PL160667B1

PL160667B1 - A method of producing tablets and a tablet press

Info

Publication number: PL160667B1
Application number: PL26803587A
Authority: PL
Priority date: 1987-10-02
Filing date: 1987-10-02
Publication date: 1993-04-30
Also published as: PL268035A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania tabletek polegający na formowaniu tabletek i powlekaniu ich, znamienny tym, że formuje się nie powleczone tabletki zasadniczo w kształcie ściętego stożka w jednopozycyjnej lub wielopozycyjnej tabletkarce, powleka się całkowicie nie powleczone tabletki nieprzenikliwą powłoką za pomocą środków powlekających i usuwa się powłokę z końca o mniejszej średnicy całkowicie powleczonej tabletki za pomocą urządzenia do usuwania powłoki.A method of manufacturing tablets comprising forming and coating tablets, comprising forming uncoated tablets in a substantially truncated cone shape in a single-station or multi-station tablet press, completely coating the uncoated tablets with an impenetrable coating by means of a coating means, and removing the coating from the smaller diameter end of the completely coated tablet by means of a coating removal device.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletek i tabletkarka.The present invention relates to a tablet manufacturing method and a tablet press.

Wytworzenie tabletki, która będzie niezawodnie uwalniać substancję czynną, taką jak np. czynnik farmaceutyczny, środek czyszczący lub dezodorant, z szybkością zerowego rzędu do płynnego otoczenia (gazowego lub ciekłego) pozostawało dotychczas nieosiągalnym celem. Istnieje duże zapotrzebowanie na tabletki służące do kontrolowanego uwalniania in vivo czynnika farmaceutycznego do płynu biologicznego, np. płynu w przewodzie żołądkowo-jelitowym, do uwalniania jakiejkolwiek substancji czynnej do płynnego otoczenia.The production of a tablet which will reliably release an active ingredient such as e.g. a pharmaceutical agent, a cleaner or a deodorant at a zero order rate into a liquid environment (gaseous or liquid) has hitherto remained an unattainable goal. There is a great need for tablets for the controlled release in vivo of a pharmaceutical agent into a biological fluid, e.g. a fluid in the gastrointestinal tract, for releasing any active ingredient into the fluid environment.

Wcześniej proponowaną metodą była metoda Jacobsa, przedstawiona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonym Ameryki nr 3113076 (1963), według której z leku połączonego z odpowiednim nośnikiem otrzymywało się tabletki metodą wytłaczania. Zasadą było formowanie tabletek z mniej więcej równymi powierzchniami, zewnętrzną i wewnętrzną, z których ta ostatnia była dostępna przez otwór (otwory). Gdy zewnętrzna powierzchnia rozpuszczała się jej pole zmniejszało się, podczas gdy wewnętrzna powierzchnia rozpuszczała się, jej pole się zwiększało. Przy nieobecności efektów dyfuzyjnych dotyczących powierzchni wewnętrznej, całkowita powierzchnia, a przez to szybkość rozpuszczania się powinna pozostawać względnie stała. W swojej najprostszej postaci tabletka Jacobsa stanowi cylinder osiągający równą powierzchnię wewnętrzną w wyniku istnienia licznych cylindrycznych wydrążeń równoległych do osi zewnętrznego cylindra dostępnych przez liczne otwory na każdym końcu cylindra. Pokrewnym, chociaż bardziej wymyślnym urządzeniem, które uwzględnia efekty dyfuzyjne w odniesieniu do powierzchni wewnętrznych jest urządzenie Brooke'a przedstawione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 851 648 (1974). Brooke opisał cylindryczny pojemnik, zamknięty na końcach, z wgłębieniem w kształcie cylindrycznego sektora z otworem w kształcie szczeliny w zewnętrznej powierzchni cylindra (równoległej do osi cylindra), przy czym wspomniana szczelina przy wierzchołku wgłębienia miała kształt cylindrycznego sektora. Patrz także Brooke i in., J.Pharm. Sci., 66, 159-162 (1977). W praktyce urządzenie to dawało początkowo wysoką szybkość uwalniania (Lipper i in., J. Pharm. Sci., 66, 163-164 (1977)). Sugerowano, aby urządzenie to można było implantować do jam ciała, lecz nie było sugestii co do użycia tego urządzenia w postaci zwykłej tabletki, albo co do sposobu wytwarzania takiej tabletki.Previously, the proposed method was the Jacobs method, disclosed in US Patent 3,113,076 (1963), in which tablets were produced from the drug combined with a suitable carrier by extrusion. The principle was to form tablets with more or less even surfaces, the outer and inner, the latter of which was accessible through the opening (s). As the outer surface dissolved, its area decreased, while the inner surface dissolved, its area increased. In the absence of diffusion effects on the inner surface, the total surface area, and thus the dissolution rate, should remain relatively constant. In its simplest form, the Jacobs tablet is a cylinder that achieves an even inside surface as a result of the existence of a plurality of cylindrical cavities parallel to the axis of the outer cylinder accessible through a plurality of holes at each end of the cylinder. A related, though more sophisticated device that takes into account the diffusion effects with respect to internal surfaces is the Brooke device disclosed in US Patent No. 3,851,648 (1974). Brooke described a cylindrical container closed at its ends with a cylindrical sector recess with a slot-shaped opening in the outer surface of the cylinder (parallel to the axis of the cylinder), said slot at the top of the recess having the shape of a cylindrical sector. See also Brooke et al., J.Pharm. Sci., 66, 159-162 (1977). In practice, this device gave an initially high release rate (Lipper et al., J. Pharm. Sci., 66, 163-164 (1977)). It has been suggested that this device could be implanted into body cavities, but there was no suggestion to use this device in the form of a plain tablet, or to manufacture such a tablet.

