PL162512B1

PL162512B1 - Method of isolating alpha- isopropyl -alpha-]/n-methyl-n-homoveratril/-gamma-aminopropyl¦-3,4-dimethoxyphenylacetonitrile hydrochloride

Info

Publication number: PL162512B1
Application number: PL28451590A
Authority: PL
Inventors: Hanna Klauze-Tomaszewska; Janina Szluker
Original assignee: Pabianickie Zaklad Farma
Priority date: 1990-03-27
Filing date: 1990-03-27
Publication date: 1993-12-31
Also published as: PL284515A1

Abstract

Sposób wyodrębniania chlorowodorku a- (57) izopropylo-a-[/N-metylo-N-homoweratrylo/-y-aminopropylo]-3,4-dwumetoksyfenyloacetonitrylu o wzorze przedstawionym na rysunku, powstałego w wyniku kondensacji cyjanku a-izopropyloweratrylowego i N-metylo-N-chłoro-propylohomoweratryloaminy w rozpuszczalniku organicznym korzystnie toluenie, znamienny tym, że a-izopropylo-a-[/N-metylo-N-homoweratrylo/-y-aminopropylo]-3,4-dwumetoksyfenyloacetonitryl wyodrębnia się w postaci chlorowodorku przez działanie na przemyty wodą roztwór poreakcyjny w rozpuszczalniku organicznym, zwłaszcza w toluenie, wodnym roztworem kwasu solnego /15-20%/, oddzielenie warstwy organicznej i oddestylowanie azeotropowe pod zmniejszonym ciśnieniem wody z rozpuszczalnikiem organicznym tworzącym azeotrop z wodą, korzystnie z n-butanolem, z warstwy wodnej i krystalizację pozostałości z bezwodnego etanolu, przez rozpuszczenie jej w bezwodnym etanolu, w temperaturze wrzenia i schłodzeniu do temperatury pokojowej.The method of isolating the hydrochloride of a- (57) isopropyl-α - [(N-methyl-N-homoveratryl) -y-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitrile about the formula shown in the drawing, created in from the condensation of? -isopropyl vatryl cyanide and N-methyl-N-chloro-propylhomoveratrylamine in an organic solvent preferably toluene, characterized in that α-isopropyl-α - [(N-methyl-N-homoveratril) -y-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitrile extracts form the hydrochloride by acting on water-washed reaction solution in solvent organic, especially in toluene, aqueous hydrochloric acid solution (15-20%), separation organic layer and azeotropic distillation under reduced pressure of water and solvent organic forming an azeotrope with water, preferably with n-butanol, from the aqueous layer and crystallization of the residue from anhydrous ethanol, by dissolving it in anhydrous ethanol, v at boiling point and cooled to temperature room.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wyodrębniania chlorowodorku, a-izopropylo-a-//Nmety]o-N-homoweΓatrytol-γ-aminnoΓopptol3,4-dwumetoksyfenyloacetonitΓylu o wzorze przedstawionym na rysunku, powstającego w wyniku kondensacji cyjanku α-izopropylo- weratrylowego z N-metylo-N-chloropropylohomoweratryloaminą, który jest znanym lekiem nasercowym o nazwie Verapamil.The subject of the invention is a method for the isolation of α-isopropyl-α - // Nmety] oN-homoweΓatritol-γ-aminnoΓopptol3,4-dimethoxyphenylacetonitΓyl hydrochloride of the formula shown in the figure, resulting from the condensation of α-isopropyl veratryl cyanide with N-methyl-N -chloropropylhomoveratrylamine, which is a known heart drug called Verapamil.

