PL167577B1 - Sposób wytwarzania (-)-(3/3,4aa,10a3)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-3-[(2-pirydylotio) metylo]-1-metylo-6-hydroksy-benzo[g]-chlnoliny - Google Patents

Abstract

ł. Sposób wytwarzania (-)-(33,4ae, 10a3)- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-3-[(2-pirydylotio)- metylo]-1 -metylo-6-hydroksy-benzo[g]-chinoliny o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasami, znamienny tym, że metyluje się związek o wzorze 2 i ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego sole addycyjne z kwasami.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (-)-(3β,4aa,10ae)-1,2,3,4,4a,5,10,10aoktahydro-3-[(2-pirydylotio)metylo]-1-metylo-6-hydroksy-benzo[g]-chinoliny o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasami, o właściwościach leczniczych, zwłaszcza o działaniu przeciwjaskrowym. Związek ten jest nowy.

Strukturalnie zbliżone związki znane są z europejskiego opisu patentowego nr 77754. Jednakże związek o wzorze 1 nigdy nie był specyficznie ujawniony, a jego właściwości odbiegają od właściwości charakterystycznych dla tej grupy związków.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że związek ten wykazuje szczególnie interesujący profil działania farmakologicznego, na przykład silne działanie przeciwjaskrowe. Jest to działanie jakiego nie można było przewidzieć na podstawie znajomości mechanizmu działania związków opisanych w EP 77754.

Według wynalazku związek o wzorze 1 i jego sole addycyjne z kwasami otrzymuje się przez metylowanie związku o wzorze 2 i ewentualne przekształcenie otrzymanego związku w jego sole addycyjne z kwasami.

Sposób według wynalazku można realizować znanym sposobem, na przykład stosując formaldehyd (NaBHą, jak opisano poniżej w przykładzie w punkcie e). Obróbkę uzyskanej mieszaniny reakcyjnej i oczyszczanie związku o wzorze 1 można prowadzić znanymi sposobami.

Sól addycyjną z kwasem można wytwarzać z wolnej zasady znanymi sposobami i na odwrót. Korzystną solą jest chlorowodorek.

Wyjściowy związek o wzorze 2 można otrzymać ze związku o wzorze 7 według schematu przedstawionego na załączonym rysunku, poprzez związki o wzorze 6, 5, 4, 3, na którym Ms oznacza grupę mezylową, na przykład w sposób opisany w przykładzie punktach a) do d).

Związek wyjściowy o wzorze 7 jest znany z literatury.

Związek o wzorze 1 i jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazują w testach na zwierzętach interesujące działanie farmakologiczne i w związku z tym mogą być stosowane jako środki farmaceutyczne.

Ze związku otrzymanego sposobem według wynalazku można sporządzać kompozycje farmaceutyczne przez zmieszanie związku o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci fizjologicznie dopuszczalej soli addycyjnej z kwasem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Związki o wzorze 1 wykazują zwłaszcza in vivo działanie dopaminergiczne na ośrodkowy układ nerwowy, co można stwierdzić drogą kontra-lateralnej rotacji po podaniu dawki 1-20 mg/kg p.o. lub 0,1-0,3 mg/kg s.c. u szczurów, u których wywołano jednostronne uszkodzenie w dopaminowym szlaku nigroprążkowia wskutek iniekcji 6-hydroksydopaminy [U. Ungerstedt, Acta phy167 577 3 siol. scand. Suppl. 367, 69-93 (1973)]. Związki te można zatem stosować jako środki dopaminergiczne np. w leczeniu choroby Parkinsona.

Związki o wzorze 1 poddane badaniom na królikach wykazały obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego w stężeniach 10-100 μΜ.

Badanie przeprowadzono na samcach o wadze około 2,5 kg. Króliki umieszczono w klatkach pozostawiając ich głowy wolne. Roztwory badanego związku podawano do prawego oka a roztwory placebo do lewego oka, stosując każdorazowo po 2 krople, to jest około 40 μΐ. Oczy znieczulano uprzednio roztworem zawierającym 0,4% Novesine i 0,05% Fluoresceiny i określano ciśnienie w oku w różnych odstępach czasu po podaniu leku (10,20,30,60,90,120,180 i 240 minut) stosując aplanacyjny tonometr według Goldberga.

Działanie przeciwjaskrowe związków o wzorze 1 porównano również z tymololem stanowiącym substancję standardową dla tego wskazania.

