PL172379B1

PL172379B1 - Method of obtaining substituted at 3' position ternary ammonium derivatives of cephalosporin

Info

Publication number: PL172379B1
Application number: PL29914293A
Authority: PL
Inventors: Anna Korda; Jerzy Winiarski; Katarzyna Gwardiak
Original assignee: Pan
Priority date: 1993-05-31
Filing date: 1993-05-31
Publication date: 1997-09-30
Also published as: PL299142A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania podstawionych w pozycji 3' amoniowych, czwartorzedo- wych pochodnych cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodom lub podstawnik acylowy taki jak grupa Z,2(2- aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminoacetylowa lub Z,7[2-(2-aminotiazolilo-4)2-(2-karboksy- lo-2-alkilo)] alkoksyiminoaceiylowa, R2 ozna- cza czw artorzedow a grupe am oniowa, korzystnie N -pirydyniow a lub N -2,3- cyklopentylopirydyniowa, znamienny tym, ze najpierw otrzymuje sie reagent z jodku sodu, chlorku trójmetylosililu i acetonitrylu, którym nastepnie dziala sie na sililowana po- chodna cefalosporyny o wzorze 2, w którym R1 ma podane powyzej znaczenie w obecno- sci heterocyklicznej aminy, korzystnie piry- dyny lub cyklopentylopirydyny. WZÓR 1 PLA method for the preparation of 3 'substituted ammonium quaternary cephalosporin derivatives of the general formula, wherein R1 is hydro or an acyl substituent such as Z, 2 (2-aminothiazolyl-4) 2-alkoxyiminoacetyl or Z, 7 [2- (2-aminothiazolyl-4) 2- (2-carboxy-2-alkyl)] alkoxyiminoacetyl, R2 is a quaternary ammonium group, preferably N-pyridinium or N -2,3-cyclopentylpyridinium , characterized in that a reagent is first obtained from sodium iodide, trimethylsilyl chloride and acetonitrile, which is then treated with a silylated cephalosporin derivative of formula II, wherein R 1 has the meaning given above in the presence of a heterocyclic amine, preferably pyridine or cyclopentylpyridine. PATTERN 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych w pozycji 3' amoniowych, czwartorzędowych pochodnych cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, lub podstawnik acylowy taki jak grupa Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminoacetylowa lub Z,7 [2-(2-aminotiazolilo-4)-2-(2-karboksylo-2-alkilo)]alkoksyiminoacetylowa a R2 oznacza czwartorzędową grupę amoniową, korzystnie N-pirydyniową lub N-2,3-cyklopentylopirydyniową. Związki o wzorze 1 należą do bardzo skutecznych antybiotyków β-laktamowych.The present invention relates to a process for the preparation of 3'-substituted ammonium quaternary cephalosporin derivatives of the general formula I, wherein R1 is a hydrogen atom, or an acyl substituent such as Z, 2 (2-aminothiazolyl-4) 2-alkoxyiminoacetyl or Z, 7 [2- (2-aminothiazolyl-4) -2- (2-carboxyl-2-alkyl)] alkoxyiminoacetyl and R2 is a quaternary ammonium group, preferably N-pyridinium or N-2,3-cyclopentylpyridinium. The compounds of formula I are very effective β-lactam antibiotics.