Dotychczas stosowane sposoby wyodrębniania chlorowodorku Verapamilu ze środowiska reakcji kondensacji cyjanku α-izopropyloweratrylowego z N-metylo-N-chloropropylohomoweraryloaminą przebiegały następująco:The methods of isolating Verapamil hydrochloride from the condensation reaction of α-isopropylvatryl cyanide with N-methyl-N-chloropropylhomoverarylamine used so far were as follows:

Według opisu patentowego RFN nr 1 154 810, mieszaninę reakcyjną schłodzono, dodano wodę, a następnie wykwaszano mieszaninę przez dodanie kwasu solnego i odzielano kwaśny wodny roztwór od warstwy toluenowej. Kwaśny wodny roztwór zobojętniano roztworem węglanu potasu; utworzoną zasadę Verapamilu ekstrahowano benzenem, rozpuszczalnik odparowano i przeprowadzano wysokopróżniową destylację pozostałości, w wyniku czego otrzymano zasadę Verapamilu w postaci żółtego, ciągliwego oleju. Chlorowodorek Verapamilu otrzymywano przez przepuszczenie gazowego chlorowodoru przez mieszaninę zasady Verapamilu w acetonie, lub w izopropanolu, lub w octanie etylu.According to German Patent Specification No. 1,154,810, the reaction mixture was cooled, water was added, and then the mixture was acidified by adding hydrochloric acid and the acidic aqueous solution was separated from the toluene layer. The acidic aqueous solution was neutralized with a potassium carbonate solution; the formed Verapamil base was extracted with benzene, the solvent was evaporated and the residue was subjected to high vacuum distillation to give Verapamil base as a yellow, pliable oil. Verapamil hydrochloride was prepared by bubbling hydrogen chloride gas over a mixture of Verapamil base in acetone or in isopropanol or in ethyl acetate.

Sposób taki uwidoczniony jest także w opisie patentowym brytyjskim nr 1 192 625.Such a method is also disclosed in British Patent No. 1,192,625.

W opisach patentowych europejskich nr 066 246 i nr 231003 podano sposób wydzielania chlorowodorku Verapamilu polegający na tym, że wydzieloną ze środowiska reakcji kondensacji cyjanku α-izopropyloweratrylowego i N-metylo-N-chloropropylohomoweratryloaminy, zasadę Verapamilu w postaci oleju rozpuszcza się w 6 M izopropanolowym roztworze kwasu solnego. Po 20 godz. krystalizuje chlorowodorek Verapamilu.In European patents No. 066 246 and No. 231003 a method of isolating Verapamil hydrochloride is given, consisting in the fact that the condensation of α-isopropylvatriline cyanide and N-methyl-N-chloropropylhomoweratrylamine separated from the condensation reaction medium, Verapamil base in the form of an oil, is dissolved in a 6M isopropanol solution hydrochloric acid. After 20 hours Verapamil hydrochloride crystallizes.

Podane wyżej metody otrzymywania chlorowodorku Verapamilu są wieloetapowe: zasadę Varapamilu powstałą w wyniku kondensacji zamienia się w chlorowodorek przez zakwaszenie kwasem solnym i z otrzymanego roztworu chlorowodorku Verapamilu wydziela się ponownie zasadę Verapamilu przez alkalizację zasadami nieorganicznymi. Otrzymany Verapamil w postaci zasady ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość olejową destyluje pod próżnią, otrzymując surową zasadę Yerapamilu w postaciThe above-mentioned methods of obtaining Verapamil hydrochloride are multi-stage: Varapamil base formed as a result of condensation is converted into the hydrochloride by acidification with hydrochloric acid, and the Verapamil base solution obtained from the solution of Verapamil hydrochloride is separated again by basification with inorganic bases. The obtained Verapamil base is extracted with an organic solvent, the solvent is evaporated and the oily residue is distilled under vacuum to give crude Yerapamil base in the form of

162 512 gęstego, lepkiego oleju, którą zamienia się w chlorowodorek przez przepuszczenie przez mieszaninę zasady Verapamilu i rozpuszczalnika, gazowego chlorowodoru.162 512 thick, viscous oil, which is converted to the hydrochloride salt by bubbling a mixture of Verapamil base and a solvent, hydrogen chloride gas.

