PL167361B1 - Method of obtaining meproscilarine - Google Patents
Method of obtaining meproscilarineInfo
- Publication number
- PL167361B1 PL167361B1 PL29395392A PL29395392A PL167361B1 PL 167361 B1 PL167361 B1 PL 167361B1 PL 29395392 A PL29395392 A PL 29395392A PL 29395392 A PL29395392 A PL 29395392A PL 167361 B1 PL167361 B1 PL 167361B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- reaction
- acid
- methylation
- mixture
- isopropylidene
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób otrnmywpiOat meproscylarjmy o wzorze 1 nr drodze metylowania jodkiem metylu ioopropylidenowej pochodnej proacslriydyny o wzorze 2. w środowisku dimetyloformamidu lub dimetyloaulfotlenku, wobec wo^^i^otllenku baru lub wodorku sodowego, znamienny tym, że reakcję metylowania prowadzi aię przy pomocy środka metylującego, zwłaszcza siarczanu dimetylu, w środowisku rozpuszczalnika aprotonowego, korzystnie w benzenie, wobec mieszaniny bezwodnego węglanu potasowego i wodorotlenku sodowego oraz katalizatora przeniesienia fazowego, korzystnie siarczanu tertbutyloamoniowego, w polu generatora ultradźwięków, a po reakcji przeprowadza się usunięcie ugrupowania izopropylidenowego i rozdziela mieszaninę poreakcyjną na niepolamym i niejonowym syntetycznym makroporowatym sorbencie, korzystnie Diaionie HP-20, a następnie znanymi metodami wydziela produkt i oczyszcza go przez krystalizację. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że usunięcie ugrupowania izopropylidenowego przeprowadza się przy pomocy kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego, korzystnie kwasu p-toluenosulfonowego lub kwasu triHuorooctowego.1. The method of determining the formula 1 No. by methylation with ioopropylidene iodide the proacslriidine derivative of formula 2. v environment of dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, against barium or sodium hydride water, characterized in that the methylation reaction is carried out with a methylating agent, especially sulfate dimethyl in an aprotic solvent, preferably in benzene, based on the mixture anhydrous potassium carbonate and sodium hydroxide and a phase transfer catalyst, preferably tert-butylammonium sulfate, in the generator field ultrasound, and after the reaction is removed isopropylidene moiety and separates the mixture post-reaction on non-polished and non-ionic synthetic a macroporous sorbent, preferably Diaion HP-20 and then isolates the product using known methods and purifies it by crystallization. 2. The method according to p. The method of claim 1, characterized in that removal of the isopropylidene moiety is performed with an inorganic acid or acid organic, preferably p-toluenesulfonic acid or triHuoroacetic acid.
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania meproscylaryny. Chemicznie jest to metylowa pochodna proscylarydyny, czyli 3 p-O-(4-O-metylo-a-L-ramnopiranozylo)-14e -hydroksy-Δ4’ 0,22-bufatrienolid o wzorze 1. Meproscylarynajako glikozyd nasercowy jest stosowana w różnych postaciach niewydolności krążenia.The subject of the invention is a method for the preparation of meproscylarin. Chemically, it is a methyl derivative of proscylaridine, i.e. 3 pO- (4-O-methyl-aL-rhamnopyranosyl) -14e-hydroxy-Δ 4 ' 0.22 -bufatrienolide of the formula 1. Meproscylaris as a cardiac glycoside is used in various forms of circulatory failure.
Znane dotychczas sposoby otrzymywania meproscylaryny polegają na metylowaniu proscylarydyny, bądź przez bezpośrednie metylowanie glikozydu, bądź metylowanie pochodnej glikozydu z zabezpieczonymi grupami hydroksylowymi na drugim i trzecim węglu w pierścieniu ramnozy.The known methods for the preparation of meproscylarin consist in methylation of proscylaridine, either by direct methylation of the glycoside, or methylation of a glycoside derivative with protected hydroxyl groups on the second and third carbon of the rhamnose ring.
