PL171803B1 - Method of obtaining /5s/-2-phenyl-3-/tert-butylo-5-hydroxymethyl oxazolidine - Google Patents
Method of obtaining /5s/-2-phenyl-3-/tert-butylo-5-hydroxymethyl oxazolidineInfo
- Publication number
- PL171803B1 PL171803B1 PL29986493A PL29986493A PL171803B1 PL 171803 B1 PL171803 B1 PL 171803B1 PL 29986493 A PL29986493 A PL 29986493A PL 29986493 A PL29986493 A PL 29986493A PL 171803 B1 PL171803 B1 PL 171803B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tert
- phenyl
- acid
- acid catalyst
- butyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzama 5SS1-2 Ienylo Tł-łert-butylo--5-hydroksymetylooksawolidyny w reakcji (2S)-1,2-dihydroksy-3-tert-butyloaminopropanu r aldehydem benzoesowym, znamienny tym. że reakcję prowadzi się wobec katalizatora kwasowego.1. The method produces 5SS1-2 Ienyl T-tert-butyl - 5-hydroxymethyloxavolidine in the reaction of (2S) -1,2-dihydroxy-3-tert-butylaminopropane with benzaldehyde, characterized by this. that the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst.
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (5S)-2-fenylo-3-tert-butylo-5-hydroksymetylooksazolidyny, znajdującej zastosowanie jako związek pośredni w syntezie wodoromaleinianu timololu, leku stosowanego do leczenia jaskry.The present invention relates to a process for the preparation of (5S) -2-phenyl-3-tert-butyl-5-hydroxymethyloxazolidine, which is used as an intermediate in the synthesis of timolol hydrogen maleate, a drug used in the treatment of glaucoma.
Z polskiego opisu patentowego nr 103 683 znany jest sposób wytwarzania (5S)-2-fenylo3-tert-butylo-5-hydroksymetylooksazolidyny polegający na reakcji (2S)-1,2-dihydroksy-3-tertbutyloaminopropanu z aldehydem benzoesowym w benzenie. Reakcja ta przebiega bardzo wolno, a długi czas reakcji powoduje powstawanie wielu produktów ubocznych, zanieczyszczających produkt końcowy i mających niekorzystny wpływ na przebieg i wydajność późniejszych etapów syntezy wodoromaleinianu timololu i jego jakość.The Polish patent specification No. 103,683 describes a method of producing (5S) -2-phenyl-3-tert-butyl-5-hydroxymethyloxazolidine by reacting (2S) -1,2-dihydroxy-3-tertbutylaminopropane with benzaldehyde in benzene. This reaction is very slow, and the long reaction time causes the formation of many by-products that contaminate the final product and have an adverse effect on the course and efficiency of the subsequent steps in the synthesis of timolol hydrogen maleate and its quality.
Nieoczekiwanie okazało się, że opisanych powyżej niedogodności można uniknąć prowadząc reakcję w obecności katalizatora kwasowego.It has surprisingly been found that the above-described disadvantages can be avoided by carrying out the reaction in the presence of an acid catalyst.
Sposób wytwarzania (5S)-2-fenylo-3-tcrt-butylo-5-hydroksymetylooksazolidyny według wynalazku polega na tym, że reakcję (2S)-1,2-dihydroksy-3-tert-butyłoaminopropanu z aldehydem benzoesowym prowadzi się wobec katalizatora kwasowego.The process for producing (5S) -2-phenyl-3-tcrt-butyl-5-hydroxymethyloxazolidine according to the invention consists in reacting (2S) -1,2-dihydroxy-3-tert-butylaminopropane with benzaldehyde in the presence of an acid catalyst .
Jako katalizator kwasowy mogą być stosowane zarówno kwasy mineralne jak i kwasy organiczne. Spośród kwasów nieorganicznych mogą być stosowane takie kwasy jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy 1 kwas fosforowy.Both mineral acids and organic acids can be used as the acid catalyst. Among the inorganic acids, acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid can be used.
Kwas nieorganiczny stosuje się w ilości 1-5% molowych w stosunku do (2S)- 1,2-dihydroksy-3-tert-butyloaminopropanu.The inorganic acid is used in an amount of 1-5 mol% with respect to (2S) -1,2-dihydroxy-3-tert-butylaminopropane.
lako kwasy organiczne korzystnie stosuje się kwasy karboksylowe o wzorze R'COOH, gdzie R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od jednego do trzech atomów węgla, ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, lub fenyl, ewentualnie podstawiony takimi podstawnikami jak NO2, nizsza grupa alkilowa, chlorowiec. Mogą być stosowane takie kwasy jak na przykład kwas mrówkowy, octowy, propanowy, butanowy, chlorooctowy, bromooctowy, dichlorooctowy, tnfluorooctowy, benzoesowy. Szczególnie korzystnie stosuje się kwas octowy.For example, organic acids are preferably carboxylic acids of the formula R'COOH, where R1 is hydrogen, an alkyl group having one to three carbon atoms, optionally substituted with halogen atoms, or phenyl, optionally substituted with substituents such as NO2, lower alkyl, halogen . Acids such as, for example, formic, acetic, propanoic, butanoic, chloroacetic, bromoacetic, dichloroacetic, tnfluoroacetic, benzoic acids can be used. Acetic acid is particularly preferably used.