160 667160 667

Langer i in., A.I.Ch.E. Symposium Series, nr 206, tom 77, str. 10-20 (1981), analizowali kilka brył geometrycznych w celu osiągnięcia kinetyki uwalniania zerowego rządu, były to płytka (otwarta na jednej z jej większych powierzchni), powleczony półcylinder z równoległym, półcylindrycznym otworem na jego płaskiej powierzchni i powleczona półkula z małą otwartą wklęsłością w środku jej płaskiej powierzchni. Tylko ta ostatnia zapewniała przewidywaną szybkość uwalniania bliską szybkości zerowego rzędu, aczkolwiek nawet tutaj przewidywane jest szybsze początkowe uwalnianie, a wynik praktyczny przedstawiony przez Hsieha i in. J. Pharm. Sci._;72,17-22(1983) w przypadku uwalniania salicylanu sodowego. Hsieh i in. proponowali wytwarzanie półkolistych urządzeń w postaci tabletki przez początkowe formowanie mieszaniny leku i polimerycznego nośnika, wprowadzenie pałeczki lub kulki w środek płaskiej powierzchni, powleczenie i w końcu usunięcie pałeczki lub kulki z powierzchni z utworzeniem małego wgłębienia. Sposób ten jest trudny do przyjęcia przy przemysłowym wytwarzaniu tabletek. Nawet przy pominięciu tych sposobów, Hsieh i in. natknęli się na wiele problemów w tej metodzie wytwarzania, zarówno w sposobach powlekania, jak i przy tworzeniu jednolitych otworów wgłębienia.Langer et al., AICh.E. Symposium Series, No. 206, Vol. 77, pp. 10-20 (1981), analyzed several geometric solids to achieve zero-order release kinetics, they were a plate (open on one of its larger surfaces), a coated semi-cylinder with a parallel semi-cylindrical bore on its flat surface and a coated hemisphere with a small open concavity in the center of its flat surface. Only the latter provided a predicted release rate close to the zero order rate, although even here a faster initial release is predicted and the practical result presented by Hsieh et al. J. Pharm. Sci. _; 72, 17-22 (1983) for the release of sodium salicylate. Hsieh et al. proposed making semicircular devices in tablet form by initially forming a mixture of drug and polymeric carrier, inserting a stick or ball into the center of a flat surface, coating, and finally removing the stick or ball from the surface to form a small indentation. This method is difficult to adopt in the industrial production of tablets. Even when these methods are omitted, Hsieh et al. have encountered many problems in this manufacturing method, both in the coating methods and in the formation of uniform cavity holes.

W zakresie dotychczasowego stanu techniki można też znaleźć różne typy dużych pigułek, przeznaczone do względnie długotrwałego uwalniania czynnika aktywnego w zwaczu lub czepcu ssaka przeżuwającego, na zasadzie urządzeń podobnych do przedyskutowanych powyżej odnośnie do tabletek. Patrz np. Dresback, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 220152 (1980), Cardinal, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 601 893 (1986) i Guerrero i in., Zgłoszenie patentowe Zjednoczonego Królestwa nr 2077 103 (1980).It is also within the scope of the prior art to find various types of bulky pills intended for a relatively long-lasting release of the active agent in the head or cap of a ruminant mammal, by means of devices similar to those discussed above for the tablets. See, e.g., Dresback, U.S. Patent No. 4,220,152 (1980), Cardinal, U.S. Patent No. 4,601,893 (1986), and Guerrero et al., United Kingdom Patent Application No. 2,077,103 (1980).

