PL171991B1

PL171991B1 - Method of obtaining novel amides

Info

Publication number: PL171991B1
Application number: PL31124292A
Authority: PL
Inventors: Keith Russel; Cyrus J Ohnmacht; Keith H Gibson
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1991-07-25
Filing date: 1992-07-24
Publication date: 1997-07-31
Also published as: GB9116069D0; RU2074173C1; ZA925559B

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych amidów o wzorze 1, w którym E oznacza azot lub " grupę CZ, w której C oznacza węgiel pierścienia a Z oznacza podstawnik zdefiniowany poniżej, w którym gdy E oznacza CZ, X oznacza grupę ArY, w której Y oznacza grupę łączącą taką jak sulfinyl i sulfonyl zaś Ar oznacza fenyl, Z oznacza grupę cyjanową, gdy E oznacza azot, X i Y mają wyżej podane znaczenie, R2 i R' niezależnie oznaczają metyle lub trifluorometyl, pod warunkiem, że r2 i R' jednocześnie nie mogą oznaczać metylu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że utlenia się odpowiadający fenylosiarczek związku o wzorze 1, w którym Y oznacza siarkę, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, po czym gdy pożądanajest farmaceutycznie dopuszczalna sól, wytworzony amid poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą znanym sposobem.1. The method of producing new amides Formula I wherein E is nitrogen or "CZ group where C is a ring carbon and Z is a defined substituent below, in which when E is CZ, X represents the group ArY, where Y is a group linking such as sulfinyl and sulfonyl and Ar is phenyl, Z is cyano, when E is nitrogen, X and Y are as defined above the meaning, R2 and R 'are independently methyl or trifluoromethyl, provided that r2 and R 'simultaneously cannot be methyl and their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that the responder is oxidized the phenylsulfide of the compound of Formula 1, w wherein Y is sulfur and the other substituents have the meaning given above, after which, when desired, is pharmaceutically acceptable salt, the resulting amide is subjected is reacted with an appropriate acid or base known way.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów przydatnych jako środki otwierające komórkowe kanały potasu u ssaków takich jak człowiek. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania niektórych podstawionych amidów, które są przydatne do leczenia nietrzymania moczu u ssaków. Ponieważ związki objęte wynalazkiem działają w kierunku otwierania komórkowych kanałów potasu, mogą one również być przydatne jako środki lecznicze w leczeniu stanów lub chorób, w których pożądane jest działanie lub wiadomo, że pomagają środki lecznicze otwierające kanały potasowe. Takie stany lub choroby obejmują nadciśnienie, astmę, choroby naczyń obwodowych, niewydolność prawokomórkową serca, zastoinową niewydolność serca, dusznicę bolesną, niedotlenienie serca, choroby naczyniowo-mózgowe, nerkowo żółciowe zaburzenia związane z kamieniami nerkowymi, symptomy podrażnienia jelit, łysienia na wzór męski, przedwczesny poród, impotencja i wrzody przewodu trawiennego.The present invention relates to a method of making new amides useful as cell openers of potassium channels in mammals such as man. More particularly, the invention relates to a process for the preparation of certain substituted amides that are useful for the treatment of urinary incontinence in mammals. Since the compounds of the invention act to open cellular potassium channels, they may also be useful as therapeutic agents in the treatment of conditions or diseases in which an action is desired or known to help potassium channel openers. Such conditions or diseases include hypertension, asthma, peripheral vascular disease, right-cell heart failure, congestive heart failure, angina, cardiac hypoxia, cerebrovascular disease, renal biliary disorders associated with kidney stones, intestinal irritation symptoms, male pattern baldness, premature alopecia. childbirth, impotence and ulcers of the digestive tract.

Traktowanie przy użyciu związków objętych wynalazkiem może być lecznicze, na przykład przez podawanie związku w następstwie napadu lub rozwoju nietrzymania moczu u pacjenta. Traktowanie może być również profilaktyczne przez podawanie związku w celu antycypowania mogącego się rozwinąć nietrzymania moczu, na przykład u pacjenta, który w przeszłości cierpiał na nietrzymanic moczu.Treatment with the compounds of the invention may be curative, for example by administering the compound following a seizure or development of urinary incontinence in a patient. Treatment can also be prophylactic by administering the compound to anticipate incontinence that may develop, for example in a patient who has suffered from urinary incontinence in the past.

Wiadomo, że tkanka pęcherza jest pobudliwa i że nietrzymanie moczu może być powodowane przez niekontrolowane lub niestałe skurcze. Dalej wiadomo, że przez działanie mające na celu otwarcie kanałów potasowych, związki otwierające kanał potasowy mogą działać w kierunku rozluźnienia mięśnia gładkiego. Nie pragnąc być związanymi z jakąś teorią, przypuszcza się, że związki objęte wynalazkiem działają poprzez otwarcie kanałów potasowych w komórkach pęcherza i przez to rozluźniają tkankę mięśnia gładkiego pęcherza zapobiegając tym lub poprawiając niekontrolowane skurcze pęcherza mogące powodować nietrzymanie moczu.It is known that bladder tissue is excitable and that urinary incontinence can be caused by uncontrolled or unsteady contractions. It is further known that by acting to open the potassium channels, compounds which open the potassium channel can act to relax smooth muscle. Without wishing to be bound by theory, it is believed that the compounds of the invention act by opening potassium channels in bladder cells and thereby relaxing bladder smooth muscle tissue thereby preventing or correcting uncontrolled bladder contractions which may result in urinary incontinence.

171 991171 991

Sposobem według wynalazku wytwarza się amidy o wzorze 1 w którym:The process according to the invention produces amides of formula I in which:

E oznacza azot lub grupę CZ, w której C oznacza węgiel pierścienia a· Z oznacza podstawnik zdefiniowany poniżej, w którym: gdy E oznacza grupę CZ. X oznacza grupę ArY, w której Y oznacza grupę łączącą taką jak grupa sulfinylowa i sulfonylowa a Ar oznacza fenyl, Z oznacza grupę cyjanową, gdy E oznacza azot, X i Y mają wyżej podane znaczenie,E is nitrogen or a CZ group wherein C is a ring carbon and Z is a substituent as defined below in which: when E is a CZ group. X is ArY where Y is a linking group such as sulfinyl and sulfonyl and Ar is phenyl, Z is cyano when E is nitrogen, X and Y are as defined above,

R² i R³ niezależnie oznaczają metyl lub trifluorometyl pod warunkiem, że R² i R³jednocześnie nie mogą oznaczać metylu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.R ² and R ³ independently represent methyl or trifluoromethyl provided that R ² and R ³ simultaneously cannot be methyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Związki o wzorze 1 stosuje się do kompozycji farmaceutycznej do leczenia nietrzymania moczu, która zawiera amid o wzorze 1 zdefiniowany powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik.The compounds of formula 1 are used in a pharmaceutical composition for the treatment of urinary incontinence which comprises an amide of formula 1 as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Należy zauważyć, że niektóre związki o wzorze 1 zawierają asymetrycznie podstawiony atom węgla i/lub siarki i zgodnie z tym mogą istnieć i być wyodrębnione w postaciach optycznie czynnych i racemicznych. Pewne związki mogą wykazywać polimorfizm. Należy rozumieć, że obecny wynalazek obejmuje każdą postać racemiczną, optycznie czynną, polimorficzną lub stereoizomeryczną lub ich mieszaniny posiadające własności pizydatne w leczeniu nietrzymania moczu, przy czym znane jest, otrzymywanie postaci optycznie czynnych (na przykład przez rozdzielanie izomerów z postaci racemicznych technikami rekrystalizacyjnymi, przez syntezę z optycznie czynnych materiałów wyjściowych, przez syntezę chiralną lub przez rozdział chromatograficzny przy użyciu chiralnej fazy stacjonarnej) i znane jest oznaczanie skuteczności nietrzymania moczu za pomocą standardowych prób opisanych w dalszej części.It should be noted that some compounds of formula I contain an asymmetrically substituted carbon and / or sulfur atom and, accordingly, can exist and be isolated in optically active and racemic forms. Certain compounds may exhibit polymorphism. It is to be understood that the present invention encompasses any racemic, optically active, polymorphic or stereoisomeric form or mixtures thereof having properties useful in the treatment of urinary incontinence, it being known to obtain optically active forms (e.g. by separating isomers from racemic forms by recrystallization techniques, by synthesis from optically active starting materials, by chiral synthesis or by chromatographic separation using a chiral stationary phase) and it is known to determine the urinary incontinence efficiency using standard tests described hereinafter.

Korzystne amidy wzór 1d, w którym: X i Z oznaczają:Preferred amides of formula 1d wherein: X and Z are:

X oznacza grupę ArY, w której Y oznacza grupę łączącą taką jak sulfinyl lub sulfonyl, zaś Ar oznacza fenyl,X is ArY, where Y is a linking group such as sulfinyl or sulfonyl and Ar is phenyl,

Z oznacza grupę cyjanową,Z is a cyano group,

R2 i R³ niezależnie od siebie oznaczają metyl lub trifluorometyl, pod warunkiem, że oba r2 i r3 nie mogą oznaczać jednocześnie metylu oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych amidów.R 2 and R ³ are each independently methyl or trifluoromethyl, provided that R2 and R3 can not represent a methyl simultaneously, and the pharmaceutically acceptable salts of said amides.

Korzystny amid ma wzór 1d, w którym X oznacza grupę ArY i w którym Ar, Y i Z oznaczają:A preferred amide has the formula 1d where X is ArY and where Ar, Y and Z are:

Y oznacza sulfonyl, Ar oznacza fenyl, Z oznacza grupę cyjanową, r2 i r3 niezależnie oznaczają:Y is sulfonyl, Ar is phenyl, Z is cyano, r2 and r3 independently are:

r2 oznacza trifluorometyl a r3 oznacza metyl lub trifluorometyl i farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienionego amidu.r2 is trifluoromethyl and r3 is methyl or trifluoromethyl, and the pharmaceutically acceptable salts of said amide.