Również korzystniejako katalizator kwasowy stosuje się organiczne kwasy sulfonowe o wzorze R2SO3H, gdzie R2 oznacza grupę alkilową mającą 1 do 3 atomów węgla lub grupęAlso more preferably, organic sulfonic acids of formula R2SO3H are used as the acid catalyst, where R2 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or the group
171 803 arylową, ewentualnie podstawioną takimi podstawnikami jak NO2, niższa grupa alkilowa, chlorowiec. Szczególnie korzystnie stosuje się kwas p-toluenosulfonowyAryl, optionally substituted with NO2, lower alkyl, halogen. P-toluenesulfonic acid is particularly preferably used
Kwas organiczny stosuje się w ilości 5-20% molowych w stosunku do (2S)-1,2-dihydroksy-3-tert-butyloaminopropanu.The organic acid is used in an amount of 5-20 mol% with respect to (2S) -1,2-dihydroxy-3-tert-butylaminopropane.
(5S)-2-fenylo-3-tert-butylo-5-hydroksymetylooksazolidyna otrzymana sposobem według wynalazku może być użyta bezpośrednio do dalszych etapów syntezy wodoromaleinianu timololu, bez dodatkowego oczyszczania. W razie potrzeby może być jednakże oczyszczona za pomocą typowych procedur, na przykład przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem.The (5S) -2-phenyl-3-tert-butyl-5-hydroxymethyloxazolidine obtained by the process of the invention can be used directly for the further steps in the synthesis of timolol hydrogen maleate without further purification. However, if desired, it may be purified by conventional procedures, for example by distillation under reduced pressure.
Sposób według wynalazku umożliwia skrócenie czasu reakcji otrzymywania (5S)-2~fenylo-3-tert-butylo-5-hydroksymetylooksazolidyny w produkcie końcowym.The process according to the invention enables the reaction time for the preparation of (5S) -2-phenyl-3-tert-butyl-5-hydroxymethyloxazolidine in the final product to be shortened.
Przykład IExample I
A) Otrzymywanie (2S)-1,2-dihydroksy-3-tert-butyloammopropanuA) Preparation of (2S) -1,2-dihydroxy-3-tert-butylammopropane
3-t-Butyloamino-1,2-izopropyhdenopropandiol (28,05 g, 0,15 mola), stężony kwas solny (13,5 ml, 0,158 mola) w 15 ml metanolu ogrzewano przez 1,5 godziny na łaźni wodnej o temperaturze 70°C. Następnie mieszaninę oziębiono i dodano roztwór 8.5 g KOH w 75 ml metanolu. Odsączono osad KC11 odparowano metanol oraz wodę pod zmniejszonym ciśnieniem.3-t-Butylamino-1,2-isopropyhdenopropanediol (28.05 g, 0.15 mol), concentrated hydrochloric acid (13.5 ml, 0.158 mol) in 15 ml of methanol was heated for 1.5 hours in a water bath at 70 ° C. The mixture was then cooled and a solution of 8.5 g KOH in 75 ml of methanol was added. The precipitate KC11 was filtered off, the methanol and water were evaporated under reduced pressure.