Bardziej współcześnie, Lai i in., Abstract nr 133, A.Ph. A. Meeting, 21-24października (1985) wyprowadzili matematyczne modele dyfuzyjne uwalniania leku z rozmaitych brył geometrycznych, w tym półkul z powierzchnią uwalniającą ukształtowaną jako wgłębienie (prawdopodobnie jak opisano powyżej), oraz ściętego stożka i zwężającego się cylindra z centralnym wydrążeniem uwalniającym. Nie przedstawiono ani konkretnego, ani proponowanego procesu przygotowania tabletek, ani też jakiejkolwiek korzyści z zastosowania ściętego stożka, w stosunku do powleczonej półkuli powyżej opisanej. Powlekanie tabletek przedstawiono w publikacji Ellisa i in. w rozdziale 10 p.t: „Tablet Coating („Powlekanie Tabletek), w „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy („Teoria i praktyka formacji przemysłowej), Lachman i in., wyd., Lea i Febiger, str. 207 i następne, 1970.More recently, Lai et al., Abstract No. 133, A.Ph. A. Meeting, October 21-24 (1985) derived mathematical diffusion models of drug release from various geometric solids, including hemispheres with a recess-shaped release surface (probably as described above), and a truncated cone and tapered cylinder with a central release cavity. Neither a specific nor the proposed tablet preparation process is shown, nor is there any benefit of using a truncated cone, over the coated hemisphere described above. Tablet coating is shown in Ellis et al. in Chapter 10, "Tablet Coating, in The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al., ed., Lea and Febiger, pp. 207 et seq., 1970.

Według wynalazku sposób wytwarzania tabletek, polegający na formowaniu tabletek i powlekaniu ich, jest oparty na tym, że formuje się nie powleczone tabletki zasadniczo w kształcie ściętego stożka w jednopozycyjnej lub wielopozycyjnej tabletkarce, powleka się całkowicie nie powleczone tabletki nieprzenikliwą powłoką za pomocą środków powlekających i usuwa się powłokę z końca o mniejszej średnicy całkowicie powleczonej tabletki za pomocą urządzenia do usuwania powłoki.According to the invention, the method of making tablets by forming tablets and coating them is based on forming uncoated tablets essentially frusto-conical in a single or multi-position tablet press, coating the uncoated tablets completely with an impenetrable coating by coating agents and removing coating the smaller diameter end of the fully coated tablet with a coating stripper.

Tabletkarka według wynalazku posiada stempel górny z wgłębieniem zasadniczo w kształcie ściętego stożka.The tablet press of the invention has an upper punch with a substantially frusto-conical recess.

Stosunek średnicy górnej do średnicy podstawy wgłębienia w kształcie ściętego stożka jest korzystnie zawarty w zakresie od 1:2 do 1:4, a stosunek jego wysokości do średnicy podstawy jest zawarty w zakresie od 1:1 do 1:4, gdy tabletkarka ma wklęsły stempel dolny do formowania tabletek o podstawie wypukłej.The ratio of the top diameter to the base diameter of the truncated cone is preferably in the range of 1: 2 to 1: 4 and the ratio of its height to base diameter is in the range of 1: 1 to 1: 4 when the tablet press has a concave punch. bottom for forming tablets with a convex base.

Tabletki wytworzone sposobem według wynalazku zawierają substancję czynną rozprowadzoną jednorodnie, ewentualnie z jednym lub z więcej niż jednym obojętnym rozcieńczalnikiem i ukształtowaną zasadniczo w ścięty stożek z nieprzenikliwą ścianą lub powłoką na podstawie i boku ściętego stożka. Stożek może mieć wypukłą podstawę, która sprowadza do minimum efekt końcowy, w wyniku którego uwalnianie produktu czynnego na końcu okresu uwalniania jest wolniejsze. Boki stożka mogą być wgłębione, co widać w przekroju poprzecznym. Wyrażenie „zasadniczo ścięty stożek oznacza nie tylko rzeczywiście ścięty stożek (inaczej nazywany foremnym stożkiem ściętym), ale i jego odmiany mające wypukłą podstawę, wgłębione boki, niewielki krążek czy płaski, cylindryczny pizekrój przy podstawie stożka i/lub owalny albo wieloboczny przekrój poprzeczny zamiast kolistego przekroju poprzecznego stożka. Wyrażenie „płyn oznacza albo ciekłe albo gazowe otoczenie. Wyrażenie „nieprzenikalna ściana albo powłoka obejmuje każdy materiał, który zapobiega znaczniejszemu przemieszczaniu się zawartości lub otaczającego płynu przez ścianę lub powłokę.The tablets according to the invention contain the active ingredient uniformly distributed, optionally with one or more inert diluents, and substantially frusto-conical with an impenetrable wall or coating on the base and side of the truncated cone. The cone may have a convex base which minimizes the end result whereby the release of the active product at the end of the release period is slower. The sides of the cone can be recessed as seen in the cross section. The expression "substantially truncated cone means not only a really truncated cone (otherwise called a regular truncated cone), but also its variants having a convex base, recessed sides, a small disc or a flat, cylindrical chisel at the base of the cone and / or an oval or polygonal cross-section instead of a circular one. cross section of the cone. The phrase "fluid means either a liquid or a gaseous environment. The expression "impenetrable wall or coating" includes any material that prevents any significant movement of the contents or the surrounding fluid through the wall or coating.

160 667160 667

Tabletki wytworzone sposobem według wynalazku stosuje się do uwalniania substancji biologicznie czynnych, takich jak dezodorant, substancja przeciwbakteryjna (bakteriobójcza) lub lek.The tablets prepared according to the invention are used to release biologically active substances such as deodorant, antibacterial (bactericidal) substance or drug.