Dotychczas są znane różne sposoby wytwarzania związków o wzorze 1. Mają one wiele wad. Jeden z tych znanych sposobów polega na działaniu na związek o wzorze 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, aminą w roztworze wodnym, lub wodno organicznym, zwykle wobec soli nieorganicznych, w podwyższonej temperaturze. W tych warunkach następuje daleko posunięta destrukcja cefalosporyn i dlatego produkt otrzymuje się z bardzo niską wydajnością i bardzo zanieczyszczony (opisy patentowe: belgijski nr 885 487, EP 159 011, EP 142 274, EP 203 271, niemiecki nr 3 345 093). Jako współrozpuszczalnik organiczny stosowano w nich niekiedy acetonitryl, a jako sól Nal, lecz warunki te z powodu obecności wody, nie różniły się od środowiska czystowodnego i także powodowały wyraźną destrukcję cefalosporyn.Various processes for the preparation of the compounds of the formula 1 are known to date. They suffer from a number of disadvantages. One of these known methods consists in treating a compound of formula II, wherein R 1 is as defined above, with an amine in an aqueous or aqueous organic solution, usually in the presence of inorganic salts, at an elevated temperature. Under these conditions, the destruction of the cephalosporins is far-reaching and therefore the product is obtained with a very low yield and very impure (patents: Belgian No. 885 487, EP 159 011, EP 142 274, EP 203 271, German No. 3 345 093). Sometimes acetonitrile was used as an organic cosolvent, and as a Nal salt, but these conditions, due to the presence of water, did not differ from the pure environment and also caused a clear destruction of cephalosporins.

Inny powszechnie stosowany sposób syntezy związków o wzorze 1 daje znacznie lepsze rezultaty choć z drugiej strony jest znacznie bardziej skomplikowany. Polega on na przekształceniu cefalosporyny o wzorze 2, w jodopochodną o wzorze 1, w którym r2 oznacza atom jodu, a następnie na podstawieniu atomu jodu odpowiednią aminą (J. Antibiotics, 41, 1374, (1988)). Jodopochodną cefalosporyny (wzór 1, r2 = jod) otrzymywano działaniem na wyjściową cefalosporynę (wzór 2) w warunkach bezwodnych jodkiem trójmetylosililu (opis patentowy RP nr 127 858). Reagent tenjest wyjątkowo drogi, bardzo nietrwały i bardzo agresywny chemicznie, np. niszczy większość materiałów stosowanych w aparaturze chemicznej.Another commonly used method of synthesizing compounds of formula I gives much better results, although on the other hand it is much more complicated. It consists in the conversion of the cephalosporin of formula 2 into the iodine derivative of formula 1, in which R 2 is iodine, followed by substitution of the iodine atom with an appropriate amine (J. Antibiotics, 41, 1374, (1988)). The iodine cephalosporin (formula 1, r2 = iodine) was obtained by treating the starting cephalosporin (formula 2) under anhydrous conditions with trimethylsilyl iodide (Polish Patent No. 127,858). This reagent is extremely expensive, very unstable and very chemically aggressive, e.g. it destroys most materials used in chemical equipment.

Z wymienionych przyczyn żadna ze znanych metod nie spełniała wymagań stawianych procesom mającym mieć zastosowanie w produkcji przemysłowej. Dlatego też poszukiwanoFor the above-mentioned reasons, none of the known methods met the requirements for processes to be used in industrial production. Therefore, they were searched

172 379 takiej metody otrzymywania związków o wzorze 1, która by była tania i wydajna, a jednocześnie prosta w realizacji.Inexpensive and efficient, yet simple to carry out.

Nieoczekiwanie okazało się, że pochodne o wzorze 1, w którym amoniową można ritfrri n y 3łnm/\1/n y«nfkłn tu dr» rs o pn ł O < mnł/\ i mew l, wjovjrs-4 w juajiiuoviti, w pxvoxj ΰρυουυ, bvvowjciv χα,χχχν x xxxcxxv agic3jwxiv iva.gvxivj, jeśli postępuje się sposobem według wynalazku.Unexpectedly, it turned out that the derivatives of formula 1, in which ammonium can be ritfrri ny 3nm / \ 1 / ny «nfkłn here dr» rs o pn ł O <mnł / \ and mew l, wjovjrs-4 in juajiiuoviti, in pxvoxj ΰρυουυ bvvowjciv χα, χχχν x xxxcxxv agic3jwxiv iva.gvxivj if the method according to the invention is followed.