B) Otrzymywanie (5S)-2-fenylo-3-tert-butylo-5-hydroksymetylooksazoljdynyB) Preparation of (5S) -2-phenyl-3-tert-butyl-5-hydroxymethyloxazoldine
Do otrzymanego w punkcie (A) (2S)-1,3-tert-butyloaminopropanu (wydajność hydrolizy w przybliżeniu 100%) dodano 100 ml toluenu, aldehyd benzoesowy (28 ml, 0,28 mola) i lodowaty kwas octowy (1,5 ml, 0,025 mola) (15% molowych w stosunku do (2S)-1,2-dihydroksy-3-tert-butyloaminopropanu) i ogrzewano we wrzeniu przez około 4 godziny, odbierając wodę w nasadce Deana-Starka. Po ochłodzeniu przemyto 5% NaHCO.3 i wodą, oddestylowano toluen pod zmniejszonym ciśnieniem, nadmiar aldehydu benzoesowego usunięto przez destylację pod ciśnieniem (53,33 Pa). Otrzymano 28,8 g pozostałości. Analiza metodą chromatografii gazowej wykazała, ze skład pozostałości jest następujący (w procentach wagowych): 91,6% (5S)-2-fenylo-3-tert-butylo-5-hydroksymetylooksazolidyny, 0,5% 3-t-butyloamino--1,2-benzylidenopropandiolu, 6,9% aldehydu benzoesowego. (5S)-2-fenylo-3-tert-butylo-5-hydroksymetylooksazolidynę można oczyścić przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem (120°C 39,99 Pa).To the (2S) -1,3-tert-butylaminopropane obtained in (A) (approx. 100% hydrolysis yield) was added 100 ml of toluene, benzaldehyde (28 ml, 0.28 mol) and glacial acetic acid (1.5 ml, 0.025 mol) (15 mole% with respect to (2S) -1,2-dihydroxy-3-tert-butylaminopropane) and refluxed for about 4 hours, water collecting in a Dean-Stark trap. After cooling, washed with 5% NaHCO.3 and water, distilled toluene under reduced pressure, excess benzaldehyde was removed by distillation under pressure (53.33 Pa). 28.8 g of residue were obtained. Gas chromatographic analysis showed the residue to be composed as follows (weight percent): 91.6% (5S) -2-phenyl-3-tert-butyl-5-hydroxymethyloxazolidine, 0.5% 3-t-butylamino-- 1,2-benzylidenepropanediol, 6.9% benzaldehyde. The (5S) -2-phenyl-3-tert-butyl-5-hydroxymethyloxazolidine can be purified by distillation under reduced pressure (120 ° C 39.99 Pa).
C) Otrzymywanie wodoromaleinianu timololuC) Preparation of timolol hydrogen maleate
Do pozostałości otrzymanej w punkcie (B), (28 g), zawierającej 0,1 mola (5S)-2-fenylo3-tci'l-butylo-5-łiydroksymctylooksazolidyp,y dodano t-butanolan sodu, otrzymany z 4,6 g 80% NaH (0,15 mola) i 200 ml t-butanolu. Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 32,9 g (0,16 mola) 4-chlorc-3-morfcllno-1,2,5-tiadiazolu i zostawiono na noc z włączonym mieszadłem magnetycznym. Następnie oddestylowano t-butanol pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym potraktowano pozostałość 200 ml 1N HCl i mieszano 1 godzinę w temperaturze około 60°C. Warstwę organiczną oddzielono i ekstrahowano 3 razy po 60 ml 1N HCl. Połączone warstwy wodne przemyto 3 razy po 100 ml chlorku metylenu i zalkalizowano bezwodnym K2CO3 do pH około 10. Wydzielony olej ekstrahowano 3 x po 200 ml CH2Clą, przemyto 100 ml wody i wysuszono bezwodnym MgSO4. Odparowano całkowicie rozpuszczalnik 1 otrzymano 22,4 g zasady timololu, którą przeprowadzono w wodoromaleinian w zwykły sposób. Otrzymano 25,9 g produktu (wydajność 60%) o czystości 99,5% i [α]2°405 = -12 (c=5. 1NHCl). 'To the residue obtained in (B), (28 g), containing 0.1 mole of (5S) -2-phenyl-3-tci'l-butyl-5-hydroxymethyloxazolidip, y was added sodium t-butoxide prepared from 4.6 g 80% NaH (0.15 mol) and 200 ml of t-butanol. Stirred for 1 hour at room temperature. Then 32.9 g (0.16 mol) of 4-chlorc-3-morphine-1,2,5-thiadiazole was added and left overnight with the magnetic stirrer on. Then t-butanol was distilled off under reduced pressure, then the residue was treated with 200 ml of 1N HCl and stirred for 1 hour at a temperature of about 60 ° C. The organic layer was separated and extracted 3 times with 60 ml of 1N HCl. The combined aqueous layers were washed 3 times with 100 ml of methylene chloride and basified with anhydrous K2CO3 to a pH of about 10. The oil that separated out was extracted three times with 200 ml of CH2Cl4, washed with 100 ml of water and dried with anhydrous MgSO4. The solvent was completely evaporated and 22.4 g of timolol base was obtained, which was converted to the hydrogen maleate in the usual manner. 25.9 g of the product was obtained (60% yield) with a purity of 99.5% and [α] 2 ° 405 = -12 (c = 5.1NHCl). '
Przykład II.Example II.