Gdzie ma to zastosowanie, na ogół konfiguracja S reprezentuje korzystną stereochemię związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.Where applicable, the S configuration generally represents the preferred stereochemistry of the compounds of the present invention.

Sposób według wynalazku wytwarzania amidów o wzorze 1, zdefiniowanym powyżej polega na tym, że dla związku o wzorze 1, w którym X oznacza fenylosulfinyl lub fenylosulfonyl, utlenia się odpowiadający fenylosiarczek. Odpowiednimi środkami utleniającymi są nadmanganian potasu, nadtlenek sodowy, nadjodan sodowy i nadtlenek wodoru. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku takim jak eter etylowy, metanol, etanol, woda, kwas octowy i mieszaniny dwóch lub więcej z wyżej wymienionych. Reakcję można prowadzić w temperaturze -40°C do 70°C.The process according to the invention for the preparation of amides of formula 1, as defined above, is that for a compound of formula 1 in which X is phenylsulfinyl or phenylsulfonyl, the corresponding phenylsulfide is oxidized. Suitable oxidizing agents are potassium permanganate, sodium peroxide, sodium periodate and hydrogen peroxide. The reaction can be carried out in a solvent such as diethyl ether, methanol, ethanol, water, acetic acid, and mixtures of two or more of the above. The reaction can be carried out at -40 ° C to 70 ° C.

Związki wyjściowe można wytwarzać przez sprzęganie aniliny o wzorze 2 z kwasem o wzorze 3, w którym G oznacza grupę hydroksylową. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecności odpowiedniego reagenta sprzęgającego. Można stosować odpowiednie reagenty sprzęgające znanejako standardowe reagenty sprzęgające peptydy, na przykład chlorek tionylu (patrz Morris i wsp., J. Med. Chem., 34,447, (1991)) karbonylodiimidazol (CDI) i dicykloheksylokarbodiimid, ewentualnie w obecności katalizatora takiego jak dimetyloamidopirydyna (DMAP) lub 4-pirolidynopirydyna. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są dimetyloacetamid, dichlorometan, benzen, tetrahydrofuran i dimetyloformamid. Reakcję sprzęgania można prowadzić w temperaturze -40°C do 40°C.The starting materials can be prepared by coupling an aniline of formula 2 with an acid of formula 3 in which G is a hydroxyl group. The reaction is performed in a suitable solvent and in the presence of a suitable coupling reagent. Suitable coupling reagents known as standard peptide coupling reagents, for example, thionyl chloride (see Morris et al., J. Med. Chem., 34,447, (1991)) carbonyldiimidazole (CDI) and dicyclohexylcarbodiimide, optionally in the presence of a catalyst such as dimethylamidopyridine ( DMAP) or 4-pyrrolidinopyridine. Suitable solvents are dimethylacetamide, dichloromethane, benzene, tetrahydrofuran, and dimethylformamide. The coupling reaction can be carried out at -40 ° C to 40 ° C.

Można je też wytwarzać przez usuwanie grup ochronnych z zabezpieczonego amidu o wzorze 4, w którym PG oznacza odpowiednią grupę ochronną taką jak grupa benzylowa. Przykłady odpowiednich reagentów do stosowania przy odszczepianiu części eterowej w celuThey can also be prepared by deprotecting groups from a protected amide of formula IV, in which PG is a suitable protecting group such as a benzyl group. Examples of suitable reagents for use in ether cleavage for the target

171 991 otrzymania grupy hydroksylowej obejmują (1) wodór w obecności katalizatora pallad-na-węglu tj. wodorolizę: (2) bromowodór lubjodowodór: (3) jodek trimetylosililu i (4) siarczki lub fosforki alkilu. Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak etanol, metanol, acetonitryl lub sulfotlenek dimetylu i w temperaturze -40^MC do 100°C.To obtain a hydroxyl group include (1) hydrogen in the presence of a palladium-on-carbon catalyst, ie hydrogenolysis: (2) hydrogen bromide or hydrogen iodide: (3) trimethylsilyl iodide and (4) alkyl sulfides or phosphides. The reaction may be carried out in a suitable solvent such as ethanol, methanol, acetonitrile or dimethyl sulfoxide and at a temperature of -40 ^M C to 100 ° C.

Jeśli nie są dostępne w handlu, potrzebne materiały wyjściowe dla wyżej opisanych postępowań, można sporządzić sposobami od technik standardowych w chemii organicznej, do technik, które są analogiczne do syntezy znanych, strukturalnie podobnych związków, lub technikami analogicznymi do wyżej opisanych lub opisanych w przykładach. Aby sporządzić chroniony amid o wzorze 4, odpowiadającą anilinę o wzorze 2 sprzęga się z kwasem o wzorze 3, w którym grupa odpowiadająca G jest grupą OPG. Chroniony kwas można sporządzić sposobami znanymi, na przykład przez (i) estryfikację kwasu o wzorze 3, w którym G oznacza grupę hydroksylową za pomocą tradycyjnej estryfikacji takiej jak reakcja z niższym alkoholem (np. metanolem) w obecności katalizatora kwasowego (na przykład kwasu siarkowego); (ii) reakcję tak utworzonego estru ze środkiem dostarczającym grupę ochronną PG, takim jak chlorek benzylu (dla uzyskania benzylowej grupy ochronnej) lub dowolne tradycyjne środki sililujące znane i stosowane dla takiego celu (takie jak chlorek 2-trimetylosililoetoksymetylu, w obecności odpowiedniej zasady takiej jak wodorotlenek sodu lub trietyloamina ewentualnie w obecności katalizatora takiego jak DMaP; i (iii) odszczepienie estrowej grupy ochronnej w łagodnych warunkach alkalicznych (np. zastosowanie zasady takiej jak węglan potasu) otrzymując pożądany chroniony kwas.If not commercially available, the required starting materials for the above-described procedures may be prepared by methods ranging from standard techniques in organic chemistry, to techniques that are analogous to the synthesis of known, structurally similar compounds, or by techniques analogous to those described or described in the examples above. To prepare a protected amide of formula IV, the corresponding aniline of formula II is coupled with an acid of formula III in which the group corresponding to G is OPG. The protected acid can be prepared by methods known in the art, for example by (i) esterifying an acid of formula III where G is a hydroxyl group by conventional esterification such as by reaction with a lower alcohol (e.g. methanol) in the presence of an acid catalyst (e.g. sulfuric acid) ; (ii) reacting the ester so formed with a PG protecting group such as benzyl chloride (to provide a benzyl protecting group) or any conventional silylating agents known and used for such purpose (such as 2-trimethylsilylethoxymethyl chloride, in the presence of a suitable base such as sodium hydroxide or triethylamine optionally in the presence of a catalyst such as DMaP, and (iii) cleavage of the ester protecting group under mild alkaline conditions (e.g. using a base such as potassium carbonate) to obtain the desired protected acid.

W przypadkach, gdy związki o wzorze 1 (lub 1d) są wystarczająco zasadowe lub kwaśne dla utworzenia trwałych soli kwaśnych lub zasadowych, może być odpowiednie podawanie związku w postaci soli. Farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być sporządzone sposobami tradycyjnymi tak jak opisano poniżej. Przykładami odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli są sole addycyjne z kwasem organicznym utworzone z kwasami tworzącymi fizjologicznie dopuszczalny anion, na przykład tosylan, metanosulfonian, octan, winian, cytrynian, bursztynian, benzoesan, askorbinian, α-ketoglutarynian i α-glicerofosforan. Mogą również być tworzone odpowiednie sole nieorganiczne takie jak siarczan, azotan i chlorowodorek. Farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być otrzymane znanymi sposobami, na przykład przez reakcję wystarczająco zasadowego związku o wzorze 1 z odpowiednim kwasem, uzyskując fizjologicznie dopuszczalny anion. Z większością związków objętych wynalazkiem możliwe jest również wytworzenie odpowiadającej soli z metalem alkalicznym (np. sodowej, potasowej lub litowej, lub metalem ziem alkalicznych (np. wapniowej) przez traktowanie amidu o wzorze 1 jednym równoważnikiem wodorotlenku lub alkoholanu (np. etanolanu lub metanolanu) metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w środowisku wodnym i następne oczyszczanie technikami tradycyjnymi.In cases where the compounds of Formula 1 (or 1d) are sufficiently basic or acidic to form acid or base stable salts, it may be appropriate to administer the compound as a salt. The pharmaceutically acceptable salts can be prepared by conventional methods as described below. Examples of suitable pharmaceutically acceptable salts are organic acid addition salts formed with acids forming a physiologically acceptable anion, for example tosylate, methanesulfonate, acetate, tartrate, citrate, succinate, benzoate, ascorbate, α-ketoglutarate and α-glycerophosphate. Corresponding inorganic salts such as sulfate, nitrate, and hydrochloride can also be formed. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained by known methods, for example by reacting a sufficiently basic compound of formula I with an appropriate acid to form a physiologically acceptable anion. With most of the compounds of the invention it is also possible to form the corresponding alkali metal (e.g. sodium, potassium or lithium, or alkaline earth metal (e.g. calcium) salt by treating an amide of formula I with one equivalent of a hydroxide or alkoxide (e.g. ethoxide or methoxide) alkali metal or alkaline earth metal in an aqueous medium and subsequent purification by traditional techniques.