Sposób według wynalazku polega na tym, że najpierw otrzymuje się reagent z jodku sodu, chlorku trójmetylosililu i acetonitrylu, i tym reagentem następnie działa się na sililowaną pochodną cefalosporyny o wzorze 2, w którym R? ma podane powyżej znaczenie w obecności heterocyklicznej aminy, korzystnie pirydyny lub cyklopentylopirydyny.The process of the invention consists in first preparing a reagent from sodium iodide, trimethylsilyl chloride and acetonitrile, and then treating with this reagent on a silylated cephalosporin derivative of formula II, wherein R is as defined above in the presence of a heterocyclic amine, preferably pyridine or cyclopentylpyridine.

Struktura reagenta stosowanego w sposobie według wynalazku nie jest zdefiniowana, wiadomo jedynie że nie jest on jodkiem trójmetylosililu. (Journal Chemical Soc. Comm., 1978, 875-875).The structure of the reagent used in the process of the invention is not defined, only it is known that it is not trimethylsilyl iodide. (Journal Chemical Soc. Comm., 1978,875-875).

Cefalosporyny o wzorze 2 poddaje się reakcji w formie pochodnych sililowych posiadających grupy sililowe we wszystkich pozycjach podatnych na sililowanie a przede wszystkim posiadających sililowane obecne w cząsteczce grupy karboksylowe, amidowe i aminowe. Sililowanie subsiraiu można przeprowadzić różnymi metodami znanymi w chemii cefalosporyn, korzystnie przez ogrzewanie z sześciometylodwusilazanem w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie chlorku metylenu.The cephalosporins of the formula II are reacted in the form of silyl derivatives having silyl groups in all positions susceptible to silylation and, above all, having silylated carboxyl, amide and amino groups present in the molecule. The sub-silylation can be carried out by various methods known in the art of cephalosporin chemistry, preferably by heating with hexamethyldisilazane in an organic solvent, preferably methylene chloride.

Reagent według wynalazku sporządza się przez zmieszanie jodku sodowego, chlorku trójmetylosililu i acetonitrylu w temperaturze pokojowej lub podwyższonej. Możliwe są liczne modyfikacje sposobu otrzymywania reagenta, które nie wpływają w istotny sposób na przebieg reakcji. Na przykład można odsączyć wytrącone w czasie powstawania reagenta sole nieorganiczne. Można też do reagenta dodać aminę przed zmieszaniem reagenta z sililowaną pochodną cefalosporyny.The inventive reagent is prepared by mixing sodium iodide, trimethylsilyl chloride, and acetonitrile at room or elevated temperature. Numerous modifications of the reagent preparation method are possible, which do not significantly influence the course of the reaction. For example, inorganic salts precipitated during the formation of the reagent can be filtered off. Alternatively, an amine may be added to the reagent before mixing the reagent with the silylated cephalosporin derivative.

Reakcję sililowanej pochodnej cefalosporyny z reagentem otrzymanym podanym wyżej sposobem prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, a korzystnie w chlorku metylenu lub mieszaninie chlorku metylenu z acetonitrylem, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej, korzystnie w temperaturze wrzenia.The reaction of the silylated cephalosporin derivative with the reagent obtained as described above is carried out in organic solvents, preferably methylene chloride or a mixture of methylene chloride and acetonitrile, at room or elevated temperature, preferably at reflux temperature.

Aminę wprowadza się do regenta otrzymanego z jodku sodowego lub później, do mieszaniny reakcyjnej zawierającej już reagent i sililowaną pochodną cefalosporyny.The amine is introduced into the reagent obtained from sodium iodide, or later into the reaction mixture already containing the reagent and the silylated cephalosporin derivative.

Z mieszaniny poreakcyjnej produkt wydziela się znanymi metodami, korzystnie przez rozkład pochodnej sililowej produktu za pomocą metanolu i odsączenie wydzielonego osadu.The product is isolated from the reaction mixture by known methods, preferably by decomposing the silyl derivative of the product with methanol and filtering the precipitate formed.

Metoda według wynalazku pozwala otrzymać cefalosporyny o wzorze 1 z wysoką wydajnością i w niekosztowny sposób.The method according to the invention makes it possible to obtain the cephalosporins of the formula I in high yield and in an inexpensive manner.