Próby prowadzono na samicach białych królików nowozelandzkich o wadze 2,5-3,5 kg. Zwierzęta podzielono na 3 grupy po 6 zwierząt (1 rezerwa w każdej grupie). Wszystkim zwierzętom podawano dwa razy dziennie (godz. 8.00 i 14.00) do lewego oka 50μ1 0,1% kropli do oczu ze związkiem i mierzono IOP za pomocą Pneuma-Tonometru (Digilab Model 30D) oka traktowanego i nietraktowanego w czasie 0,5, 11,5,2i4godzinypo zakropieniu oka dnia 1,3,6,10,15,20, 24 i 28. Grupę I traktowano placebo, grupę II 0,1% kroplami do oczu zawierającymi związek i grupę III dostępnym w handlu tymololem (Timoptic 0,5%). Skład kompozycji kropli do oczu ze związkim był następujący: gliceryna: 25 mg/ml, chlorek benzalkoniowy: 0,105 mg/ml, hydroksymtyloceluloza (Methocel E4M): 1,0 mg/ml, związek: 1,07 mg/ml. Otrzymano następujące wyniki:

W grupie traktowanej związkiem (0,1%) jedno zwierzę nie reagowało i w grupie traktowanej tymololem (0,5%) dwa zwierzęta nie reagowały. U zwierząt, które reagowały związek obniżył IOP maskymalnie o 39% w stosunku do wartości z przed podania leku. Przeciętne obniżenie IOP było podobne przez cały 28 dniowy okres traktowania i za wyjątkiem dnia 1 il5 IOP było znaczne w stosunku do placebo. Tymolol był mniej aktywny i redukował IOP maksymalnie tylko o 26% i efekt był znaczący jedynie dnia 1 i 20.

Konkludując, tymolol (0,5%) ze znaczącymi różnicami w stosunku do zwierząt traktowanych tylko placebo dnia 1 i 20 był wyraźnie mniej aktywny od badanego związku (0,1%). Związki o wzorze 1 można więc stosować do leczenia jaskry.

Związki o wzorze 1 wykazują również aktywność w teście na zachowanie się w stanie rozpaczy [R.D.Porsolt i wsp., Arch. Int. Pharmacodyn., 229, 327-336 (1977)] po podaniu dawki 10100 mg/kg p.o. Związek o wzorze 1 można więc stosować jako środek przeciwdepresyjny.

Ponadto związki według wynalazku hamują uzależnienie od kokainy po podaniu dawki 0,1-10 mg/kg p.o. małpom zgodnie z metodą opisaną w Psychopharmacologia (Beri.) 16,30-48 (1969).

Związki o wzorze 1 można stosować do zapobiegania, zmniejszania lub leczenia uzależnienia (albo do leczenia po deprywacji w celu niedopuszczenia do ponownego uzależnienia) wywołanego nadużywaniem kokainy.

Dla powyższych działań leczniczych wskazana dawka dzienna wynosi około 1-100 mg, zwłaszcza około 10-80 mg związku o wzorze 1, którą zazwyczaj podaje się np. w dawkach częściowych do 4 razy dziennie.

Związki według wynalazku można podawać w dowolny, zazwyczaj stosowany sposób, np. doustnie, na przykład w postaci tabletek lub kapsułek, albo pozajelitowo, na przykład w postaci roztworów lub zawiesin iniekcyjnych.

Do leczenia jaskry związki według wynalazku podaje się korzystnie miejscowo do oka w postaci około 0,002-0,02% roztworów oftalmologicznych.

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku prowadzi się w sposób konwencjonalny drogę mieszania związku o wzorze 1z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

W następującym przykładzie wszystkie temperatury są niekorygowne i są podane w stopniach Celsjusza.

Przykład . /-/-/3/3, 4aa, 10a3/-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-3-[/2-pirydylotio/metylo]1 -mety Ιο-6-hy dro ksy-benzo/g/ chinolina.

167 577

a) /±/-3β, 4aa, 10ae-/-1,2,3,^,,4^,^,^(^,1^0^-<^l!Ct^l^^^<ii7O^^-[//^^I^iir^c^5^1c^tio//metylo]-l,6-dimetoksy-benzo/g/chinolina.

Roztwór 11g (30,9mM) /±/-3β, 4aą 10ae/-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-3-[/2-pirydylotio/metylo]-1 ,6-Dimetoksy-benzo/g/chinoliny i 11 g (100 mM) 2-merkaptoirydyny w 200 ml dimetyloformamidu miesza się w temperaturze 10-15°C z 41 ml 2N roztworu NaOH i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Zawiesinę zatęża się na wyparce rotacyjnej, miesza z wodą i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się na Na₂SO4, sączy i zatęża. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/3% etanolu otrzymuje się 5,6 g związku tytułowego (49% wydajności teoretycznej).

NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 0,94 (q, J = 12 Hz, H-C9ax), 2,74 (dd, J, = 12 Hz, J₂= 18 Hz, H-C5ax), 3,61 (s, N-OCH3), 3,8 (s, C-OCH3).

b) /±/-3β, 4aa, 10ae/-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-3-[/2-pirydylotio/metylo]-6-metoksybenzo/g/chinolina.

g (27 mM) związku otrzymanego w punkcie a) i 37,8 g (570 mM) cynku zawiesza się w roztworze 55 ml wody i 110 ml kwasu octowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Zawiesinę sączy się przez Hyflo, zatęża, doprowadza wartość pH do 7-8 za pomocą 2N roztworu NaOH i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Następnie suszy się nad Na₂SO4, sączy i zatęża na wyparce rotacyjnej, otrzymując 8 g surowego produktu w postaci żółtego oleju, który chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/2,5% metanolu i otrzymuje

4,6 g związku tytułowego (50% wydajności teoretycznej) w postaci żółtawego oleju.

NMR (CDCI3, 360 MHz) 6 1,03 (q, J= 12 Hz, H-C9ax), 2,67 (t, J= 12 Hz, H-C5ax), 2,88 (b, N-H), 3,8 (s, C-OCH3).

c) /-/-/3β, 4aa, l0aβ/-(,2,3,4,4a,5,(0,(0a-oktahydro-3-[/2-pirydylotio/metylo]-6-metoksybenzo/g/chinolina.

W celu rozszczepienia racematu otrzymaną w punkcie b) racemiczną aminę drugorzędową przeprowadza się przy użyciu chlorku kwasu /-/-kamforowego w dwa diastereoizomeryczne amidy, które rozdziela się drogą frakcjonowanej krystalizacji z eteru diizopropylowego. Te dwa diastereoizomeryczne amidy wykazują następujące skręcalności (CHCl3):[α]ϋ²⁰ = -108° względnie [-t]d²⁰ = +86°. W celu przeprowadzenia hydrolizy amidu 3,4 g (6,5 mM) amidu o skręcalności [ α]ϋ²⁰ = -108° miesza się przez 16 godzin w temperaturze 150° w 135 ml stężonego HC1, rozcieńcza wodą, zobojętnia w temperaturze 10° za pomocą 10 N roztworu NaOH i ekstrahuje chlorkiem metylenu/10% i izopropanolem. Fazę organiczną suszy się nad Na₂S04, sączy i zatęża na wyparce rotacyjnej. Otrzymuje się 2g surowego produktu, który chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/7% metanolu. Uzyskane 1,6 g czystego enancjomeru stosuje się dalej bez charakteryzowania.

D)/-/-/3e, 4aa, 10aβ/-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-3-[/2-pirydylotio/meiyCo]-6-hyDroksybenzo/g/chinolina.

1,6 g (4,7 mM) czystego enancjomeru otrzymanego w punkcie c) w 14 ml 47% HBr miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze 100°. Mieszaninę następnie zatęża się, zobojętnia 2N roztworem NaOH i ekstrahuje chlorkiem matylenu/10% izopropanolem. Następnie suszy się nad Na₂SO4, sączy i zatęża przez odparowanie, otrzymując 1,8 g surowej pochodnej hydroksylowej, którą chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metyłenu/7% metanolu. Otrzymuje się 1 g czystej pochodnej hydroksylowej, którą natychmiast poddaje się N-metylowaniu.

e) /-/-/3)3, 4aa, 1 04-/-l,0,3,4,4a,5-14,4aa-o0tl0ydrkt--1/D-oi—[ylotioymetylo]-l-metyloó-hydroksy-benzo/g/chinolma.

Roztwór 1 g (3,06 mM) pochodnej hydroksylowej otrzymanej w punkcie d) i 8 ml wodnego 35% roztworu formaldehydu w 80 ml metanolu miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym miesza powoli, porcjami, w temperaturze 0° z 2,2 g SNaBH4. Następnie miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, zatęża, miesza z roztworem NaHCOa i ekstrahuje chloroformem. Po wysuszeniu nad Na2S04, przesączeniu i zatężeniu przez odparowanie otrzymuje się 1 g (99% wydajności teoretycznej) czystego związku tytułowego, który krystalizuje się z acetonu/octanu etylu: [ = -162° (pirydyna). W wyniku przekrysiaCizowania z acetonu/octanu etylu otrzymuje się związek o temperaturze topnienia 186-187°, [ą^ = -160° (pirydyna).

WZOR 2

167511

Zn/AcOH

SCHEMAT cz.1.

<r

CH3

CH3 roci

ch₃ o rozdzielanie drogą frakcjonowanej krystalizacji

HBr

ZWIĄZEK 0 WZORZE 2

SCHEMAT cz.2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania (-)-(3e,4aa,10ae)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-3-[(2-pirydylotio)metylo]-1-metylo-6-hydroksy-benzo[g]-chinoliny o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasami, znamienny tym, że metyluje się związek o wzorze 2 i ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego sole addycyjne z kwasami.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wyodrębnia się otrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przekształca się związek o wzorze 1 do jego chlorowodorku.