Przy stosowaniu do leczenia nietrzymania moczu, związek o wzorze 1 na ogół podaje się w postaci odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej, która zawiera związek o wzorze 1, zdefiniowany powyżej, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przy czym kompozycję przystosowuje się do danej, wybranej drogi podawania, kompozycje takie stanowią dalszy przedmiot wynalazku. Mogą one być otrzymywane stosując tradycyjne sposoby i zarobki oraz środki lepiące i mogą być w różnych postaciach dawek. Na przykład mogą być w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego, w postaci czopków do podawania doodbytniczego i w postaci roztworów sterylnych lub zawiesin do podawania dożylnego, dopęcherzowego (tzn. bezpośrednio do pęcherza), podskórnego lub domięśniowego, przez iniekcję lub infuzję; lub w postaci plastra do podawania przezskórnego.When used to treat urinary incontinence, a compound of Formula 1 is generally administered in the form of a suitable pharmaceutical composition which comprises a compound of Formula 1 as defined above together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier, the composition being adapted to the chosen route of administration. such compositions constitute a further object of the invention. They can be prepared using conventional methods and excipients and tackifiers, and they can be in a variety of dosage forms. For example, they may be in the form of tablets, capsules, solutions or suspensions for oral administration, in the form of suppositories for rectal administration, and in the form of sterile solutions or suspensions for intravenous, intravesical (i.e., bladder), subcutaneous or intramuscular administration, injection or infusion. ; or in the form of a patch for transdermal administration.

Podawana dawka związku o wzorze 1 z koniecznością będzie się zgodnie z zasadami, zmieniać, ze względu na drogę podawania, ostrość stanu nietrzymania· moczu oraz wielkość pacjenta i jego wiek. Na ogół związek o wzorze 1 będzie podawany zwierzęciu ciepłokrwistemu (w tym również człowiekowi) tak, ażeby została przyjęta skuteczna dawka doustna, na ogół dawka dzienna w zakresie 50 - 500 mg. Dla poszczególnych związków uprzednio wymienionych jako korzystne, gdyż są one selektywne w odniesieniu do pęcherza, skuteczna doustna dawka dzienna może wynosić od całkowitej dawki dziennej 50 mg, aż do dawki około 2000 mg. NieThe administered dose of the compound of formula I will necessarily vary with the route of administration, the severity of the incontinence state, and the size and age of the patient. In general, the compound of formula I will be administered to a warm-blooded animal (including a human) so that an effective oral dose is obtained, generally a daily dose in the range 50-500 mg. For the individual compounds previously mentioned as being preferred as they are bladder selective, an effective oral daily dose may range from a total daily dose of 50 mg up to a dose of about 2000 mg. No

171 991 zaobserwowano niepomyślnego działania u zwierząt laboratoryjnych po podaniu związków według wynalazku przy wielokrotnym przekroczeniu minimalnej skutecznej dawki u badanych zwierząt opisanych poniżej.Adverse effects were observed in laboratory animals after administration of the compounds of the invention in excess of the minimum effective dose many times over in the test animals described below.

Należy zauważyć, że związek o wzorze 1 może być podawany równocześnie z innymi środkami leczniczymi lub profilaktycznymi i/lub lekami o medycznie zgodnym działaniu.It should be noted that the compound of formula I may be administered concurrently with other therapeutic or prophylactic agents and / or medicinally compatible drugs.

Działanie związków o wzorze 1 jako środków rozprężających mięśnie gładkie, przydatnych jako środki terapeutyczne do leczenia nietrzymania moczu można wykazać stosując odpowiednio opracowane testy in vitro takie jak test opisany następująco: Związki według wynalazku w próbie zwykle wykazują IC50 rzędu 30 mikromoli lub mniej. IC50 jest dobrze znanym określeniem i oznacza stężenie badanego związku, które powoduje 50% zmniejszenie in vitro skurczom tkanki pęcherza opisanej w następującej próbie.The activity of compounds of formula I as smooth muscle relaxants useful as therapeutic agents for the treatment of urinary incontinence can be demonstrated using appropriately designed in vitro tests such as the test described as follows: The compounds of the invention typically exhibit an IC50 of 30 micromolar or less when tested. IC50 is a well-known term and is the concentration of a test compound that produces a 50% in vitro reduction in contraction of the bladder tissue described in the following test.

Samce albinosy świnek morskich Hartleya (450-500 g) zabija się przez zwichnięcie karku. Otwiera się niższą jamę brzuszną i lokalizuje pęcherz moczowy. Po zlokalizowaniu oczyszcza się go od otaczających połączeń i tkanki tłuszczowej. Dwa nerwy miedniczne na brzusznej powierzchni pęcherza odcina się, następnie substancję pęcherza usuwa się ponad wejściem moczowodów. Pęcherz myje się w roztworze buforowym Krebsa-Henseleita (skład w mmolach: NaCl 118,0, KCl 4,7, MgSOą 1,2, KH2PO4 1,2, CaCl₂ 2,5, NaHCOs 25 i D-glukoza 11,1) a następnie umieszcza na nasiąkniętej buforem gazie w szalce Petriego. Kopułę pęcherza odcina się i wyrzuca.Male Hartley's albino guinea pigs (450-500 g) are killed by dislocating the neck. The lower abdominal cavity opens and locates the bladder. Once located, it is cleansed of surrounding connections and adipose tissue. Two pelvic nerves on the ventral surface of the bladder are severed, then the bladder substance is removed above the entrance of the ureters. The bladder is washed in a Krebs-Henseleit buffer solution (composition in mmoles: NaCl 118.0, KCl 4.7, MgSO4 1.2, KH2PO4 1.2, CaCl ₂ 2.5, NaHCOs 25 and D-glucose 11.1) and then place it on a buffer-soaked gauze in a petri dish. The bladder dome is cut off and discarded.

Nożyczkami wykonuje się śródbrzuszne wzdłużne cięcie i pęcherz rozkłada płasko na gazie. Kraje się paski od brzegu kopuły i od brzegu podstawy i odrzuca. Pozostały wypieracz w części środkowej tnie się na dwa szerokościowe (poziome)pasy o przybliżonej szerokości 2,0 mm. Te dwa pasy przecina się na pól w środku grzbietowej części, tworząc cztery paski o podobnych wymiarach. Tym sposobem każdy pasek zawiera część grzbietową i część brzuszną pęcherza.A longitudinal intra-abdominal incision is made with scissors and the bladder is laid flat on the gauze. The stripes are cut from the edge of the dome and the edge of the base and discarded. The remaining detrusor in the middle is cut into two wide (horizontal) strips with an approximate width of 2.0 mm. The two stripes are crossed in the middle of the dorsal half to form four stripes of similar dimensions. Thus, each strip comprises a dorsal portion and a ventral portion of the bladder.

Każdy indywidualny pasek przywiązuje się z jednego końca bezpośrednio do podtrzymującego szklanego pręcika a czarną pleciową nić chirurgiczną 4-0 przywiązuje się do drugiego końca. Pręciki szklane zabezpiecza się w 20 ml kąpieli tkankowej a nić chirurgiczną przyczepia się do przetwornika wymuszonego przesunięcia (model Grass FTo3).Each individual strip is tied at one end directly to a supporting glass rod and a black 4-0 braided surgical suture is tied to the other end. Glass rods are secured in a 20 ml tissue bath and the suture is attached to a forced displacement transducer (Grass FTo3 model).

Tkanki kąpie się w roztworze buforowym Krebsa-Henseleita. Roztwór kąpieli ogrzewa się do temperatury 37°C i nasyca gazem 5% CO2 i 95% O2 przez energiczne przepuszczanie pęcherzyków. Roztwór powinien mieć pH około 7,4.Tissues are bathed in a Krebs-Henseleit buffer solution. The bath solution is heated to 37 ° C and saturated with 5% CO2 and 95% O2 gas by vigorously bubbling the bubbles. The solution should have a pH of approximately 7.4.

Przetworniki są połączone z poligrafem (model Grass 7E) i włączone w system interfacjalny sygnałem procesowym z Modular Instrument Micro 5000 i Biowindow Data Acquisition Software (pracujący na Microsoft OS(2 z kompatybilnym IBM PC).The transmitters are connected to a polygraph (Grass 7E model) and integrated into the system interfacial by the process signal from Modular Instrument Micro 5000 and Biowindow Data Acquisition Software (running on Microsoft OS (2 compatible IBM PC).

Poligraf jest kalibrowany na 5mV/cm a kalibrowanie sprawdzone na liniowość odważnikami 5 i 0,5 g.The polygraph is calibrated at 5 mV / cm and the calibration is checked for linearity with 5 and 0.5 g weights.

Tkankę inkubowano w roztworze buforowym przez 15 minut bez wstępnego obciążenia napięciem a następnie przez 30 minut ze stosowanym napięciem. Stosowane obciążenie wstępne napięciem wynosiło 2 g, które rozluźniono do około 1 g. Tkankę przemywano w 15 minutowym przedziałach, przy napięciu doprowadzonym do 2 g tuż przed przemywaniem. Po 45 minutowym okresie równoważenia zastosowano sprawdzającą dawkę 15 mmola KCl (całkowite stężenie w kąpieli). Tkankę przemyto po 10 minutach i dwukrotnie więcej przemyto w 15 minutowych przedziałach z dostosowaniem napięcia do 2 g przed każdym przemywaniem.Tissue was incubated in the buffer solution for 15 minutes without preload and then 30 minutes with the voltage applied. The preload applied was 2 g, which was relaxed to about 1 g. Tissue was washed at 15 minute intervals with the tension adjusted to 2 g just before washing. After a 45 minute equilibration period, a control dose of 15 mmol KCl (total bath concentration) was applied. The tissue was washed after 10 minutes and washed twice more at 15 minute intervals with a voltage adjustment of 2 g before each wash.