Przykład I. Otrzymywanie pochodnej sililowej.Example I. Preparation of a silyl derivative.

Kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-(2-karboksylo-2-metylo)-etoksyiminoacetyloamino]cefalosporynowy (30 g, o zawartości 85%, 0,05 mola) umieszcza się w reaktorze wyposażonym w mieszadło miechaniczne, chłodnicę zwrotną i doprowadzenie gazu obojętnego (argon lub azot). Do reaktora dodaje się suchy chlorek metylenu (250 ml) i heksametylodisilazan (26 ml, 0,125 mola). Zawiesinę ogrzewa się do wrzenia w ciągu 5 godzin przepuszczając suchy gaz obojętny niewielkim strumieniem. Uzyskany roztwór poddaje się dalszej reakcji.Z, 7 [2 (2-aminothiazolyl-4) 2- (2-carboxyl-2-methyl) -ethoxyiminoacetylamino] cephalosporinic acid (30 g, 85% content, 0.05 mol) is placed in a reactor equipped with a stirrer , a reflux condenser and an inert gas supply (argon or nitrogen). Dry methylene chloride (250 mL) and hexamethyldisilazane (26 mL, 0.125 mol) are added to the reactor. The suspension is heated to reflux for 5 hours while the dry inert gas is passed through in a slight stream. The resulting solution is further reacted.

Synteza reagenta z jodku sodu, chlorku trójmetylosililu, pirydyny i acetonitrylu.Synthesis of a reagent from sodium iodide, trimethylsilyl chloride, pyridine and acetonitrile.

Wysuszony jodek sodu (75 g, 0,5 mola), suchy acetonitryl (200 ml), chlorek trójmetylosililu (126 ml, 1,0 mola) i pirydynę (8 ml, 0,1 mola) umieszcza się w naczyniu zabezpieczonym od wilgoci i zaopatrzonym w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną. Zawiesinę miesza się i ogrzewa w temperaturze 40-50°C przez 1 h. Osad odsącaa się, preemyw a aeetnnitrylern i odrzuca. Przesącz używa się do następnej reakcji.Dried sodium iodide (75 g, 0.5 mol), dry acetonitrile (200 mL), trimethylsilyl chloride (126 mL, 1.0 mol), and pyridine (8 mL, 0.1 mol) are placed in a moisture-proof vessel and equipped with a mechanical agitator and reflux condenser. The suspension is stirred and heated at 40-50 ° C for 1 h. The precipitate is filtered off, preemive a acetonitrile and discarded. The filtrate is used for the next reaction.

Reakcja pochodnej sililowej z reagentem.Reaction of a silyl derivative with a reagent.

Do otrzymanej pochodnej sililowej dodaje się przygotowany reagent. Roztwór ogrzewa się do wrzenia w ciągu 6 godzin kontrolując zanik substratu i pojawianie się produktu za pomocą HPLC. Następnie roztwór oziębia się i w temperaturze pokojowej dodaje się tlenek propylenu (50 ml), i miesza przez 1 godzinę. Następnie roztwór oziębia się do -30°C i wkrapla, intensywnie mieszając, roztwór metanolu (10 ml) w chlorku metylenu (100 ml). Zawiesinę miesza się w obniżonej temperaturze przez 2 godziny. Osad odsącza się, przemywa izopropanolem i suszy.The prepared reagent is added to the obtained silyl derivative. The solution was refluxed for 6 hours while monitoring for disappearance of starting material and appearance of product by HPLC. The solution is then cooled and propylene oxide (50 mL) is added at room temperature and stirred for 1 hour. The solution was then cooled to -30 ° C and a solution of methanol (10 ml) in methylene chloride (100 ml) was added dropwise with vigorous stirring. The suspension is stirred at the reduced temperature for 2 hours. The precipitate is filtered off, washed with isopropanol and dried.

