D, L, M and T are as defined above, and then or, in a next step, the above compound of formula III is reacted with the reagent alkylating to give a compound of general formula I, wherein A, B, D, L, M and T are as defined above, R1 is a straight or branched alkyl group of up to 8 carbon atoms and R2 and R3 are hydrogen or, in in the next step, the above compound of general formula 3 is reacted with hydrochloric acid to give a compound of general formula 1a, wherein A, B, D, L, M and T are as defined above, and then, optionally, to transform the compound of formula la to the corresponding pure enantiomers or the corresponding acid addition salts of the pure enantiomers, the amine function of the compound of formula la is first blocked by an amino-protecting group and then, after reaction with a chiral amine, the corresponding diastereoisomeric crystal salt alyses and then the protecting group is removed by reaction with liquid ammonia and, if appropriate, the free amino acid of the pure enantiomer of general formula la is converted to the corresponding salt by reaction with an inorganic acid and, optionally, in the case of the formation of an ester of the enantiomer of general formula 1, an addition salt with an acid of general formula 1 a is reacted with an amino protecting group, followed by reaction with an alkylating reagent, followed by removal of the above protecting group and, optionally, in the case of the preparation of an acid of general formula 1, wherein R2 is an amino acid residue, The acid addition salt of general formula la is reacted with an amino acid-succinimide of general formula 6, wherein 173 771173 771 R9 i Rio mają znaczenie wyżej podane, po czym ewentualnie usuwa się grupę ochronną z reszty aminokwasu oraz, ewentualnie, w przypadku wytwarzania estru o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza resztę aminokwasu, sól addycyjną z kwasem o ogólnym wzorze 1 a poddaje się reakcji z grupą ochronną dla grup aminowych, następnie reakcji z odczynnikiem alkilującym, a następnie otrzymany produkt poddaje się reakcji z aminokwasem o wzorze 6, w którym R9 i Ri mają znaczenie wyżej podane, dla zastąpienia grupy ochronnej grupy aminowej resztą aminokwasu, po czym ewentualnie usuwa się grupę ochronną z reszty aminokwasu.R9 and R10 are as defined above, followed by removal of the amino acid residue protecting group (s) and, optionally, in the case of the preparation of an ester of general formula I in which R2 is an amino acid residue, an acid addition salt of general formula I and reacted with an amino-protecting group, followed by reaction with an alkylating reagent, and then the resulting product is reacted with an amino acid of formula 6, wherein R9 and Ri are as defined above, to replace the amino-protecting group with an amino acid residue, and then optionally remove a protecting group from an amino acid residue.
PL93299118A 1992-05-29 1993-05-28 Cyclopentane and cyclopentene-beta-amino acids, method of obtaining same and theapeutic agents containing them PL173771B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4217776A DE4217776A1 (en) 1992-05-29 1992-05-29 New 1-amino-2-carboxy-cyclopentane derivs.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL299118A1 PL299118A1 (en) 1994-03-07
PL173771B1 true PL173771B1 (en) 1998-04-30

Family

ID=6459989

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316355A PL177229B1 (en) 1992-05-29 1993-05-28 Therapeutic agent containing cyclopentane beta-amino acids
PL93299118A PL173771B1 (en) 1992-05-29 1993-05-28 Cyclopentane and cyclopentene-beta-amino acids, method of obtaining same and theapeutic agents containing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316355A PL177229B1 (en) 1992-05-29 1993-05-28 Therapeutic agent containing cyclopentane beta-amino acids

Country Status (3)

Country Link
DE (1) DE4217776A1 (en)
PL (2) PL177229B1 (en)
ZA (1) ZA933757B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
PL177229B1 (en) 1999-10-29
ZA933757B (en) 1993-12-21
DE4217776A1 (en) 1993-12-02
PL299118A1 (en) 1994-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3126183B2 (en) Antimicrobial agent, substituted 2-cyclohexan-2-yl-amine derivative and method for producing the same
EP0354583B1 (en) DC-88A derivatives
AU2009305214B2 (en) Process for the preparation of vorinostat
JP3565878B2 (en) Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids
EP1117652B1 (en) Tan-1057 derivatives
PL173771B1 (en) Cyclopentane and cyclopentene-beta-amino acids, method of obtaining same and theapeutic agents containing them
DE2245392C3 (en) Process for the preparation of N-tert-butyloxycarbonyl, N-tert-amyloxycarbonyl or N-4-methoxybenzyloxycarbonylaminocarboxylic acids or peptides
US5770622A (en) Method of preserving materials using 4-methylene-2-amino-cyclopentane-1-carboxylic acids
US5321042A (en) Use of substituted tetrahydrothiophenes, some of which are known, as medicaments, new active substances and processes for their preparation
FR2590574A1 (en) CARBAPENEMS SUBSTITUTED IN POSITION 2 BY A GROUP HETEROTHIOALKYLTHIO QUATERNIZED
JPH0231067B2 (en)
JPH05194380A (en) Substituted pyrrolidine
EP0443513B1 (en) Azoxy compounds
DE4022982A1 (en) METHOD FOR PRODUCING N-ALKYLSULFONYLAMINOSULFONYL UREAS
AU717834B2 (en) Preparation of optically active (S)-(-) and (R)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof
CA1292991C (en) 4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridine derivatives process thereof and agents for cardiovascular diseases
JPH07505888A (en) Arthropodicidal oxazolines and thiazolines
DE4302155A1 (en) New 1-amino-2-carboxy-cyclopentane derivs.
JPH03240766A (en) Azoxy group-containing compound
JPS6357419B2 (en)
JPS62252776A (en) Fluorine-containing pyrimidinone derivative

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080528