Tabletkę wytworzoną sposobem według wynalazku można na przykład doustnie 'podawać ssakowi, tabletka taka będzie uwalniać farmaceutycznie czynną substancję do płynu w przewodzie żołądkowo-jelitowym ssaka ze stałą szybkością w danym okresie. Tabletka może zawierać substancje czynne, takie jak środki przeciwbólowe, hamujące łaknienie, przeciwrobacze, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybowe, przeciwdepresyjne, przeciwdnadciśnieniowe, rozszerzające oskrzela, immunosupresyjne, przeciwzapalne i obniżające poziom glukozy we krwi. Substancję czynną zazwyczaj łączy się z obojętnymi składnikami, pomagającymi przy formowaniu tabletki i/lub kontrolującymi szybkość uwalniania składnika czynnego. I tak np. zaróbka powinna umożliwić szybkie tabletkowanie w tabletkarce. Tabletki są powleczone materiałem nieprzenikalnym dla ich zawartości i dla płynów w przewodzie żołądkowo-jelitowym przy zastosowaniu znanych metod. Z całkowicie powleczonych tabletek usuwa się nieprzenikalną powłokę ze szczytu każdej ukształtowanej w stożek tabletki, stosując specjalne urządzenie.For example, a tablet of the invention may be orally administered to a mammal, the tablet will release the pharmaceutically active substance into the fluid in the gastrointestinal tract of the mammal at a constant rate over a period of time. The tablet may contain active substances such as analgesics, appetite suppressants, anthelmintics, antibacterials, antifungals, antidepressants, antihypertensives, bronchodilators, immunosuppressants, antiinflammators and blood glucose lowering agents. The active ingredient is usually combined with the inert ingredients to assist in tablet formation and / or to control the release rate of the active ingredient. For example, the excipient should enable rapid tableting in a tablet press. The tablets are coated with a material impermeable to their contents and to fluids in the gastrointestinal tract using known methods. The impenetrable coating on the top of each cone-shaped tablet is removed from the fully coated tablets using a special device.

Obojętne składniki stosowane w tabletkach wytwarzanych sposobem według wynalazku mogą być typu rozpuszczalnego (to jest wypłukiwane i na ogół rozpuszczające się w tym samym czasie, co składnik czynny) albo tworzą substancję podstawową, która jest nierozpuszczalna i zachowuje swój kształt, gdy składnik czynny rozpuszcza się. W przypadku gdy składniki obojętne są typu rozpuszczalnego, powłoka powinna być względnie sztywna tak, żeby zachować kształt, gdy zawartość tabletki rozpuszcza się i przechodzi do płynu w przewodzie żołądkowo-jelitowym lub do płynnego otoczenia.The inert ingredients used in the tablets of the invention may be of the soluble type (i.e., wash out and generally dissolve at the same time as the active ingredient) or form a base material that is insoluble and retains its shape as the active ingredient dissolves. In the case where the inert ingredients are of the soluble type, the coating should be relatively stiff so as to maintain shape as the contents of the tablet dissolve and pass into the fluid in the gastrointestinal tract or into the fluid environment.

Sposobem według wynalazku można wytwarzać tabletki, w których substancja czynna stanowi substancję przeciwnadciśnieniową (zwłaszcza prazosin, trimazosin lub do azosin), czynnik przeciwlękowy (zwłaszcza hydroxysine), czynnik rozszerzający oskrzela (zwłaszcza pirbuterol) lub czynnik obniżający poziom glukozy we krwi (zwłaszcza glipizide).According to the invention, tablets can be prepared in which the active ingredient is an antihypertensive substance (especially prazosin, trimazosin or azosin), an anxiolytic agent (especially hydroxysine), a bronchodilator (especially pirbuterol) or a blood glucose lowering agent (especially glipizide).

Według wynalazku wytwarza się także duże pigułki, utrzymujące się w żwaczu lub czepcu (to jest w worku żwaczowo-czepcowym) przy długotrwałym leczeniu przeżuwaczy. Wytwarza się pigułkę takiej wagi lub kształtu, że pozostaje ona w żwaczu w ciągu co najmniej 2 tygodni, przy czym łatwo jest ją podawać za pomocą zwykłego pistoletu weterynaryjnego.The invention also produces large pills that remain in the rumen or coif (i.e., in the rumen mucoconus) for the long-term treatment of ruminants. A pill is manufactured of such a weight or shape that it remains in the rumen for at least 2 weeks and is easily administered with an ordinary veterinary pistol.