172 379172 379

Otrzymuje się kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-(2-karboksylo-2-metylo)etoksyiminoacetyloamino]3'(N-pirydynio)deacetoksycefalosporynowy z wydajnością co najmniej 70%.Z, 7 [2 (2-aminothiazolyl-4) 2- (2-carboxyl-2-methyl) ethoxyiminoacetylamino] 3 '(N-pyridinium) deacetoxycephalosporinic acid is obtained with a yield of at least 70%.

¹HNMR(200 MHz,DMSO-cZ): 1.41 (3H,s), 1.-44 (3H, s), 3.03 i 3.50 (2H AB, J=18 Hz), ¹ HNMR (200 MHz, DMSO-cZ): 1.41 (3H, s), 1.- 44 (3H, s), 3.03 and 3.50 (2H AB, J = 18 Hz),

5. 30 (1H,d, J=5 Hz) 5.67 (2H, br s), 5.86 (1H,dd, J=5 i 8 Hz), 6.51 (1H, s), 7.3 (2H,br s), 8.2-9. 1 (5H, m), 9.58 (1H, d, J=8 Hz).5.30 (1H, d, J = 5Hz) 5.67 (2H, br s), 5.86 (1H, dd, J = 5 and 8Hz), 6.51 (1H, s), 7.3 (2H, br s), 8.2-9. 1 (5H, m), 9.58 (1H, d, J = 8Hz).

Przykład II. Otrzymywanie pochodnej sililowej.Example II. Preparation of a silyl derivative.

Kwas Z,7[b(2-aminotiazolilo-4)b-8b-karboksylo-b-metylo)-etoksyiminoacetyloamino]cefalosporynowy (30 g, o zawartości 85%, 0.05 mola) przeprowadza się w pochodną sililową jak w przykładzie I.Z, 7 [b (2-aminothiazolyl-4) b-8b-carboxyl-b-methyl) -ethoxyiminoacetylamino] cephalosporinic acid (30 g, 85%, 0.05 mol) was converted to the silyl derivative as in Example 1.

Wysuszony jodek sodu (22,5 g, 0,15 mola), suchy acetonitryl (150 ml), chlorek trójmetylosililu (38 ml, 0,3 mola) i pirydynę (4,8 ml), 0,06 mola) umieszcza się w naczyniu zabezpieczonym od wilgoci, zaopatrzonym w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną. Zawiesinę miesza się i ogrzewa w temperaturze 40-50 °C przez 1 godzinę. Zawiesinę używa się do następnej reakcji.Place dried sodium iodide (22.5 g, 0.15 mol), dry acetonitrile (150 ml), trimethylsilyl chloride (38 ml, 0.3 mol) and pyridine (4.8 ml), 0.06 mol) in the a vessel protected against moisture, equipped with a mechanical agitator and a reflux condenser. The slurry is stirred and heated at 40-50 ° C for 1 hour. The slurry is used for the next reaction.

Danlrni O n\z^łsz>-« o<l <1 re aaeen z·» λ 4· ·**»<» i\vunvju oinrunuj χ* iDanlrni O n \ z ^ łsz> - «o <l <1 re aaeen z ·» λ 4 · · ** »<» i \ vunvju oinrunuj χ * i