Bezpośrednie alkilowanie proscylarydyny, w zależności od warunków reakcji, prowadzi do mieszaniny mono-, di- i trialkiloeterów. W wyniku metylowania jodkiem metylu wobec wodorotlenku baru otrzymywano z wydajnością 80% mieszaninę eterów monometylowych, lecz głównym produktem tej mieszaniny jest 3'-O-metyloproscylarydyna [patenty RFN 1785541 i 1910207, Kubiny i H.;Arch. Pharm. 304. 531 (1971)].Direct alkylation of proscylaridine, depending on the reaction conditions, leads to a mixture of mono-, di- and trialkyl ethers. As a result of methylation with methyl iodide in the presence of barium hydroxide, a mixture of monomethyl ethers was obtained with a yield of 80%, but the main product of this mixture is 3'-O-methylproscyllaridine [German patents 1785541 and 1910207, Kubina and H.; Arch. Pharm. 304, 531 (1971)].
Selektywne metylowanie proscylarydyny tj. grupy hydroksylowej przy czwartym węglu ramnoży prowadzono stosując do reakcji pochodne z zablokowanymi grupami hydroksylowymi przy węglu 2 i 3 ramnoży, przy czym używano etery izopropylidenowe lub ortoestrowe. ReakcjęSelective methylation of proscyllaridine, ie the hydroxyl group on the fourth carbon of rhamnos, was carried out using derivatives with blocked hydroxyl groups on carbon 2 and 3 rhamnos using isopropylidene or ortho ester ethers. Reactions
167 361 metylowania przeprowadzono jodkiem metylu wobec rozdrobnionego wodorotlenku baru lub 50% wodorku sodowego w dimetyloformamidzie. Grupy ochronne izopropylidenowe lub ortoestrowe usuwano przez hydrolizę przy pomocy kwasu solnego w środowisku rozpuszczalników organicznych. Izolację produktów po reakcji metylowania, a potem po hydrolizie prowadzono metodą ekstrakcji i/lub metodą chromatografii kolumnowej na zdezaktywowanym żelu krzemionkowym. Całkowita wydajność reakcji ok. 53%. [Kubinyi H.; Arzneim. Forsch. 28.493 (1978)].Methylation was carried out with methyl iodide against ground barium hydroxide or 50% sodium hydride in dimethylformamide. Isopropylidene or ortho ester protecting groups were removed by hydrolysis with hydrochloric acid in an organic solvent medium. The isolation of the products after the methylation reaction and then after the hydrolysis was carried out by extraction and / or by column chromatography on deactivated silica gel. Overall reaction yield approx. 53%. [Kubinyi H .; Arzneim. Forsch. 28,493 (1978)].
Znane sposoby izolacji meproscylaryny są bardzo kłopotliwe, przy ekstrakcji powstają trwałe emulsje, powodujące znaczne straty produktu. Rozdział chromatograficzny na zdezaktywowanym żelu krzemionkowym, który odznacza się stosunkową małą pojemnością, wymaga stosowania dużej ilości tego nośnika.Known methods of isolating meproscylarin are very troublesome, during extraction, stable emulsions are formed, causing significant product losses. The chromatographic separation on deactivated silica gel, which has a relatively low capacity, requires the use of a large amount of this support.
Nieoczekiwanie okazało się, że wyizolowanie meproscylaryny bezpośrednio z mieszaniny po reakcji metylowania można przeprowadzić stosując do chromatografii niepolarny, niejonowy, syntetyczny makroporowaty sorbent na przykład Diaion HP-20. Ponadto nieoczekiwanie okazało się że usunięcie ugrupowania izopropylidenowego można przeprowadzić po naniesieniu mieszaniny na ten sam sorbent a następnie wymyć z niego meproscylarynę.Unexpectedly, it turned out that the isolation of meproscilarin directly from the mixture after the methylation reaction can be carried out using a non-polar, non-ionic, synthetic macroporous sorbent for chromatography, for example Diaion HP-20. Moreover, it has surprisingly turned out that the removal of the isopropylidene moiety can be performed after applying the mixture to the same sorbent and then eluting the meproscylarin therefrom.