Leki, które można stosować indywidualnie lub w kombinacji w dużych pigułkach obejmują substancje przeciwrobacze, takie jak morantel, pyrantel, oxantel, piperazine, diethylcarbamazine, levamisole, tetramisole i hygromycyna B; środki przeciwbakteryjne, w tym leki sulfonoamidowe, takie jak sulfanilamid, sulfatiazol, sulfametazyna, sulfaguanidyna, sulfapirydyna; tetracykliny, takie jak 5-oksytetracyklina, chlorotetracyklina, doksycyklina i w postaci zasad Mannicha; penicyliny, takie jak ampicylina, penicylina G; aminoglikozydy, takie jak neomycyna, streptomycyna, apramyzyna, bacytracyna jako pochodna cynkowa lub z kwasem metylodisalicykhcznym; makrolidy, takie jak erytromycyna, oleandomycyna i tylozyna, przeciwbakteryjne promotory wzrostu, takie jak awoparycyna, polimyksyna, linkomycyna, bambermycyna i efrotomycyna, hormonalne promotory' wzrostu, w tym dietylostilbestrol, zearalanol i octan melengestrolu; czynniki przeciwpasożytnicze, takie jak amprolium; a także czynniki odżywcze, takie jak sole magnezu, selenu, miedzi i witaminy, takie jak chlorowodorek tiaminy; przeciw mięczakom, takie jak N-tritylomorfina; oraz czynniki zapobiegające wzdęciu, takie jak alkoholowe związki oksyetylenowane i polimery poli(oksyetylen)-poli(oksypropylen)-poli(oksyetylen,) takie jak np. poloxalene.Drugs that can be used individually or in combination in bulky pills include anthelmintics such as morantel, pyrantel, oxantel, piperazine, diethylcarbamazine, levamisole, tetramisole, and hygromycin B; antibacterial agents including sulfonamide drugs such as sulfanilamide, sulfathiazole, sulfamethazine, sulfaguanidine, sulfapyridine; tetracyclines such as 5-oxytetracycline, chlortetracycline, doxycycline and in the form of Mannich bases; penicillins such as ampicillin, penicillin G; aminoglycosides such as neomycin, streptomycin, apramizine, bacitracin as a zinc derivative or with methyldisalicyclic acid; macrolides such as erythromycin, oleandomycin and tylosin, antimicrobial growth promoters such as avoparicin, polymyxin, lincomycin, bambermycin, and efrotomycin; hormonal growth promoters including diethylstilbestrol, zearalanol, and melengestrol acetate; anti-parasitic agents such as amprolium; as well as nutritional factors such as magnesium, selenium, copper salts and vitamins such as thiamine hydrochloride; against molluscs such as N-tritylmorphine; and anti-bloating agents such as alcohol ethoxylates and poly (oxyethylene) -poly (oxypropylene) -poly (oxyethylene) polymers such as, for example, poloxalene.

Zaletą wynalazku jest zapewnienie sposobu wytwarzania tabletek uwalniających substancje czynne do płynnego otoczenia przy zasadniczo stałej (to jest zerowego rzędu)¹ szybkości w'ciągu całego okresu uwalniania, zwłaszcza gdy podstawa ściętego stożka tabletki ma kształtwypukły. Wynalazek jest łatwy do zastosowania. Tabletki są łatwe do wytwarzania, zwłaszcza tabletki zawierające farmaceutycznie czynne substancje stosowane u ssaków.It is an advantage of the invention to provide a process for the preparation of tablets that release the active ingredients into a fluid environment at a substantially constant (i.e. zero order) ¹ rate over the entire release period, especially when the base of the truncated cone of the tablet has a convex shape. The invention is easy to implement. Tablets are easy to manufacture, especially tablets containing pharmaceutically active substances used in mammals.

Tabletkę zawierającą żądany składnik czynny i zarobki można uformować w konwencjonalnej tabletkarce, a następnie ugnieść lub obrobić pilnikiem w celu wytworzenia tabletki o żądanym kształcie ściętego stożka, ręcznie powlec i usunąć powłokę ze szczytu ściętego stożka żyletką. Korzystniejsze jest jednak użycie tabletkarki według wynalazku i urządzenia do usuwania powłoki ze szczytu ściętego stożka.The tablet containing the desired active ingredient and excipients can be formed on a conventional tablet press, then kneaded or filed to produce a tablet of the desired truncated cone shape, hand coated and the top of the truncated cone removed with a razor blade. However, it is more advantageous to use the tablet press according to the invention and the device for removing the coating from the top of the truncated cone.