Gdy tkanka rozluźni się do stanu ustalonego po końcowym przemywaniu, ponownie dodaje się 15 mmoli KCl. Gdy tylko tkanka osiągnie stan ustalony zostają nabyte dane linii podstawowej na Biowindows Data Acquisition System. Dokonuje się to przez uśrednienie 5 minutowych danych z pomiaru przez 32 Hz. Gdy raz zostanie osiągnięta linia bazowa badane związki dozuje się w sposób komulatywny z przyrostami w jednostkach pół logarytmicznych. Czas kontaktowania dla każdej dawki wynosi 10 minut z 5 końcowymi minutami, które są okresem czasu dla uzyskania danych o reakcji dawki. Jeśli 30 gmoli badanego związku nie usuwa mechanicznej aktywności wypieracza, wówczas dozuje się 30 gmoli kromakaliny (cromakalin) w celu ustalenia maksymalnej dawki. Działanie związków wyraża się w % maksymalnej relaksacji agonisty wywołującego napięcie.When the tissue relaxes to a steady state after the final wash, 15 mmol KCl are added again. As soon as the tissue reaches steady state, baseline data is acquired on the Biowindows Data Acquisition System. This is done by averaging the 5 minute measurement data over 32 Hz. Once the baseline is reached, test compounds are dosed in a comulative fashion in half-log increments. The contact time for each dose is 10 minutes with a final 5 minutes which is the time period for obtaining dose response data. If 30 crash bars of the test compound do not remove the mechanical activity of the detrusor, then 30 cromakalin (cromakalin) are dosed to establish the maximum dose. The activity of the compounds is expressed in% of maximum relaxation of the tension inducing agonist.

171 991171 991

Dalej należy podać, że skuteczność związku według wynalazku może być wykazana w standardowych próbach in vivo. Następujące jest opisem takiego standardowego testu stosowanego do oceny zdolności badanego związku do rozluźniania mięśnia gładkiego.It should further be noted that the efficacy of the compound according to the invention can be demonstrated in standard in vivo tests. The following is a description of such a standard test used to evaluate the ability of a test compound to relax smooth muscle.

Samce szczurów rasy Wistar o wadze 450-550 g uśpiono za pomocą 20 mg/kg dootrzewnowo (i.p.) Nembutalu i 80 mg/kg Ketaminy. Do tchawicy wprowadza się rurkę dla zapobieżenia utrudnieniom na drogach oddechowych. Temperaturę ciała utrzymuje się za pomocą poduszeczki grzewczej. Ciśnienie tętnicze krwi i szybkość serca mierzy się za pomocą przetwornika ciśnienia połączonego z rurką polietylenową (PE50), którą wprowadza się do prawej tętnicy szyjnej. Do prawej żyły szyjnej wprowadza się rurkę do podawania leku. Pęcherz moczowy odsłania się przez rozcięcie na środku brzucha i opróżnia z moczu przez lekki ucisk ręczny. Cewnik (PE 50) zanurza się przez wierzchołek kopuły pęcherza na około 3-4 mm jego światła i zawiązuje nicią chirurgiczną (4-0 jedwab) w celu zapobieżenia przeciekom. Cewnik pęcherza łączy się z przetwornikiem ciśnienia dla pomiaru ciśnienia pęcherza. Pęcherz z powrotem umieszcza się w jamie brzusznej i nacięcie zaszywa za wyjątkiem miejsca, gdzie w jamie jest cewnik. Pozwala się, aby pęcherz doszedł do stanu równowagi przez około 15 minut. Po okresie równoważenia szczurom wlewa się solankę bezpośrednio do pęcherza z szybkością 0,05 ml/miu przez cały czas eksperymentu. Następnie ciśnienie w pęcherzu monitoruje się na rozpoczęcie skurczów pęcherza. Po rozpoczęciu się skurczów, zwierzę pozostawia się następnie do ustalenia się wzoru skurczów na około 30-45 minut przed podaniem leku.Male Wistar rats weighing 450-550 g were anesthetized with 20 mg / kg intraperitoneally (i.p.) Nembutal and 80 mg / kg Ketamine. A tube is inserted into the trachea to prevent obstruction of the airways. Body temperature is maintained with a heating pad. Arterial blood pressure and heart rate are measured by a pressure transducer connected to a polyethylene (PE50) tube that is inserted into the right carotid artery. A drug delivery tube is inserted into the right jugular vein. The bladder is exposed through an incision in the center of the abdomen and empties any urine by gentle manual pressure. The catheter (PE 50) is immersed through the apex of the bladder dome about 3-4 mm of its lumen and tied with surgical suture (4-0 silk) to prevent leakage. The bladder catheter connects to a pressure transducer to measure bladder pressure. The bladder is placed back in the abdominal cavity and the incision is sutured except where there is a catheter in the cavity. The bladder is allowed to equilibrate for approximately 15 minutes. After the equilibration period, the rats are poured with saline directly into the bladder at a rate of 0.05 ml / ml throughout the experiment. Thereafter, bladder pressure is monitored for bladder contractions to begin. After the contractions have started, the animal is then allowed to establish the contraction pattern for approximately 30-45 minutes prior to drug administration.

Badane związki podaje się dożylnie a odcinana dawka wynosi 3 mg/kg. Lek porównawczy cromakalim (Smithkline-Beecham) oceniany jest w tym modelu i podawany dożylnie w dawce 0,05-0,5 mg/kg.Test compounds are administered intravenously and the cleavage dose is 3 mg / kg. The comparator drug cromakalim (Smithkline-Beecham) is evaluated in this model and is administered intravenously at a dose of 0.05-0.5 mg / kg.

Powyższa próba in vivo umożliwia ocenę zarówno ciśnienia krwi jak i aktywności cystometrycznej badanych związków. Ciśnienie krwi mierzy się tuż po iniekcji leku oraz- 5, 15 i 30 minut później. Skurcze moczenia wywołuje się przez powolną ciągłą infuzję solanki bezpośrednio do pęcherza. Informowano o przeciętnej zmianie (w sekundach od próby kontrolnej) w trwaniu przedziału śródskurczowego (czasu między skurczami) ponad około 20 minut dla każdego związku.The above in vivo test enables the assessment of both blood pressure and cystometric activity of the tested compounds. Blood pressure is measured immediately after drug injection and - 5, 15 and 30 minutes thereafter. Soaking spasms are induced by the slow and continuous infusion of saline directly into the bladder. The average change (in seconds from the control) in the duration of the intramystolic interval (time between contractions) over about 20 minutes was reported for each compound.

Typowe wyniki podano dla przykładów w następującej tabeli 1.Typical results are given for the examples in the following table 1.

Tabela 1Table 1

Związek Relationship Dawka Dose Zmiana ciśnienia tętniczego krwi Change in blood pressure Zmiana w IC Change in IC 0 minut 0 minutes 5 minut 5 minutes 15 minut 15 minutes 30 minut 30 minutes przykład II example II 3 3 -63 -63 -52 -52 -37 -37 -28 -28 +77 +77

Dawka jest w mg/kgThe dose is in mg / kg

Zmiana ciśnienia tętniczego krwi - średnie wartości podano w mm Hg i obejmują zmiany w stosunku do próby kontrolnej.Change in blood pressure - mean values are given in mm Hg and include changes in relation to the control sample.

Czasy - czasy pokazują działanie natychmiastowe (0 minut) i działanie po 5,15 i 30 minutach od podania związku i.v. IC - przedział śródskurczowy. Zmiana IC oznacza szczytową reakcję w sekundach od próby kontrolnej. .Times - Times show immediate effect (0 minutes) and action at 5.15 and 30 minutes after administration of the compound i.v. IC - intracystic compartment. The IC change represents the peak response in seconds from the control. .

Następujące stanowi opis próby in vivo, która jest uzupełnieniem wyżej opisanego testu, i która może być stosowana do upewnienia się, czy związek jest aktywny, a ponadto czy badany związek wykazuje selektywność w stosunku do pęcherza bez znaczącego wpływu na układ sercowo-naczyniowy przy podawaniu doustnym. Szczególnie korzystne związki wymienione uprzednio są w tym teście aktywne i selektywne.The following is a description of an in vivo assay that complements the above-described assay and that can be used to ascertain whether a compound is active and furthermore whether a test compound exhibits bladder selectivity without significant effects on the cardiovascular system when administered orally. . The particularly preferred compounds mentioned previously are active and selective in this test.

Samce szczurów rasy Wistar (400 - 500 g) usypia się za pomocą 50 mg/kg Nembutalu i.p. Każdemu szczurowi goli się rejon brzucha oraz przód i tył szyi i dezynfekuje skórę jodyną. W celu ceownikowania szyjnego odsłania się lewą tętnicę szyjną poprzez małe nacięcie. Odsłonięty obszar przemywa się 2% roztworem lidokainy HCl w celu rozluźnienia naczynia, cewnik napełniony 0,9% solanką wprowadza się na około 2,4 cm do tętnicy tak, że jego czubek pozostaje w łuku aorty. Odsiebny koniec ceownika wychodzący od strony karkowej szyi napełnia się heparyną (1000 jednostek/ml) i zamyka na gorąco. W celu ceownikowania pęcherza cewniki wszczepia się metodą Yaksha TL, Duranta PAC, Brenta CR. Moczenie u szczurów: przewlekły model do badania działania pęcherza i wpływu uśpienia. Am.J.Physiol. 251 (Regulatory inter171 991 grative Comp. Physiol. 20/: R1177-R1185 1986. Pęcherz wyjmuje się przez rozcięcie pośrodku brzucha. Przez mięsień brzuszny około 1 cm od górnego końca rozcieńcza przeciąga się trokar i następnie robi się poskórny kanał w celu wynurzenia się przez skórę z tyłu szyi. Przez trokar przeprowadza się cewnik wypełniony solanką. W kopule pęcherza tworzy się małe otworki przez przepalenie za pomocą Accu-Temp. Cewnik umieszcza się w pęcherzu i zabezpiecza jedwabną podwiązką 4-0. Cewnik płucze się solanką i sprawdza drożność. Zewnętrzny koniec cewnika zamyka się na gorąco (zgrzewa się) w celu zapobieżenia przeciekom moczu. Mięśnie brzucha i skórę zszywa się. Oba cewniki przeciąga się przez zakotwiczony guzik ze stali nierdzewnej (Instech), który następnie przyszywa się do podskórnego mięśnia w punkcie wyjścia na zewnątrz. Skórę zszywa się nad guzikiem. Pozwala się, aby zwierzęta doszły do siebie po uśpieniu.Male Wistar rats (400-500 g) are anesthetized with 50 mg / kg Nembutal i.p. Each rat has its abdomen and the front and back of its neck shaved and the skin disinfected with iodine. For cervical channeling, the left carotid artery is exposed through a small incision. The exposed area is washed with a 2% lidocaine HCl solution to relax the vessel, and a 0.9% saline-filled catheter is inserted approximately 2.4 cm into the artery with its tip remaining in the aortic arch. The distal end of the channel extending from the nape of the neck is filled with heparin (1000 units / ml) and heat sealed. To channel the bladder, the catheters are implanted using the Yaksh TL, Durant PAC, and Brent CR method. Soaking in rats: a chronic model to study bladder function and the effects of dormancy. Am.J.Physiol. 251 (Regulatory inter171 991 grative Comp. Physiol. 20 /: R1177-R1185 1986. The bladder is removed through an incision in the center of the abdomen. The trocar is diluted through the abdominal muscle about 1 cm from the upper end and then a subcutaneous canal is made to rise through the abdominal wall. the skin on the back of the neck A saline-filled catheter is passed through the trocar Small holes are formed in the bladder dome by burning with Accu-Temp The catheter is placed into the bladder and secured with a 4-0 silk ligature Catheter is rinsed with saline and checked for patency External the end of the catheter is heat-sealed to prevent leakage of urine Abdominal muscles and skin are sutured Both catheters are threaded through an anchored stainless steel button (Instech) which is then sutured to the subcutaneous muscle at the point of exit outward. The skin is sewn over the button and the animals are allowed to recover from sleep.