Sposobem według wynalazku izopropylidenową pochodną proscylarydyny, o wzorze 2, poddaje się metylowaniu przy pomocy środka metylującego, a zwłaszcza siarczanu dimetylu, w środowisku rozpuszczalnika aprotonowego, korzystnie w benzenie. Reakcję przeprowadza się wobec mieszaniny bezwodnego węglanu potasowego i wodorotlenku sodowego oraz katalizatora przeniesienia fazowego, korzystnie siarczanu terbutyloamoniowego, w polu generatora ultradźwięków. Po reakcji przeprowadza się usunięcie ugrupowania izopropylidenowego działaniem kwasu nieograniczonego lub kwasu organicznego, korzystnie kwasu p-toluenosulfonowego lub kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę poreakcyjną nanosi się na niepolarny i niejonowy syntetyczny makroporowaty sorbent, korzystnie Diaion HP-20 i wymywa z niego produkt, który znanym sposobem wydziela się i oczyszcza przez krystalizację.In the process according to the invention, the isopropylidene proscylaridine derivative of formula II is methylated with a methylating agent, in particular dimethyl sulfate, in an aprotic solvent, preferably benzene. The reaction is carried out in the presence of a mixture of anhydrous potassium carbonate and sodium hydroxide and a phase transfer catalyst, preferably terbutylammonium sulfate, in the field of an ultrasonic generator. The reaction is followed by removal of the isopropylidene moiety by treatment with an unlimited acid or an organic acid, preferably p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid. The post-reaction mixture is applied to a non-polar and non-ionic synthetic macroporous sorbent, preferably Diaion HP-20, and the product is eluted therefrom, which is separated and purified by crystallization in a known manner.
Również sposobem według wynalazku bezpośrednio po reakcji metylowania mieszaninę nanosi się na niepolarny i niejonowy syntetyczny makroporowaty sorbent, korzystnie Diaion HP-20, i poddaje działaniu kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego, korzystnie kwasu p-toluenosulfonowego lub kwasu trifluorooctowego. Następnie przeprowadza się rozdział chromatograficzny i wydziela produkt, po czym oczyszcza go przez krystalizację.Also in the process of the invention, immediately after the methylation reaction, the mixture is applied to a non-polar and non-ionic synthetic macroporous sorbent, preferably Diaion HP-20, and treated with an inorganic acid or an organic acid, preferably p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid. The chromatographic separation is then performed and the product is isolated and then purified by crystallization.
Korzystnym skutkiem wynalazku jest prostota postępowania; w cyklu produkcyjnym nie wydziela się produktów pośrednich, omijając kłopotliwe i czasochłonne procesy jak np. ekstrakcje, w trakcie których tworzą się trwałe emulsje powodujące straty produktu.An advantageous effect of the invention is that it is simple to handle; in the production cycle, no intermediate products are separated, avoiding troublesome and time-consuming processes, such as extractions, during which permanent emulsions are formed, causing product losses.
Sposobem według wynalazku osiąga się wydajność meproscylaryny wyższą o 20-30% niż w znanych metodach.The method according to the invention achieves a meproscylarin yield which is 20-30% higher than in the known methods.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.The following examples illustrate the invention without limiting its scope.