160 667160 667

Przedmiot wynalazku jest uwidoczniny w przykładach wykonania na rysunku, na którym fig. ł przedstawia w przekroju poprzecznym tabletkę wytwarzaną sposobem według wynalazku, otrzymaną w tabletkarce według wynalazku, fig. 2 - w perspektywie wycinek płaskiego, cylindrycznego pojemnika z wgłębieniem w kształcie ściętego stożka, fig. 3 - w widoku perspektywicznym tabletkę z fig. 1, fig. 4 - w przekroju poprzecznym tabletkę wytworzoną sposobem według wynalazku, z korzystną wypukłą podstawą i ewentualnie wgłębionymi bokami, fig. 5 - stempel górny, stempel dolny i matrycę tabletkarki według wynalazku, fig. 6 - urządzenie do usuwania powłoki ze szczytu tabletki, w przekroju poprzecznym w widoku bocznym, fig. 7 - urządzenie z fig. 6 w przekroju poprzecznym w widoku z góry, fig. 8 i 9 - odmianę urządzenia do usuwania powłoki ze szczytu tabletki, w widoku bocznym i w widoku z góry, fig. 10 - w widoku perspektywicznym dużą pigułkę wytwarzaną sposobem według wynalazku, fig. 11 - w przekroju poprzecznym ustawioną do siebie tyłem parę płaskich cylindrów lub krążków, montowanych w nośniku do tworzenia dużej pigułki z fig. 10 oraz fig. 12-16 - wykresy szybkości uwalniania składnika czynnego z tabletek w funkcji czasu.The subject of the invention is shown in the exemplary embodiments in the drawing, in which fig. 1 shows a cross-section of a tablet produced by the method according to the invention, obtained in a tablet press according to the invention, fig. 2 - in perspective, a section of a flat, cylindrical container with a truncated cone-shaped recess, fig. 3 - in perspective view the tablet of Fig. 1, Fig. 4 - in cross section a tablet produced by the process of the invention, with a preferred convex base and possibly recessed sides, Fig. 5 - upper punch, lower punch and die of the tablet press according to the invention, fig. 6 - tablet top cross-sectional device, cross-sectional side view, fig. 7 - top cross-sectional device of fig. 6, fig. 8 and 9 - variation of the tablet head-peeling device, in a side view and in plan view, fig. 10 - in perspective view a large pill according to the invention, fig. 11 - cross-sectional view. A back-to-back pair of flat cylinders or disks mounted in the bulky pill carrier of Figs. 10 and Figs. 12-16 are graphs of the active ingredient release rate from tablets as a function of time.

Figura 1 przedstawia wykończoną tabletkę, której budowę można wykorzystać również do objaśnienia kształtu stempli i matrycy tabletkarki według wynalazku. Tak więc czoło stempla górnego w przekroju poprzecznym jest określone przez linię łączącą punkty CBAHGF, z wgłębieniem 1, a czoło stempla dolnego jest wklęsłe i jest określone przez zakrzywioną linię DE z wgłębieniem 3. Wewnętrzna średnica matrycy odpowiada linii prostej DE (lub CF) równej zewnętrznej średnicy każdego stempla. Stemple i matryce są wykonane w zwykły sposób dla danych wymagań technicznych.Figure 1 shows a finished tablet, the structure of which can also be used to explain the shape of the punches and die of the tablet press according to the invention. Thus, the face of the upper punch in cross section is defined by the line joining the points CBAHGF, with the recess 1, and the face of the lower punch is concave and is defined by the curved line DE with the recess 3. The inner diameter of the die corresponds to a straight line DE (or CF) equal to the outermost diameter of each punch. The punches and dies are made in the usual way for the given technical requirements.

Figura 5 przedstawia przekrój poprzeczny stempla górnego 51 mającego wgłębienie 54 w kształcie ściętego stożka, użytego łącznie z matrycą 52 i stemplem dolnym 53, który może być płaski lub korzystnie wklęsły, co widać na rysunku.Figure 5 is a cross-sectional view of an upper punch 51 having a frusto-conical recess 54 used in conjunction with a die 52 and a lower punch 53, which may be flat or preferably concave as shown in the drawing.

Chociaż proszki związków czynnych o odpowiednich właściwościach fizycznych można tabletkować bez zarobek, związek czynny zwykle powinno się starannie zmieszać ze zwykłymi zarobkami tabletkowymi w celu wytworzenia tabletek albo typu rozpuszczalnego, gdzie zaróbka rozpada się i zwykle rozpuszcza się wraz ze składnikiem czynnym, albo typu matrycowego, gdzie składnik czynny dyfunduje do otoczenia, opuszczając nienaruszoną substancję podstawową. Zarobki używane zwykle w obu zastosowaniach wyszczególniono poniżej.While powders of the active compounds with the appropriate physical properties can be tabletted without excipients, the active compound usually should be thoroughly mixed with conventional tableting excipients to make tablets, either the soluble type where the excipient disintegrates and usually dissolves with the active ingredient, or the matrix type where the active ingredient diffuses into the environment, leaving the original substance intact. The wages commonly used in both applications are listed below.