24-48 godzin po zabiegu chirurgicznym każdego szczura umieszcza się w klatce metabolizmu i łączy za pomocą zakotwiczonego guzika ze sprężyną pęta i układa przegubowo Instech w celu ochrony cewników przed uszkodzeniem i zezwolenia zwierzęciu na swobodny ruch w klatce. Cewnik szyjny przyłącza się do przetwornika ciśnienia Gould P23XL do pomiaru krwi. Cewnik pęcherza przyłącza się do pompy do infuzji solanki i przetwornika ciśnienia za pomocą rurki PE50 i 4-drożncgo zaworu zamykającego. Kompensację obciążenia szczytowego zc zbiornikiem na mocz umieszcza się pod klatką w celu zmierzenia wydatku moczu.24-48 hours after surgery, each rat is placed in a metabolism cage and connected by a spring-loaded button to a tether and an Instech articulated position to protect the catheters from damage and allow the animal to move freely in the cage. The cervical catheter attaches to a Gould P23XL blood pressure transducer. The bladder catheter connects to the brine infusion pump and pressure transducer with a PE50 tubing and a 4-way closure valve. Peak load compensation with a urine reservoir is placed under the cage to measure urine output.

Szczury waży się, udaje się doustne podawanie dawki (wprowadza się igłę dozującą, ale nie wtłacza żadnego płynu) i przez pęcherzową infuzję solanki (0,18 ml/minutę) rozpoczyna się i kontynuuje przez całe doświadczenie. Zmiany ciśnienia krwi szybkości serca, ciśnienia śródpęcherzowego i wydatku moczu rejestruje się za pomocą systemu rejestracji bądź Grass Polygraph bądź Gould TA4000. Pozwala się, aby zwierzęta doszły do stanu równowagi, aż do ustalenia się wzoru moczenia (około 45-90 minut). W tym punkcie rejestruje się podstawowy poziom każdego parametru w doświadczeniu i szczurom podaje się za pomocą zgłębnika doustnego odpowiednią dawkę związku (w nośniku 75% PEG 40 solanka) w stężeniach takich, aby objętość wynosiła 1 ml/kg wagi ciała. Działanie związku na parametry doświadczenia śledzi się przez 5 godzin po podaniu związku. Jako standardowy związek kontrolny stosuje się cromakalim (Smithkline-Beecham).The rats are weighed, the oral dosing is successful (the dosing needle is inserted but no fluid is forced into it) and a bullous saline infusion (0.18 ml / min) is started and continued throughout the experiment. Changes in blood pressure, heart rate, intravesical pressure and urine output are recorded using either a Grass Polygraph or Gould TA4000 recording system. Animals are allowed to equilibrate until a soaking pattern is established (approximately 45-90 minutes). At this point, the baseline level of each parameter in the experiment is recorded and the rats are dosed by oral gavage with the appropriate dose of the compound (in vehicle 75% PEG 40 saline) at concentrations such that the volume is 1 ml / kg body weight. The effect of the compound on the parameters of the experiment is monitored for 5 hours after the administration of the compound. Cromakalim (Smithkline-Beecham) is used as the standard control compound.

Związki według wynalazku są aktywne w jednym lub więcej wyżej opisanych testach. W nawiązaniu do tych (korzystnych) uprzednio wyszczególnionych związków jako wykazujących selektywność w odniesieniu do pęcherza, większość związków z tej listy badano również in vivo na modelu psim i wszystkie badane związki wykazały aktywność i selektywność.The compounds of the invention are active in one or more of the tests described above. With respect to those (preferred) compounds previously listed as having bladder selectivity, most of the compounds on this list were also tested in vivo in the canine model and all compounds tested showed activity and selectivity.

Wynalazek został zilustrowany za pomocą następujących nie ograniczających przykładów, w których o ile nie zaznaczono inaczejThe invention is illustrated by the following non-limiting examples in which unless otherwise stated

i) temperatury podano w °C; temperatura pokojowa i temperatura otoczenia oznaczają, że czynność prowadzono w temperaturze 18-25°C;i) temperatures are given in ° C; room temperature and ambient temperature mean operation was carried out at 18-25 ° C;

ii) odparowanie rozpuszczalnika prowadzono przy użyciu wyparki obrotowej pod obniżonym ciśnieniem (600 - 4000 Pa; 4,5-30 mmHg) przy temperaturze łaźni do 60°C;ii) evaporation of the solvent was carried out using a rotary evaporator under reduced pressure (600-4000 Pa; 4.5-30 mmHg) with a bath temperature of up to 60 ° C;

iii) chromatografię rzutową prowadzono na ziemi okrzemkowej Merck Kieselgel (Art.9385) i kolumnie chromatograficznej Merck Kieselgel 60 (Art.7734);[materiały te dostępne są w firmie E.Merck, Darmstadt, Niemcy]; chromatografię cienkowarstwową (TLC) prowadzono na żelu krzemionkowym na płytkach GHLF Analtech (Art. 21521) firmy Analtech, Newark, DE, USA;iii) flash chromatography was carried out on Merck Kieselgel diatomaceous earth (Article 9385) and a Merck Kieselgel 60 chromatography column (Article 7734) [these materials are available from E. Merck, Darmstadt, Germany]; thin layer chromatography (TLC) was carried out on silica gel on GHLF Analtech plates (Art. 21521) from Analtech, Newark, DE, USA;

iv) na ogół, przebieg reakcji śledzono za pomocą TLC a czasy reakcji podano jedynie w celach ilustracyjnych,iv) In general, the course of reactions was followed by TLC and reaction times are given for illustrative purposes only,

v) temperatury topnienia są niekorygowane a (d) oznacza rozkład, podane temperatury topnienia są temperaturami otrzymanymi dla materiałów sporządzonych w opisany sposób; polimorfizm może wynikać z wyodrębniania materiałów o różnych temperaturach topnienia w niektórych preparatach;v) melting points are uncorrected and (d) denotes decomposition, the melting points reported are those obtained with materials prepared as described; polymorphism may result from the isolation of materials with different melting points in some preparations;

(vi) wszystkie końcowe produkty były według TLC zasadniczo czyste i miały zadawalające dane widma magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) oraz mikroanalityczne;(vi) all final products were substantially pure by TLC and had satisfactory nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum and microanalytical data;

(vii) wydajności podano wyłącznie w celach ilustracyjnych;(vii) yields are for illustrative purposes only;

(viii) obniżone ciśnienia podano jako ciśnienia absolutne w Pa inne ciśnienia podano jako odczytywane z manometrów.(viii) reduced pressures are given as absolute pressures in Pa, other pressures are given as read on manometers.

171 991 (ix) symbole chemiczne mają swoje zwykle znaczenia; stosowano następujące skróty: V - objętość, w-waga, t.t. - temperatura topnienia; 1- litr, ml. -mililitr, mmol - milimol, g - gram, mg - miligram, min - minuty, h - gędziny oraz (x) stosunki rozpuszczalników-podano jako części objętościowe/objętościowe (v/v).171,991 (ix) chemical symbols usually have their meanings; the following abbreviations have been used: V - volume, w-weight, mp. - melting temperature; 1 liter, ml. - milliliter, mmol - millimole, g - gram, mg - milligram, min - minutes, h - time and (x) solvent ratios - are given as parts by volume / volume (v / v).

Przykład I. .NM4-ienykisulionyko-3-cyianofenylo)-3,3,3-tnfluoiO-2-hydiOksy-2-tnety'lopropanamid.EXAMPLE 1 .NM4-Innicisulionic-3-cyano-phenyl) -3,3,3-tn-fluoro-2-hydiOxy-2-t-methylpropanamide.