Przykład I. Do 0,5g izopropylidenowej pochodnej proscylarydyny zawieszonej w 25 ml benzenu dodaje się mieszaninę 0,1g wodorotlenku sodowego, 1g węglanu potasowego i 0,03g siarczanu terbutyloamoniowego, a następnie wkrapla się 0,25 ml siarczanu dimetylu. Całość miesza się 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym umieszcza w polu generatora ultradźwięków. Po 3h dodaje się 150 ml wody z lodem, oddestylowuje benzen pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej zawiesiny dodaje metanol w ilości niezbędnej do sklarowania mieszaniny (do 10% v/v) Następnie dodaje się 20 ml roztworu zawierającego 0,06 mola kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml metanolu i miesza 3h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się wodą i nanosi na kolumnę wypełnioną 90 ml sorbentu Diaion HP-20. Przemywa się złoża 150 ml 60% wodnego metanolu, a następnie eluuje meproscylarynę metanolem. Frakcje zawierające meproscylarynę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostawia do krystalizacji w temperaturze 0-4°C. Otrzymuje się 0,38g (80% wyd.) meproscylaryny o t.t.213-5°C; [α]2 d -94°(c=1, metanol).EXAMPLE 1 A mixture of 0.1 g of sodium hydroxide, 1 g of potassium carbonate and 0.03 g of terbutylammonium sulfate is added to 0.5 g of the isopropylidene derivative of proscylaridine suspended in 25 ml of benzene, and then 0.25 ml of dimethyl sulfate is added dropwise. The whole is stirred for 15 minutes at room temperature, then placed in the ultrasonic generator field. After 3h, 150 ml of ice water are added, benzene is distilled off under reduced pressure and the obtained suspension is added with methanol in an amount necessary to clarify the mixture (up to 10% v / v). Then 20 ml of a solution containing 0.06 mol of p-toluenesulfonic acid are added. in 100 ml of methanol and stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with water and applied to a column packed with 90 ml of Diaion HP-20 sorbent. The beds are washed with 150 ml of 60% aqueous methanol and then the meproscylarin is eluted with methanol. Fractions containing meproscillarin are concentrated under reduced pressure and allowed to crystallize at 0-4 ° C. 0.38 g (80% of yield) of meproscillarin with mp 213-5 ° C is obtained; [α] 2 d -94 ° (c = 1, methanol).
Przykład II. Do 0,285g izopropylidenowej pochodnej proscylarydyny zawieszonej w 15 ml benzenu dodaje się mieszaninę 0,057g wodorotlenku sodowego, 0,57g węglanu potasowego i 0,017g siarczanu tertbutyloamoniowego, a następnie wkrapla się 0,14 ml siarczanu dimetylu. Całość miesza się 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym umieszcza w poluExample II. A mixture of 0.057 g of sodium hydroxide, 0.57 g of potassium carbonate and 0.017 g of tert-butylammonium sulfate is added dropwise to 0.285 g of the isopropylidene derivative of proscylaridine suspended in 15 ml of benzene, and then 0.14 ml of dimethyl sulfate is added dropwise. The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature, then placed in the field
167 361 generatora ultradźwięków. Po 3h dodaje się 75 ml wody z lodem, oddestylowuje benzen pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej zawiesiny dodaje 40% wodny roztwór metanolu i nanosi na kolumnę wypełnioną 40 ml złoża Diaion HP-20. Następnie złoże płucze się 60 ml 60% metanolu, po czym wprowadza na kolumnę roztwór zawierający 0,06 mola kwasu trifluorooctowego w 1 <00 ml 60% wodnego roztworu metanolu i pozostawia na 3h. Kwas trifluorooctowy wymywa się ze złoża 60% wodnym roztworem metanolu do momentu gdy pH wycieku z kolumny wynosi 6-7, po czym meproscylarynę eluuje się metanolem. Frakcje zawierające meproscylarynę zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostawia do krystalizacji. Otrzymuje się 0,22g (80% wyd.) meproscyjaryny o danych fizyko-chemicznych jak podano w przykładzie I.167 361 of the ultrasound generator. After 3h, 75 ml of ice water are added, the benzene is distilled off under reduced pressure and a 40% aqueous methanol solution is added to the suspension obtained and applied to a column filled with 40 ml of Diaion HP-20. Then the bed is rinsed with 60 ml of 60% methanol, then a solution containing 0.06 mol of trifluoroacetic acid in 1 <00 ml of 60% aqueous methanol solution is introduced onto the column and left for 3 hours. The trifluoroacetic acid is eluted from the bed with a 60% aqueous methanol solution until the pH of the column effluent is 6-7, then the meproscylarin is eluted with methanol. The meproscylarin-containing fractions are concentrated under reduced pressure and allowed to crystallize. 0.22 g (80% yield) of meprosucarin with the physico-chemical data as given in Example 1 is obtained.