Ponieważ w standardowej operacji w tabletkarce stempel górny i stempel dolny nie stykają się ze sobą i każdy stempel ma zwykle niewielkie płaskie pole przy zewnętrznym obrzeżu, tak wytworzone tabletki mają płaską, ukształtowaną w cylinder lub w krążek część środkową 2 (fig. 1) i 33 (fig. 3). Grubość (CD/DF na fig. 1) tej części ukształtowanej w krążek można zminimalizować, nawet do np. 0,508-1,016 mm. Nawet jeżeli ta część jest względnie gruba, np. do 1/4 wysokości ściętego stożka, nie powinno to wywierać szkodliwego wpływu na żądaną (zerowego rzędu) szybkość uwalniania składnika czynnego.Since the upper punch and lower punch do not make contact with each other in a standard tablet press operation and each punch typically has a small flat area at the outer rim, the tablets so produced have a flat, cylinder-shaped or disc-shaped middle portion 2 (Fig. 1) and 33 (fig. 3). The thickness (CD / DF in Fig. 1) of this disc-shaped portion can be minimized, even down to e.g. 0.508-1.016 mm. Even if this portion is relatively thick, e.g. up to 1/4 of the height of the truncated cone, this should not have a detrimental effect on the desired (zero order) release rate of the active ingredient.

Po uformowaniu tabletki powleka się ją ewentualnie ciśnieniowo przy użyciu znanych metod, tworząc tabletki cylindryczne lub w kształcie bębna, jak przedstawiono na fig. 2, gdzie jest pokazana w perspektywie wycinkowej, oryginalna tabletka 10 mająca kształt stożka ściętego i mająca wypukłą podstawę 13 oraz zawierającą składnik czynny. Powierzchnia 12 jest powierzchnią uwalniającą lek, stykającą się z otoczeniem. Pionowo zakreskowana część określa dodaną (ciśnieniowo) powłokę 11 o kształcie cylindrycznym.After the tablet is formed, it is optionally pressure coated using known methods to form cylindrical or drum-shaped tablets, as shown in Fig. 2, where the original tablet 10 is shown in a cutaway perspective having a frusto-conical shape and having a convex base 13 and containing the ingredient. active. The surface 12 is the drug-releasing surface in contact with the environment. The vertically hatched portion defines an added (pressure) cylindrical shell 11.

Tym niemniej korzystne jest w tym stadium powlekanie tabletek przy użyciu znanych metod i materiałów. Materiały na powłoki, których się tu używa, są zasadniczo nieprzenikliwe dla zawartości tabletki i dla docelowego płynu żołądkowo-jelitowego. Do tych materiałów należy etyloceluloza w dyspersjach wodnych (taka jak Aąuacoats, firmy FMC Corp.), którą stosuje się do natrysku tabletek. Powłoki suszy się w konwencjonalnych bębnach drazctkarskich. W skali doświadczalnej powlekanie dogodnie przeprowadza się za pomocą powtarzanego zanurzania tabletki w roztworze polimeru w lotnym rozpuszczalniku organicznym, takiego jak kopolimer etylen/octan winylu i suszenia. W przypadku powlekania tabletki wspomnianym kopolimerem, korzystnymi rozpuszczalnikami są chlorek metylenu, względnie toluen.However, it is preferred at this stage to coat the tablets using known methods and materials. The coating materials used herein are substantially impenetrable to the tablet contents and to the target gastrointestinal fluid. These materials include ethylcellulose in aqueous dispersions (such as Aquacoats, from FMC Corp.) which is used to spray tablets. The coatings are dried in conventional drums. On an experimental scale, coating is conveniently accomplished by repeated dipping the tablet into a polymer solution in a volatile organic solvent such as ethylene / vinyl acetate copolymer and drying. In the case of coating the tablet with said copolymer, the preferred solvents are methylene chloride or toluene.

W ostatnim stadium wytwarzania częściowo powleczonych tabletek stosuje się urządzenie, którego .przeznaczeniem jest usunięcie nieprzenikliwej powłoki ze szczytu (lub z węższego końca)In the final stage of manufacturing partially coated tablets, a device is used to remove the impenetrable coating from the top (or narrow end).

160 667 ściętego stożka, aby zapewnić ostateczny dostęp zawartości tabletki do płynu jelitowego. Urządzenie to, szczególnie użyteczne przy wytwarzaniu tabletek omawianego typu w ilościach eksperymentalnych, pokazano na fig. 6 i 7 jako odpowiednio, widok boczny i widok z góry. Tabletki 63 umiejscawia się w odpowiednich otworach 73 w ruchomej płycie 61/71. Otwory także mają kształt ściętego stożka, który zasadniczo jest równokątny ze ściętym stożkiem w przypadku tabletek, ale o mniejszej wysokości. Większa, szczytowa średnica otworów jest zazwyczaj podobna do średnicy szerszego końca tabletek, ale nie większa od niej. Mniejsza średnica w dole otworów jest większa od średnicy węższego końca tabletek, tak ze co najmniej pewna część umiejscowionych tabletek znajdzie się poniżej płaszczyzny płyty.Truncated cone to ensure the final access of the tablet contents to the intestinal fluid. This device, especially useful for producing tablets of the type in question in experimental amounts, is shown in Figs. 6 and 7 as a side view and a top view, respectively. Tablets 63 are positioned in corresponding holes 73 in the movable plate 61/71. The openings also have a truncated cone shape which is generally equilateral with a truncated cone for tablets but less in height. The larger, peak diameter of the holes is usually similar to, but not greater than, the wider end of the tablets. The smaller diameter at the bottom of the holes is greater than the diameter of the narrower end of the tablets, so that at least some of the located tablets will be below the plane of the plate.