Do mieszanego roztworu 1,91 g (5,2 mmola) N-(4-fenylotio-3-cyjanofenylo)-3,3,3trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamidu i 150 ml lodowatego kwasu octowego dodano roztwór 0,99 g (6,3 mmola) nadmanganianu potasu i 100 ml wody w jednej porcji. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 45 minut, przelano do 400 ml wody, sklarowano niewielkim dodatkiem stałego kwaśnego siarczynu sodu i wyekstrahowano trzykrotnie 250 ml porcjami chloroformu. Ekstrakty osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymuje olej, który chromatografowano na 300 g żelu krzemionkowego stosując eter etylowy o gradiencie 0%, 10%, 15% i 20% w chlorku metylenu. Materiał ten dalej krystalizowano z heksanu zawierającego małą ilość octanu etylu otrzymując 1,57 g (75%) tytułowego propanoamidu w postaci białego ciała stałego; t.t. 163165°C. NMR (300 MHz, d6-DMsO): 1,59(s, 3H, CH 3), 7,66-7,77 (m, 4H, aromatyczny, OH), 7,99 (d, 2H, J=7,3Hz, aromatyczny), 8,32(d, 1H, J=8,6Hz, aromatyczny), 8,40-8,43 (m, 2H, aromatyczny), 10,77 (s, 1H, NH). MS(CI,CH4):399/M+1To a stirred solution of 1.91 g (5.2 mmol) of N- (4-phenylthio-3-cyanophenyl) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide and 150 ml of glacial acetic acid was added a solution of 0.99 g (6.3 mmol) potassium permanganate and 100 ml of water in one portion. The mixture was stirred at ambient temperature for 45 minutes, poured into 400 ml of water, clarified with a little addition of solid sodium bisulfite and extracted three times with 250 ml portions of chloroform. The extracts were dried (MgSO4), filtered and the solvent removed to give an oil which was chromatographed on 300 g of silica gel using a gradient of 0%, 10%, 15% and 20% ethyl ether in methylene chloride. This material was further crystallized from hexane containing a small amount of ethyl acetate to give 1.57 g (75%) of the title propanamide as a white solid; mp 163 165 ° C. NMR (300 MHz, d6-DMsO): 1.59 (s, 3H, CH3), 7.66-7.77 (m, 4H, aromatic, OH), 7.99 (d, 2H, J = 7 , 3 Hz, aromatic), 8.32 (d, 1H, J = 8.6 Hz, aromatic), 8.40-8.43 (m, 2H, aromatic), 10.77 (s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 399 [mu] M + 1

Analiza dla C17H13F3N2O4S: obliczono: C2I, 26; H3,29; 10 9,09 oznaczono: C 51,28; H3,31; N 7,01Analysis for C17H13F3N2O4S: Calculated C2I, 26; H3.29; 10 9.09 Found C 51.28; H3.31; N 7.01

Wyjściowy N-(4-fenylotio-3-cyjanofenylo)-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid otrzymano następująco:The starting N- (4-phenylthio-3-cyanophenyl) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide was prepared as follows:

a. N-(4-fenylotio-3-cyjanofenylo)-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid.a. N- (4-phenylthio-3-cyanophenyl) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide.

Do mieszanego, ochłodzonego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2metylopropionowego (2,16 g, 13,7 mmola, w N,N-dimetyloacetamidzie (20 ml) szybko dodano chlorek tionylu (1,73 g, 14,5 mmola) i mieszaninę (po kilku minutach wytrąca się osad) mieszano w temperaturze -20°C do -10°C przez 1 godzinę. Wówczas w 1 porcji dodano siarczek (4-amino-2-cyjanofenylo)fenylu (2,08 g, 9,2 mmola) i mieszaninę odstawiono na noc do mieszania w temperaturze pokojowej. Roztwór przelano do 500 ml wody i wyekstrahowano dwukrotnie 100 ml porcjami eteru etylowego. Olej otrzymany po usunięciu eteru etylowego chromatografowano na 325 g żelu krzemionkowego stosując eter etylowy o gradiencie 0%, 5%, 10% i 20% w chlorku metylenu. Właściwe frakcje połączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość ogrzewano przez noc w temperaturze 60°C/0,1 mm otrzymując 5,35 g (93%) N-(4-fenylotio-3-cyjanofenylo)-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamidu, t.t. 124-126°C. 1h -NMr (300 MHz, d6-DMSO): 1,59 (s, 3H, CH3), 7,32-7,47 (m, 6H, aromatyczny), 7,59 (s, 1H, OH), 8,07 (dd, 1H, J=8,8, 2,3Hz, aromatyczny), 8,33 (d, 1H, J=2,3 Hz, aromatyczny), 0,48 (s, 1H, NH). MS(CI, CH4): 367 (M+1).To a stirred, cooled (-20 ° C) solution of 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid (2.16 g, 13.7 mmol, in N, N-dimethylacetamide (20 ml) was quickly added thionyl chloride (1.73 g, 14.5 mmol) and the mixture (a precipitate formed after a few minutes) was stirred at -20 ° C to -10 ° C for 1 hour. Then sulfide (4-amino-2- cyanophenyl) phenyl (2.08 g, 9.2 mmol) and the mixture was allowed to stir overnight at room temperature The solution was poured into 500 ml of water and extracted twice with 100 ml portions of diethyl ether.The oil obtained after removal of the ethyl ether was chromatographed on 325 g. silica gel using a gradient of 0%, 5%, 10% and 20% diethyl ether in methylene chloride The appropriate fractions were combined, the solvent was removed in vacuo and the residue was heated overnight at 60 ° C / 0.1 mm yielding 5.35 g (93%) N- (4-phenylthio-3-cyanophenyl) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide, mp 124-126 ° C. 1h -NMr (300 MHz, d6-DMSO) : 1.59 (s, 3H, CH3), 7.32-7.47 (m, 6H, aromatic), 7.59 (s, 1H, OH), 8.07 (dd, 1H, J = 8.8, 2, 3 Hz, aromatic), 8.33 (d, 1H, J = 2.3 Hz, aromatic), 0.48 (s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 367 (M + 1).

b. Siarczek 4-amino-2-cyjanofenylofenylu.b. 4-Amino-2-cyanophenylphenyl sulfide.

Do mieszanej zawiesiny siarczku 4-nitro-2-cyjanofenylofenylu (13,3 g, 5,19 mmola) i 100 ml absolutnego etanolu dodano w jednej porcji dwuwodziany chlorku cynawego (58,6 g, 26 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do temperatury, gdzie reakcja egzotermiczna spowodowało silne wrzenie roztworu pod chłodnią zwrotną. Mieszaninę odstawiono do mieszania w temperaturze pokojowej przez 30 minut, przelano do wody z lodem i silnie zalkalizowano dodając 350 ml 15% NaOH. Mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 275 ml), ekstrakty osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując olej, który chromatografowano na 300 g żelu krzemionkowego stosując chlorek metylenu o gradiencie 20%, 40%, 100% i 100% w heksanie. Właściwe frakcje połączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując siarczek 4-amino-2-cyjanofenylofenylu (10,62 g, 91%) w postaci blado żółtego ciała stałego; t.t. 73-75°C. ’H NMR (300 MHz, CDGI3): 4,01 (s, 2H, NH2) 6,78 (dd, 1H, J = 8,5, 2,6, aromatyczny), 6,95 (d, 1H, J = 2,6 aromatyczny), 7,18 - 7,29 (m, 5H, aromatyczny), 7,34 (d, 1H, 8,5, aromatyczny). MS(CI, CH4): 227 (M+l).To a stirred suspension of 4-nitro-2-cyanophenylphenyl sulfide (13.3 g, 5.19 mmol) and 100 mL of absolute ethanol was added stannous chloride dihydrate (58.6 g, 26 mmol) in one portion. The mixture was heated to a temperature where an exothermic reaction caused the solution to boil vigorously under reflux. The mixture was allowed to stir at room temperature for 30 minutes, poured into ice water and made strongly alkaline by the addition of 350 ml 15% NaOH. The mixture was extracted with methylene chloride (4 x 275 mL), the extracts dried (MgSO4), filtered and the solvent removed in vacuo to give an oil which was chromatographed on 300 g silica gel using 20%, 40%, 100% and 100% methylene chloride gradients in hexanes. The appropriate fractions were combined and the solvent removed to give 4-amino-2-cyanophenylphenyl sulfide (10.62 g, 91%) as a pale yellow solid; mp 73-75 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDGI 3): 4.01 (s, 2H, NH2) 6.78 (dd, 1H, J = 8.5, 2.6, aromatic), 6.95 (d, 1H, J = 2.6 aromatic), 7.18 - 7.29 (m, 5H, aromatic), 7.34 (d, 1H, 8.5, aromatic). MS (Cl, CH4): 227 (M + 1).

171 991171 991

Analiza dla C13H10N2S: obliczono: C 69,00; H4,45; N 12,38 oznaczono: C 68,99; H 4,59; N 12,27Analysis for C13H10N2S: Calculated: C 69.00; H4.45; N 12.38 Found C 68.99; H 4.59; N 12.27

c. Siarczek 2-nitro-2-cyjanofenylofenylu.c. 2-Nitro-2-cyanophenylphenyl sulfide.