Wieloetapowość tego procesu powoduje duże straty produktu, zwłaszcza gdy proces prowadzi się w skali przemysłowej. W toku omawianych wyżej procesów wydzielania, produkt występuje kilkakrotnie w postaci ciągliwego oleju, którego obróbka chemiczna stwarza duże niedogodności. Ponadto stosowanie gazowego chlorowodoru w skali przemysłowej stwarza duże trudności techniczne i bardzo niebezpieczne warunki pracy. Jak podano w opisie patentu europejskiego nr 066 246 czas krystalizacji chlorowodorku Verapamilu z izopropanolu nasyconego gazowym chlorowodorem wynosi 20 godz. Stanowi to dodatkowe, znaczne wydłużenie i tak już skomplikowanego i trudnego technicznie procesu.The multi-stage process of this process causes large product losses, especially when the process is carried out on an industrial scale. In the course of the separation processes discussed above, the product appears several times in the form of a malleable oil, the chemical treatment of which is very inconvenient. In addition, the use of gaseous hydrogen chloride on an industrial scale creates great technical difficulties and very dangerous working conditions. As stated in European Patent No. 066,246, the crystallization time of Verapamil hydrochloride from isopropanol saturated with hydrogen chloride gas is 20 hours. This constitutes an additional, significant extension of the already complicated and technically difficult process.

Opracowany według wynalazku sposób wyodrębniania chlorowodorku a-izopropylo-a[/N-metylo-N-homoweratrylo/-Y-2aninopropylo]3,4-dwumetoksyfenyloacetonitrylu eliminuje mankamenty wyżej opisanych metod. Jest procesem technicznie łatwym i bezpiecznym do wykonania na skalę przemysłową, przy zastosowaniu ogólnie dostępnych surowców, w wyniku którego w krótkim czasie, bo już po 0,5 godz. w temperaturze pokojowej otrzymuje się krystaliczny produkt.The method of isolating α-isopropyl-α [(N-methyl-N-homoveratryl) -Y-2aninopropyl] 3,4-dimethoxyphenylacetonitrile hydrochloride, developed according to the invention, eliminates the drawbacks of the above-described methods. It is a technically easy and safe process to be performed on an industrial scale, using generally available raw materials, as a result of which in a short time, i.e. after only 0.5 hours. a crystalline product is obtained at room temperature.

Zgodnie z wynalazkiem, proces wyodrębniania chlorowodorku Verapamilu przedstawia się następująco: do schłodzonej mieszaniny reakcyjnej po kondensacji cyjanku a-izopropyloweratrylowego z N-metylo-N-chloropropylohomoweratryloaminy, wykonanej znanym sposobem, dodaje się wodę w celu przemycia roztworu poreakcyjnego, zwłaszcza toluenowego, do warstwy organicznej dodaje wodny roztwór kwasu solnego -korzystnie 15-20%/ i rozdziela warstwy. Do warstwy wodnej zawierającej chlorowodorek Verapamilu dodaje się rozpuszczalnik organiczny tworzący mieszaninę azeotropową z wodą, najlepiej n-butanol i oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem azeotrop n-butanol-woda. Do pozostałości dodaje się bezwodny etanol ogrzewa do temperatury wrzenia i po 0,5 godz. w temperaturze pokojowej krystalizuje chlorowodorek Verapamilu.According to the invention, the process for isolating Verapamil hydrochloride is as follows: to the cooled reaction mixture after condensation of α-isopropylvatrile cyanide with N-methyl-N-chloropropylhomoveratrylamine, made in a known manner, water is added to wash the reaction solution, especially toluene, to the organic layer he adds aqueous hydrochloric acid - preferably 15-20%) and separates the layers. An organic solvent forming an azeotropic mixture with water, preferably n-butanol, is added to the aqueous layer containing Verapamil hydrochloride, and the azeotrope n-butanol-water is distilled off under reduced pressure. Anhydrous ethanol is added to the residue, heated to reflux and after 0.5 h. Verapamil hydrochloride crystallizes at room temperature.