29,4 g ( 0.2 mola) (2S)-1,2-dihydroksy-3-tert-butyloaminopropanu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie IA, 90 ml toluenu, 30 ml (0,15 mola) aldehydu benzoesowego i29.4 g (0.2 mol) of (2S) -1,2-dihydroxy-3-tert-butylaminopropane prepared as described in Example 1A, 90 ml of toluene, 30 ml (0.15 mol) of benzaldehyde and
3,4 g (0,02 mola) kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewano we wrzeniu przez 5 godzin, odbierając wodę w nasadce Deana-Starka. Po ochłodzeniu odsączono 7,4 g pozostałości, którą stanowi głównie 3-tert-butyloamino-1,2-benzylidenopropanodiol. Z przesączu oddestylowano toluen pod zmniejszonym ciśnieniem, nadmiar aldehydu benzoesowego usunięto przez destylację pod ciśnieniem (53,33 Pa) Otrzymano 39 g pozostałości o składzie 92,0% (5S)-2-fenylo-3-tert-butylo-5-hydroksymetylooksazolidyny, 2,3% 3-tert-butyloamino-1,2-benzylidenopropandiolu, 5,7% aldehydu benzoesowego.3.4 g (0.02 mol) of p-toluenesulfonic acid was refluxed for 5 hours, with water collection in a Dean-Stark trap. After cooling, 7.4 g of a residue, mainly 3-tert-butylamino-1,2-benzylidene propanediol, was filtered off. Toluene was distilled off the filtrate under reduced pressure, the excess benzaldehyde was removed by distillation under pressure (53.33 Pa). 39 g of residue were obtained with the composition of 92.0% (5S) -2-phenyl-3-tert-butyl-5-hydroxymethyloxazolidine, 2.3% 3-tert-butylamino-1,2-benzylidenepropanediol, 5.7% benzaldehyde.
171 803171 803
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 2,00 zlPublishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies Price PLN 2.00
Claims (6)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL29986493A PL171803B1 (en) | 1993-07-29 | 1993-07-29 | Method of obtaining /5s/-2-phenyl-3-/tert-butylo-5-hydroxymethyl oxazolidine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL29986493A PL171803B1 (en) | 1993-07-29 | 1993-07-29 | Method of obtaining /5s/-2-phenyl-3-/tert-butylo-5-hydroxymethyl oxazolidine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL299864A1 PL299864A1 (en) | 1995-02-06 |
PL171803B1 true PL171803B1 (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=20060598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL29986493A PL171803B1 (en) | 1993-07-29 | 1993-07-29 | Method of obtaining /5s/-2-phenyl-3-/tert-butylo-5-hydroxymethyl oxazolidine |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL171803B1 (en) |
-
1993
- 1993-07-29 PL PL29986493A patent/PL171803B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL299864A1 (en) | 1995-02-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL164955B1 (en) | Method of obtaining novel indolone derivatives | |
EP0274379A2 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
FI70006B (en) | SAOSOM MELLANPRODUKTER VID FRAMSTAELLNING AV N-ALKYLERADE 9-AMINOALKYL-9-AMINOCARBONYLFLUORENDERAT ANVAENDBARA 9-AMINOALKYL-9-AMINOCARBONYLFLUORENER | |
TW564246B (en) | 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one, a process for the preparation thereof and the use thereof | |
PL171803B1 (en) | Method of obtaining /5s/-2-phenyl-3-/tert-butylo-5-hydroxymethyl oxazolidine | |
US4200759A (en) | Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds | |
CZ100895A3 (en) | Enantiomeric cis-3-(4,6-dihydroxychroman-3-ylmethyl)benzoic acids | |
KR0141482B1 (en) | Process for the preparation of o-carboxypyridyl and o-carboxyquinolylimidazolinones | |
US5756724A (en) | High-yielding ullmann reaction for the preparation of bipyrroles | |
JP2001521498A (en) | Method for producing O- (3-amino-2-hydroxy-propyl) -hydroxymic acid halide | |
HUT72757A (en) | 3-substituted 5-quinolinecarboxylicacid-derivatives and process for their preparation | |
PL147253B1 (en) | Method of obtaining 4-amino-6-fluorochromanocarboxylic-4 acid or its /2r/ methyl derivative | |
JP2501339B2 (en) | Naphthalene derivative | |
US5565575A (en) | Method for the production of 5-cyclohexylmethylhydantoin derivatives | |
EP0052959B1 (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
US20030162975A1 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-n-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
WO2003080555A1 (en) | Process for producing chromone compound | |
IL116136A (en) | Derivatives of 2-aminobenzenesulfonic acid and a 2-aminobenzenesulfonyl chloride, their preparation and their use in the synthesis of biologically active compounds | |
KR950013468B1 (en) | Preparation of p-alkoxy-ñô-phenyl acrylic acid | |
JP2767295B2 (en) | Method for producing indole-3-carbonitrile compound | |
HU193454B (en) | Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives | |
PL162349B1 (en) | Method of obtaining n-methyl-(2-(2,3-dimethoxyphenyl(ethyl)-amine | |
KR860000340B1 (en) | Process for the preparation of 1-(4-isopropylthiophenyl)-alpha-n octylaminopropanol | |
JPS60185752A (en) | Production of alpha-acetamidocinnamic acid | |
JPH04230344A (en) | 3-substituted 2,4,5-trifluorobenzoic acid and production thereof |