Do pochodnej sililowej dodaje się otrzymywany reagent. Zawiesinę ogrzewa się do wrzeni a w ci ągu Z godzin kontrolując zanik substratu i poj awienie się produktu za pomocą HpLC. Po zakończeniu reakcji mieszaninę oziębia się, osad odsącza się, przemywa chlorkiem metylenu i odrzuca. Do przesączu dodaje się tlenek propylenu 50 ml i miesza 1 godzinę. Następnie roztwór oziębia się do temperatury -30°C i wkrapla, intensywnie mieszając, roztwór metanolu (10 ml w chlorku metylenu 100 ml). Zawiesinę miesza się w obniżonej temperaturze przez 2 godziny. Osad odsącza się, przemywa izopropanolem i suszy. Otrzymuje się z wydajnością co najmniej 70% kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-(2-karboksylo-2-metylo)etoksyiminoacetyloamirio]3''(N-pirydynio)deacetok.sycefalosporyr!C!wy. Widmo 1H nMr (200 MHz, DMSO-dz) identyczne jak w przykładzie I).The obtained reagent is added to the silyl derivative. The suspension was heated to reflux for Z hours, monitoring for disappearance of starting material and for emergence of product by HpLC. After completion of the reaction, the mixture was cooled, the precipitate was filtered off, washed with methylene chloride and discarded. Propylene oxide 50 ml is added to the filtrate and stirred for 1 hour. The solution was then cooled to -30 ° C and a methanol solution (10 ml in 100 ml methylene chloride) was added dropwise with vigorous stirring. The suspension is stirred at the reduced temperature for 2 hours. The precipitate is filtered off, washed with isopropanol and dried. Z, 7 [2 (2-aminothiazolyl-4) 2- (2-carboxyl-2-methyl) ethoxyiminoacetylamirio] 3 "(N-pyridinium) deacetoxycephalosporin! 1H nMr spectrum (200 MHz, DMSOd) identical to example I).

Przykład III. Otrzymywanie pochodnej sililowej.Example III. Preparation of a silyl derivative.

Kwas Z,7[b(2-aminotiazolilo-4Sb-8b-metoksyiminoacetyloamino]cefalosporynowy w postaci mrówczanu i jednowodzianu (30 g, zawartości 80%, 0,0Z mola) umieszcza się w reaktorze wyposażonym w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną i doprowadzenie gazu obojętnego (argon lub azot). Do reaktora dodaje się suchy chlorek metylenu (150 ml) i heksametylodisilazan (37,5 ml, 0,18 mola). Zawiesinę ogrzewa się do wrzenia przepuszczając gaz obojętny niewielkim strumieniem. Uzyskany roztwór poddaje się dalszej reakcji.Z, 7 [b (2-aminothiazolyl-4Sb-8b-methoxyiminoacetylamino] cephalosporin acid in the form of formate and monohydrate (30 g, content 80%, 0.0Z mol) is placed in a reactor equipped with a mechanical stirrer, reflux condenser and gas supply Dry methylene chloride (150 mL) and hexamethyldisilazane (37.5 mL, 0.18 mol) are added to the reactor The suspension is heated to reflux while passing inert gas in a slight stream The resulting solution is reacted further.

Synteza reagenta z jodku sodu, chlorku trójmetylosililu i acetonitrylu.Synthesis of a reagent from sodium iodide, trimethylsilyl chloride and acetonitrile.

Wysuszony jodek sodu (3Z g, 0.24 mola), suchy acetonitryl (100 ml) i chlorek trójmetylosililu (Z1 ml, 0.48 mola) umieszcza się w naczyniu zabezpieczonym od wilgoci i zaopatrzonym w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną. Zawiesinę miesza się i ogrzewa w temperaturze 40 - 5G°C przez 1 godzinę. Osad odsącza się, przemywa acetonitrylem i odrzuca. Do dalszej reakcji używa się otrzymany przesącz.Dried sodium iodide (3Z g, 0.24 mol), dry acetonitrile (100 ml), and trimethylsilyl chloride (Z1 ml, 0.48 mol) are placed in a moisture-proof vessel equipped with a mechanical stirrer and reflux condenser. The slurry is stirred and heated at 40-5G ° C for 1 hour. The precipitate is filtered off, washed with acetonitrile and discarded. The obtained filtrate is used for further reaction.

Reakcja sililowej pochodnej z reagentem i 2,3-cyklopentylopirydyną.Reaction of a silyl derivative with a reagent and 2,3-cyclopentylpyridine.