Zaletą wynalazku jest to, że zastosowanie odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, tworzącego mieszaninę azeotropową z wodą o korzystnym składzie, umożliwia dokładne usunięcie wody z wodnego roztworu chlorowodorku Verapamilu, utworzonego już w 1-szym etapie procesu wyodrębniania, skutkiem czego produkt w środowisku całkowicie pozbawionym wody krystalizuje bardzo szybko. Unika się w ten prosty sposób konieczności kolejnych przekształceń chlorowodorku na zasadę i ponownie z zasady na chlorowodorek, destylacji próżniowej produktu olejowego, co związane jest z rozkładem termicznym substancji, a także z trudnościami technicznymi, koniecznością stosowania gazowego chlorowodorku i wreszcie unika się wydłużonego czasu krystalizacji produktu finalnego, zapewniając jednocześnie proste technicznie i bezpieczne warunki pracy.The advantage of the invention is that the use of a suitable organic solvent, forming an azeotropic mixture with water of a preferred composition, allows the thorough removal of water from the aqueous solution of Verapamil hydrochloride, already formed in the 1st stage of the isolation process, as a result of which the product crystallizes very much in a completely water-free environment. fast. This simply avoids the need for successive transformations of the hydrochloride to the base and again as a rule to the hydrochloride, vacuum distillation of the oil product, which is related to the thermal decomposition of the substance, as well as technical difficulties, the need to use gaseous hydrochloride and, finally, the prolonged crystallization time of the product is avoided final, while ensuring technically simple and safe working conditions.

Przykład. Zawartość kolby po reakcji kondensacji 0,2 M cyjanku a-izopropyloweratrylowego i 0,19 M N-metylo-N-chloropropylohomoweratryloaminy w toulenie, w ilości ok. 400 ml chłodzi się do temperatury pokojowej, odsącza osad soli nieorganicznej, a przesącz przemywa wodą do uzyskania przemywek o odczynie obojętnym. Przemyty roztwór toluenowy ekstrahuje się 2-krotnie 40 ml 18% roztworem kwasu solnego. Do otrzymanego ekstraktu dodaje się 400 ml n-butanolu. Wodę z n-butanolem oddestylowuje się na drodze destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się bezwodny etanol, ogrzewa mieszaninę do temperatury wrzenia, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Po okresie 0,5 godz. krystalizuje chlorowodorek Verapamilu. Po krystalizacji z bezwodnego etanolu otrzymuje się produkt farmakopealnie czysty o tt. 143-146°C z wyd.75%.Example. After the condensation reaction, the contents of the flask after the condensation of 0.2 M α-isopropylvatrilic cyanide and 0.19 M N-methyl-N-chloropropylhomoweratrylamine in toluene, in the amount of approx. 400 ml, were cooled to room temperature, the precipitate of the inorganic salt was filtered off, and the filtrate was washed with water to to obtain washings with a neutral reaction. The washed toluene solution is extracted twice with 40 ml of 18% hydrochloric acid solution. 400 ml of n-butanol are added to the extract obtained. The water with n-butanol is distilled off by distillation under reduced pressure. Anhydrous ethanol is added to the residue, the mixture is heated to reflux and then cooled to room temperature. After 0.5 hours Verapamil hydrochloride crystallizes. After crystallization from anhydrous ethanol, a pharmacopoeial pure product is obtained, m.p. 143-146 ° C with 75% yield.

162 512162 512

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.Department of Publishing of the UP RP. Circulation of 90 copies

Cena 10 000 złPrice: PLN 10,000

Claims

Patent claim

The method of isolating α-isopropyl-α / [(N-methyl-N-homoveratryl) -Y-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitrile hydrochloride of the formula shown in the figure, resulting from the condensation of α-isopropylvatrilic cyanide and N-methyl-N -chloro-propylhomoveratrylamine in an organic solvent, preferably toluene, characterized in that α-isopropyl-α / [(N-methyl-N-homoverarryl) -γ-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitrile is isolated in the form of the hydrochloride by treating the washed water reaction solution in an organic solvent, especially toluene, aqueous hydrochloric acid (15-20%), separation of the organic layer and azeotropic distillation under reduced pressure of water with an organic solvent forming an azeotrope with water, preferably with n-butanol, and crystallization of the residue from anhydrous ethanol by dissolving it in anhydrous ethanol at reflux temperature and cooling to room temperature.