4-Chloro-3-cyjanonitrobenzen (12,5 g, 6,84 mmola) porcjami dodano do mieszanego N,N-dimetyloformamidowego (50 ml) roztworu soli potasowej tiofenolu sporządzonej przez dodanie tiofenolu (7,1 ml, 6,9 mmoli) do roztworu wodorotlenku potasu (3,84 g, 6,84 mmola) w metanolu i następnie usunięcie metanolu pod próżnią. Mieszano w temperaturze 105°C przez 2,5 godziny, po czym mieszaninę przelano do wody z lodem, przesączono, odebrane ciało stałe przemyto wodą, rozpuszczono w 300 ml wrzącego etanolu, (węgiel drzewny), przesączono, zadano 35 ml wody i wstawiono do lodówki. Uzyskano blado żółte ciało stałe o wadze 13,3 g (76%) t.t. 82-84°C. ‘H NMR (250 MHz, CDCI3): 6,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz, aromatyczny), 7,51 7,62 (m, 5H, aromatyczny), 8,12 (dd, 1H, J = 9,2, 2,5 Hz, aromatyczny), 8,46 (d, 1H, J = 2,5 Hz, aromatyczny). MS (CI, CH4): 257 (M+1).4-Chloro-3-cyanonitrobenzene (12.5 g, 6.84 mmol) was added portionwise to a stirred N, N-dimethylformamide (50 ml) solution of thiophenol potassium salt prepared by adding thiophenol (7.1 ml, 6.9 mmol) to a solution of potassium hydroxide (3.84 g, 6.84 mmol) in methanol and then removing the methanol in vacuo. After being stirred at 105 ° C for 2.5 hours, the mixture was poured into ice-water, filtered, the collected solid was washed with water, dissolved in 300 ml of boiling ethanol (charcoal), filtered, treated with 35 ml of water and put into the mixture. refrigerators. A pale yellow solid was obtained weighing 13.3 g (76%) mp. 82-84 ° C. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3): 6.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz, aromatic), 7.51 7.62 (m, 5H, aromatic), 8.12 (dd, 1H, J = 9.2, 2.5 Hz, aromatic), 8.46 (d, 1H, J = 2.5 Hz, aromatic). MS (Cl, CH4): 257 (M + 1).

Analiza dla C13H8N2O2S: obliczono: C 60,93; H3,15 ; N 10,9 oznaczono: C 60,87; H3,41; N 10,95Analysis for C13H8N2O2S: Calculated C 60.93; H3.15; N 10.9 Found C 60.87; H3.41; N 10.95

Przykład II. N-[4-(fenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid.Example II. N- [4- (phenylsulfonyl) phenyl] -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I wytwarza się powyższy związek. t.t. 164-166°C. 'HNMR (250 MHz, ds-DMSO): 1,59 (s,3H, CH3), 7,57-7,72 (m, 4H, OH, aromatyczny), 7,92-8,04 (m, 6H, aromatyczny), 10,43 (s, 1H, NH).The above compound was prepared in a manner analogous to that described in Example 1. mp 164-166 ° C. 1 HNMR (250 MHz, ds-DMSO): 1.59 (s, 3H, CH3), 7.57-7.72 (m, 4H, OH, aromatic), 7.92-8.04 (m, 6H , aromatic), 10.43 (s, 1H, NH).

Analiza dla C16H14F 3NO4S: obliczono: C 51,47; H 3,78; N 3,75; oznaczono: C 51,22; H 3,83; N 3,72Analysis for C16H14F3NO4S: Calculated C 51.47; H 3.78; N 3.75; found C 51.22; H 3.83; N 3.72

Przykład III. N-[5-(2-fenylosulfonylopirydylo)]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid.Example III. N- [5- (2-phenylsulfonylpyridyl)] - 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide.

Do mieszanego roztworu N-[5-(2-fenylotiopirydylo)]-3,3,3trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamidu (1,50 g, 4,4 mmola) w lodowatym kwasie octowym (125 ml) dodano roztwór nadmanganianu potasu (0,83 g, 5,3 mmola) w wodzie destylowanej (85 ml). Ciemnobrązową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, po czym zadano stałym siarczynem sodu do odbarwienia. Mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano chloroformem (3 x 250 ml). Połączone porcje organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego; t.t. 175-177°C. 'H NMR (300 MHz, de-DMSO): 1,59 (s, 3H, CH3), 7,65 (m, 4H, OH, aromatyczny) 7,95 (d, 2H, J=7,5 Hz, aromatyczny), 8,22 (d, 1H, J=8,7 Hz, aromatyczny) , 8,54 (dd, 1H, J = 8,,7 i 2,4 Hz, aromatyczny), 9,00 (d, 1H, J = 2,3 Hz, aromatyczny), 10,73 (s, 1H, NH). MS(CI, CH4): 375 (M+1).To a stirred solution of N- [5- (2-phenylthiopyridyl)] - 3,3,3trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide (1.50 g, 4.4 mmol) in glacial acetic acid (125 ml) was added a solution of permanganate potassium (0.83 g, 5.3 mmol) in distilled water (85 mL). The dark brown mixture was stirred at room temperature for 45 minutes then treated with solid sodium sulfite until discoloration. The mixture was diluted with water and extracted with chloroform (3 x 250 mL). The combined organic portions were dried (MgSO4), filtered and the solvent was distilled off to give the title propanamide as a white solid; mp 175-177 ° C. 1 H NMR (300 MHz, de-DMSO): 1.59 (s, 3H, CH3), 7.65 (m, 4H, OH, aromatic) 7.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz, aromatic), 8.22 (d, 1H, J = 8.7 Hz, aromatic), 8.54 (dd, 1H, J = 8.7 and 2.4 Hz, aromatic), 9.00 (d, 1H, J = 2.3Hz, aromatic), 10.73 (s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 375 (M + 1).

Analiza dla C15H13F3N2O4S: obliczono: C 48,12; H3,51; N 7,48 oznaczono: C 47,96; H 3,62; N 7,43Analysis for C15H13F3N2O4S: Calculated: C 48.12; H3.51; N 7.48 Found C 47.96; H 3.62; N 7.43

Wyjściowy N-[5-(2-fenylotiopirydylo)]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid otrzymano następująco:The starting N- [5- (2-phenylthiopyridyl)] - 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide was prepared as follows:

N-[5-(2-fenylotiopirydylo)]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid.N- [5- (2-phenylthiopyridyl)] - 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide.

Do mieszanego, ochłodzonego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroKsy-2metylopropionowego (0,59 g, 3,7 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,44 g, 3,7 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez jedną godzinę. Do pomarańczowego roztworu w jednej porcji dodano 5-amino-2-fenylotiopirydynę (0,50 g, 2,5 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Brązową mieszaninę przelano do wody i roztwór wodny wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone porcje organiczne przemyto wodą, osuszono (MgSO4) przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując żółty olej. Chromatografia rzutowa oleju (elucja 10% obj. octanem etylu w chlorku metylenu) i odparowano eluentu dały tytułowy propanamid (0,59 g, 69%) w. postaci białego ciała stałego, t.t. 147-150°C. 'li NMR (300 MHz, ,6-DmSO): 1,57 (s, 3H, CH3),To a stirred, cooled (-20 ° C) solution of 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid (0.59 g, 3.7 mmol) in N, N-dimethylacetamide (10 ml) was added thionyl chloride ( 0.44 g, 3.7 mmol) and the mixture was stirred at -10 to -15 ° C for one hour. 5-Amino-2-phenylthiopyridine (0.50 g, 2.5 mmol) was added to the orange solution in one portion and the mixture was stirred overnight at room temperature. The brown mixture was poured into water and the aqueous solution was extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml). The combined organic portions were washed with water, dried (MgSO4) filtered and the solvent was distilled off to give a yellow oil. Flash chromatography of the oil (elution with 10% v / v ethyl acetate in methylene chloride) and evaporation of the eluent gave the title propanamide (0.59 g, 69%) as a white solid, m.p. 147-150 ° C. 1l NMR (300MHz, 6-DmSO): 1.57 (s, 3H, CH3),

7,04 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatyczny), 7,47 (m, 6H, OH, aromatyczny), 8,05 (dd, 1H, J = 8,7 i 2,6Hz, aromatyczny), 8,77 (d, 1H, J= 2,4 Hz, aromatyczny), 10,30 (s, 1H, NH). MS (CI,CH4): 343 (M+1).7.04 (d, 1H, J = 8.7Hz, aromatic), 7.47 (m, 6H, OH, aromatic), 8.05 (dd, 1H, J = 8.7 and 2.6Hz, aromatic ), 8.77 (d, 1H, J = 2.4Hz, aromatic), 10.30 (s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 343 (M + 1).

Analiza dla C15H13F3N2O2S: obliczono: C63,63; H3,83; N8,18 oznaczono: C 52,25: H 3,86; N8,13Analysis for C15H13F3N2O2S: Calculated C63.63; H3.83; N 8.18 Found C 52.25: H 3.86; N8.13

5-Amino-2-fenylotiopirydyna opisana jest przez H.C.Wintera i F.E.Reinharta, J.Amer.Chem.Soc., 3508 (1940).5-Amino-2-phenylthiopyridine is described by H.C.Winter and F.E. Reinhart, J.Amer.Chem. Soc., 3508 (1940).

Przykład IV. N-(4-cyjano-3-fenylosulfonylofenylo)-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2metyl opropan amid.Example IV. N- (4-cyano-3-phenylsulfonylphenyl) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl propane amide.

Do mieszanego roztworu 1,50 g (4,1 mmola) N-(4-cyjano-3-fenylotiofenylo)-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-hydroksy-2-metylopropanamidu (1,50 g, 4,1 mmola) i 120 ml lodowatego kwasu octowego dodano roztwór nadmanganianu potasu (0,78 g, 4,9 mmola) i 78 ml wody w jednej porcji. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 45 minut, przelano do 300 ml wody, sklarowano niewielkim dodatkiem stałego wodorosiarczyny sodu i wyekstrahowano trzema 275 ml porcjami chloroformu. Ekstrakty osuszono (MgSOą), przesączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując białe ciało stałe, które krystalizowano z octanu (etylu) heksanu otrzymując po wysuszeniu w temperaturze 100°C (13,5 Pa) 1,38 g (85%) tytułowego propanamidu w postaci białego ciała stałego; t.t. 185-187°C. 'H NMR (250 MHz, dń-DMSO): 1,62 (s, 3H, cH 3), 7,67-7,79 (m, 4H, aromatyczny), 7,97-8,01 (m, 2H, aromatyczny, OH), 8,07 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatyczny), 8,26 (dd, 1H, J = 8,5,2,0 Hz, aromatyczny), 8,90 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 10,90 (s, 1H, NH). MS (CŁCH4): 399 (M+1).To a stirred solution of 1.50 g (4.1 mmol) of N- (4-cyano-3-phenylthiophenyl) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-hydroxy-2-methylpropanamide (1.50 g, 4.1 mmol) and 120 ml of glacial acetic acid were added a solution of potassium permanganate (0.78 g, 4.9 mmol) and 78 ml of water in one portion. The mixture was stirred at ambient temperature for 45 minutes, poured into 300 ml of water, clarified with a little addition of solid sodium bisulfite and extracted with three 275 ml portions of chloroform. The extracts were dried (MgSO4), filtered and the solvent removed to give a white solid which was crystallized from (ethyl acetate) hexane to give 1.38 g (85%) of the title propanamide as a white after drying at 100 ° C (13.5 Pa). solid; mp 185-187 ° C. 1 H NMR (250 MHz, dn-DMSO): 1.62 (s, 3H, cH 3), 7.67-7.79 (m, 4H, aromatic), 7.97-8.01 (m, 2H , aromatic, OH), 8.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz, aromatic), 8.26 (dd, 1H, J = 8.5.2.0 Hz, aromatic), 8.90 ( d, 1H, J = 2.1Hz), 10.90 (s, 1H, NH). MS (CLCH 4): 399 (M + 1).