Do otrzymanej pochodnej sililowej dodaje się przygotowany reagent i cyklopentylopirydynę (14 ml, 0.12 mola). Roztwór ogrzewa się do wrzenia w ciągu 5 godzin kontroluj ąc zanik substratu i pojawianie się produktu za pomocą HPLC. Mieszaninę pozostawia się na noc w temperaturze pokojowej, dodaje się 30 ml tlenku propylenu i miesza 1 godzinę. Następnie roztwór oziębia się do -30°C i wkrapla, intensywnie mieszając, roztwór metanolu (10 ml) w chlorku metylenu (100 ml). Zawiesinę miesza się w obniżonej temperaturze przez 2 godziny. Osad odsącza się, przemywa izopropanolem i suszy. Otrzymuje się kwas Z,7[b(b-aminotiazolilo-4)2-(b-metoksyiminoacetyloamino]3'(N-2,3-cyklopentylopirydynio)deacetoksycefalosporynowy z wydajnością co najmniej Z5%.To the obtained silyl derivative is added the prepared reagent and cyclopentylpyridine (14 mL, 0.12 mol). The solution is refluxed for 5 hours while monitoring for disappearance of starting material and for appearance of product by HPLC. The mixture is left overnight at room temperature, 30 ml of propylene oxide are added and the mixture is stirred for 1 hour. The solution was then cooled to -30 ° C and a solution of methanol (10 ml) in methylene chloride (100 ml) was added dropwise with vigorous stirring. The suspension is stirred at the reduced temperature for 2 hours. The precipitate is filtered off, washed with isopropanol and dried. Z, 7 [b (b-Aminothiazolyl-4) 2- (b-methoxyiminoacetylamino] 3 '(N-2,3-cyclopentylpyridinium) deacetoxycephalosporinic acid is obtained with a yield of at least Z5%.

1H NMR (200 MHz, DMSO-dZ): 2.10-2.30 (2H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.41 (2H, AB, J=18 Hz), 3.89 (3H, s), 5.21 (1H, d, J=5 Hz), 5.Z0 (2H, br s), 5.8Z (1H, dd, J=5 i 8 Hz), Z.83 (1-H, s), 7.20 (1H, br s), 7.90-8.90 (3H, m), 9,72 (1H, d, J=8 Hz).1 H NMR (200 MHz, DMSO-dZ): 2.10-2.30 (2H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.41 (2H, AB, J = 18 Hz), 3.89 (3H, s), 5.21 ( 1H, d, J = 5Hz), 5.Z0 (2H, br s), 5.8Z (1H, dd, J = 5 and 8Hz), Z.83 (1-H, s), 7.20 (1H, br s), 7.90-8.90 (3H, m), 9.72 (1H, d, J = 8Hz).

172 379172 379

172 379 fGnh172 379 fGnh

COOHCOOH

WZÓR 1MODEL 1

COOHCOOH

WZÓR 2PATTERN 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies

Cena 2,00 złPrice PLN 2.00

Claims

Patent claims

A method for the preparation of 3 'substituted ammonium quaternary cephalosporin derivatives of general formula 1, wherein R ¹ is hydrogen or an acyl substituent such as Z, 2 (2-aminothiazolyl-4) 2-alkoxyiminoacetyl or Z, 7 [ 2- (2-4-thiazolyl) 2- (2-carboxyl-2-alkyl)] alkoksyiminoacetylowa, R ² is a quaternary ammonium group, preferably an N-pyridinium or N-2,3-cyklopentylopirydyniową, characterized in that the first prepared a reagent of sodium iodide, trimethylsilyl chloride and acetonitrile, which is then treated with a silylated cephalosporin derivative of formula II, wherein R 1 is as defined above in the presence of a heterocyclic amine, preferably pyridine or cyclopentiopyridine.

2. The method according to p. The process of claim 1, wherein the reagent is obtained by mixing sodium iodide, trimethylsilyl chloride and acetonitrile at room or elevated temperature, preferably at reflux temperature.

3. The method according to p. The process of claim 1, characterized in that the heterocyclic amine is introduced into the reagent obtained from sodium iodide or later into the reaction mixture already containing the reagent and the silylated cephalosporin derivative of formula 2.