OCHOh
OH OHOH OH
OHOH
OABOUT
WZÓR 1 ch3 ch3 PATTERN 1 ch 3 ch 3
WZÓR 2PATTERN 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies
Cena 1,50 złPrice PLN 1.50
Claims (4)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL29395392A PL167361B1 (en) | 1992-03-24 | 1992-03-24 | Method of obtaining meproscilarine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL29395392A PL167361B1 (en) | 1992-03-24 | 1992-03-24 | Method of obtaining meproscilarine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL293953A1 PL293953A1 (en) | 1993-10-04 |
PL167361B1 true PL167361B1 (en) | 1995-08-31 |
Family
ID=20057168
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL29395392A PL167361B1 (en) | 1992-03-24 | 1992-03-24 | Method of obtaining meproscilarine |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL167361B1 (en) |
-
1992
- 1992-03-24 PL PL29395392A patent/PL167361B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL293953A1 (en) | 1993-10-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4943630A (en) | Method for carrying out the organic synthesis of oligosaccharides containing galactosamine-uronic acid patterns, new oligosaccharides obtained and biological applications thereof | |
Matta et al. | Synthesis of p-nitrobenzyl and p-nitrophenyl 1-trioglycopyranosides | |
Rajaganesh et al. | Synthesis and antioxidant activity of a novel class of 4, 6-O-protected O-glycosides and their utility in disaccharide synthesis | |
EP0080442B1 (en) | Process for the preparation of di-galactose derivatives | |
CZ18797A3 (en) | Process for preparing dichloride of 5-amino-2,4,6-triiodine-1,3-benzenedicarboxylic acid | |
PL161416B1 (en) | Method of obatining amycacine | |
DE3508356C2 (en) | ||
JPH0567640B2 (en) | ||
CS270249B2 (en) | Method of purine's new derivatives production | |
PL130910B1 (en) | Process for preparing isosorbite 2-nitrate | |
PL167361B1 (en) | Method of obtaining meproscilarine | |
CS273198B2 (en) | Method of 4-demethoxydaunomycinone production | |
EP0094632B1 (en) | (-)-15-deoxyspergualin, a process for the preparation of the same, and a pharmaceutical composition containing the same | |
US4447600A (en) | N-Acetylneuraminic acid derivatives and the preparation thereof | |
JPS60123494A (en) | Sialic acid-containing oligosaccharide and its preparation | |
Thiering et al. | Stereoselective photochemical transformations of hexopyranosyl imides to highly functionalised heterocycles | |
Pelyvás et al. | Synthesis of N-trifluoroacetyl-l-acosamine, N-trifluoroacetyl-l-daunosamine, and their 1-thio analogs | |
JP2000503666A (en) | Camptothecin isolated from Mappia foetida-backbone compounds and their use as synthons for novel pharmaceutical and therapeutic agents | |
RU2204564C2 (en) | Method of synthesis of derivative of deoxyuridine | |
AU641644B2 (en) | A process for the preparation of etoposides | |
JEANLOZ | 3, 6-Di-O-methyl-D-glucosamine Hydrochloride (2-A mino-2-deoxy-3, 6-di-O-methyl-D-glucose Hydrochloride) | |
JPS6344588A (en) | Lactase-type isomer of lipid a monosaccharide analog | |
AU2009253483B2 (en) | Process for the glycosidation of colchicine and thiocolchicine | |
US8232387B2 (en) | Process for the preparation of cladribine | |
Misra et al. | Synthesis of the Immunodominant Trisaccharide Related to the Antigen From E. COLI O 126 |