Analiza dla C17H13F3N2O4S: obliczono: C 51,26; H 3,29; N 7,03 oznaczono: C 51,52; H 3,28; N 6,96Analysis for C17H13F3N2O4S: Calculated C 51.26; H 3.29; N 7.03 Found C 51.52; H 3.28; N 6.96

Wyjściowy N-(4-cyjano-3-fenylotioienylo)-3,3,3-tr'ifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid sporządzono następująco:The starting N- (4-cyano-3-phenylthioienyl) -3,3,3-tr'ifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide was prepared as follows:

a. N-(4-cyjano-3-fenylotiofenylo)-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid.a. N- (4-cyano-3-phenylthiophenyl) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide.

Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-hydroksy-2-metylopropionowego (1,62 g, 10,2 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (15 ml) szybko dodano chlorek tionylu (1,30 g, 10,9 mmola) i mieszaninę (po kilku minutach wytrącił się osad) mieszano w temperaturze -20°C do -5°C 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4-cyjano-3-fenylotiobenzenoaminę (1,55, g, 6,85 mmola) i mieszaninę odstawiono na noc do mieszania w temperaturze pokojowej. Roztwór przelano do wody, wyekstrahowano eterem etylowy (2 x 100 ml); ekstrakty eterowe osuszono (MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na 315 g żelu krzemionkowego stosując eter etylowy w gradiencie 0%, 10% i 20% w chlorku metylenu. Właściwe frakcje połączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 100 ml heksanu i 150 ml chlorku metylenu. Większość chlorku metylenu oddestylowano i roztwór zadrapano dla wywołania krystalizacji. Po ochłodzeniu odebrano ciało stałe i wysuszono w temperaturze 85°C (13,5 Pa otrzymując tytułowy propanamid (2,38 g, 91%); t.t. 111-113°C. *H NMR (250 MHz, CDCb): 1,67 (s, 3H, CH3), 3,68 (s, 1H, OH), 7,27 (d, 1H, J = 1,9 Hz, aromatyczny), 7,40-7,51 (m, 5H, aromatyczny), 7,59-7,69 (m, 2H, aromatyczny), 8,50(s, 1H, NH). MS (CI,CH4): 367 (M+1).To a stirred, cooled (-20 ° C) solution of 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-hydroxy-2-methylpropionic acid (1.62 g, 10.2 mmol) in N, N-dimethylacetamide (15 ml) thionyl chloride (1.30 g, 10.9 mmol) was quickly added and the mixture (a precipitate formed after a few minutes) was stirred at -20 ° C to -5 ° C for 1 hour. 4-Cyano-3-phenylthiobenzenamine (1.55 g, 6.85 mmol) was added in one portion and the mixture was allowed to stir overnight at room temperature. The solution was poured into water, extracted with diethyl ether (2 x 100 mL); The ether extracts were dried (MgSO4, filtered and the solvent removed in vacuo. The residue was chromatographed on 315 g of silica gel using a gradient of 0%, 10% and 20% ethyl ether in methylene chloride. The appropriate fractions were combined, the solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in the mixture) 100 mL of hexane and 150 mL of methylene chloride Most of the methylene chloride was distilled off and the solution was scratched to induce crystallization After cooling, the solid was collected and dried at 85 ° C (13.5 Pa to give the title propanamide (2.38 g, 91%); mp 111-113 ° C. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 2): 1.67 (s, 3H, CH3), 3.68 (s, 1H, OH), 7.27 (d, 1H, J = 1 , 9 Hz, aromatic), 7.40-7.51 (m, 5H, aromatic), 7.59-7.69 (m, 2H, aromatic), 8.50 (s, 1H, NH). MS ( Cl, CH4): 367 (M + 1).

Analiza dla C17H13F3N2O2S: obliczono: C 75,73; H 3,58n N5,65 oznaczono: C 55,27: H 3,69; N 7,51Analysis for C17H13F3N2O2S: Calculated: C 75.73; H 3.58 N N 5.65 Found C 55.27: H 3.69; N 7.51

b. 4-cyjano-3-fenylotiobenzenaminab. 4-cyano-3-phenylthiobenzenamine

3-Chloro-4-cyjanobenzenoaminę (20,9 g, 13,1 mmola) dodano do N,N-dimetyloformamidowego (115 ml) roztworu soli potasowej tiofenolu sporządzonej przez dodanie tiofenolu (13,5 ml, 13,1 mmola) do roztworu wodorotlenku potasu (7,35 g, 13,1 mmola) w metanolu i następne usunięcie metanolu pod próżnią i przemyto dodatkowymi 15 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszano w temperaturze 140°C przez 16 godzin, po czym mieszaninę przelano do wody, wyekstrahowano eterem etylowym (3 x 150 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując czerwony olej. Olej ten chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując3-Chloro-4-cyanobenzenamine (20.9 g, 13.1 mmol) was added to N, N-dimethylformamide (115 ml) solution of thiophenol potassium salt prepared by adding thiophenol (13.5 ml, 13.1 mmol) to the solution Potassium hydroxide (7.35 g, 13.1 mmol) in methanol followed by removal of methanol in vacuo and washed with an additional 15 mL of N, N-dimethylformamide. After being stirred at 140 ° C for 16 hours, the mixture was poured into water, extracted with diethyl ether (3 x 150 mL) and the solvent removed in vacuo to leave a red oil. The oil was chromatographed on silica gel using

171 991 chlorek metylenu jako eluent. Połączono frakcje zawierające produkt (TLC-żel krzemionkowy, 2 % metanol(chloroform), usunięto rozpuszczalnik i materiał ponownie chromatografowano stosując 2:1 chlorek metylenu/heksan jako eluent. Właściwe frakcje połączono, zatężono do małej objętości, zadano heksanem i ochłodzono (suchy lód) i zadrapano dla rozpoczęcia krystalizacji. Białe ciało stałe ważyło 8,29 g (30%); t.t.69-71°C. 'HNMR (250 MHz, CDCh): CDCI3/: 4,07 (s, 2H, NH₂), 6,29 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatyczny), 6,46 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz, aromatyczny), 7,36 - 7,50 (m, 6 H, aromatyczny). MS (CI, CH4: 227 (M+1).171,991 methylene chloride as eluent. The product containing fractions (TLC-silica gel, 2% methanol (chloroform) were combined, the solvent removed and the material rechromatographed using 2: 1 methylene chloride / hexane as eluent. The appropriate fractions were combined, concentrated to low volume, treated with hexane, and cooled (dry ice). ) and scratched to start crystallization The white solid weighed 8.29 g (30%); mp 69-71 ° C. 1 HNMR (250 MHz, CDCl 3): CDCl 3 /: 4.07 (s, 2H, NH ₂ ). 6.29 (d, 1H, J = 2.2Hz, aromatic), 6.46 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2Hz, aromatic), 7.36 - 7.50 (m, 6 H, aromatic) MS (Cl, CH4: 227 (M + 1).

Analiza dla C13H10N2S: obliczono: C 69,00; H4,45; N 12,38 oznaczono: C 69,05; H 4,59; N 12,39Analysis for C13H10N2S: Calculated: C 69.00; H4.45; N 12.38 Found C 69.05; H 4.59; N 12.39

171 991171 991

WZÓR 1MODEL 1

WZÓR 2 WZÓR 3PATTERN 2 PATTERN 3

WZOR 4PATTERN 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 złPublishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies. Price PLN 4.00

Claims

Patent claims

A method for the preparation of the new amides of formula I wherein E is nitrogen or a CZ group where C is a ring carbon and Z is a substituent as defined below, wherein when E is CZ, X is ArY where Y is a linking group such as sulfinyl, and sulfonyl and Ar is phenyl Z is cyano, wherein E is nitrogen, X and Y are as defined above, R ² and R ³ independently represent methyl or trifluoromethyl, provided that R 2 and R ³ at the same time can not all be methyl and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized by oxidizing the corresponding phenylsulfide of the compound of formula I, wherein Y is sulfur and the other substituents are as defined above, and then, when a pharmaceutically acceptable salt is desired, the resulting amide is reacted with a suitable with acid or base in a known manner.

2. The method according to p. 2. The process of claim 1, wherein for the preparation of amides of formula Id, X and Z are selected from the group consisting of: X is ArY, Y is sulfinyl or sulfonyl and Ar is phenyl, Z is cyano, R2 and R 3 independently represent methyl or trifluoromethyl, provided that r2 and ^R3 can not simultaneously represent methyl groups and the pharmaceutically acceptable salts thereof is subjected to oxidation of the corresponding sulphide.

3. The method according to p. The process of claim 2, wherein X is phenylsulfonyl, Z is cyano, R2 is trifluoromethyl and R3 is methyl for the preparation of a compound of formula 1d, the corresponding sulfide is oxidized.