Gdy płyta 61/71 porusza się z prawej strony do lewej na fig. 6 i 7, tabletki przemieszczają się wdół i są utrzymywane na miejscu przez urządzenie utrzymujące 62./72, gdy poruszają się one nad urządzeniem ścierającym 64./74 (np. obracające się koło frezowe czy ściernica obracana przez silnik 65/75) tak ustawionym, ze usuwa powłokę z węższego końca każdej tabletki. Gdy wykończone tabletki poruszają się dalej w prawo, zostają wypchnięte z płyty.As plate 61/71 moves right to left in Figures 6 and 7, the tablets move downward and are held in place by the holding device 62/72 as they move over the grinding device 64/74 (e.g. a rotating cutter wheel or a grinding wheel rotated by a 65/75 motor) so that it removes the coating from the narrow end of each tablet. As the finished tablets move further to the right, they are pushed out of the plate.

Urządzenie do pracy na większą skalę jest przedstawione na fig. 8 i 9 w widoku, odpowiednio, bocznym i z góry. Tabletki wytworzone sposobem według wynalazku są utrzymywane w- podobnych otworach w okrągłej płycie 82/95, obracanej przez przyłączony silnik z regulacją prędkości 86; Tabletki umiejscawia się w podobnie ukształtowanych otworach w jednym segmencie okrągłej płyty za pomocą urządzenia wibracyjnego, takiego jak czasowy zasilacz wibracyjny 83/92. Urządzenie utrzymujące 84 powinno spotykać się tylko z tymi tabletkami, które są umiejscowione i wędrują, wraz z obrotem płyty do stacjonarnego stanowiska ścierającego, zaopatrzonego w koło frezowe czy ściernicę 85/93 i przyłączony silnik z regulacją prędkości 86./94. Odpadowy proszek zbiera się w skrzyni 87 pod urządzeniem ścierającym. Gdy zostaną już wykończone, tabletki wypycha się w następnym segmencie, np. za pomocą kombinacji pochylonej stacjonarnej płytki zamontowanej pod poruszającą się płytą, która wypycha tabletki i stacjonarnej zastawki, prostopadłej w stosunku do poruszającej się płyty i zamontowanej pod kątem, która zgarnia wypychane, wykończone tabletki do odbieralnika, albo za pomocą urządzenia do wypychania powietrzem 88/91, tak ze tabletki opuszczają urządzenie rynną zsypową 81 do odbieralnika 89.The larger-scale device is shown in Figs. 8 and 9 in side and top views, respectively. The tablets prepared by the process of the invention are held in-like holes in a circular plate 82/95 rotated by an associated speed-controlled motor 86; The tablets are placed into similarly shaped holes in one segment of the circular plate by a vibration device such as a 83/92 timer. The holding device 84 should meet only those tablets that are positioned and travel with the rotation of the plate to a stationary grinding station provided with a milling wheel or grinding wheel 85/93 and an associated speed-controlled motor 86/94. The waste powder is collected in a bin 87 under the grinder. Once finished, the tablets are pushed to the next segment, e.g. by a combination of an inclined stationary plate mounted under a moving plate that pushes the tablets out and a stationary valve perpendicular to the moving plate and mounted at an angle that scrapes the ejected, finished tablets into the receptacle, or with an air ejection device 88/91, such that the tablets leave the device through the chute 81 into the receptacle 89.

Dla większej pewności osiągnięcia zasadniczo jednolitego (od tabletki do tabletki), niepowleczonego pola uwalniania, tabletki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą mieć boki wgłębione, albo tez być lekko szpiczaste po stronie wierzchołka ściętego stożka całkowicie powleczonych tabletek przed usunięciem powłoki wierzchołka przez urządzenie do usuwania. W ten sposób, jakiekolwiek niewielkie różnice między tabletkami, co do głębokości, na której następuje obcięcie, będą prowadzić do nieznacznych zmian w polu uwalniania. ,For greater certainty to achieve a substantially uniform (tablet to tablet) uncoated release area, the tablets of the invention may have recessed sides or be slightly pointed at the tip side of the truncated cone of the fully coated tablets before the removal device removes the tip coating. In this way, any slight variation between tablets in the depth at which trimming occurs will lead to slight changes in the release field. ,

Wykończone tabletki, otrzymane sposobem według wynalazku, przedstawiono na fig. 1,3 i 4. Fig. 1 i 3 przedstawiają tabletkę w postaci ściętego stożka z wypukłą podstawą i małą, cylindryczną lub krążkową częścią przy podstawie stożka i podstawie wypukłej. Na fig. 1 powierzchnia przekroju 1 stanowi część tabletki uformowanej przez stempel górny, 2 jest płaskim krążkiem, uformowanym przez matrycę, 3 jest częścią, stanowiącą wypukłą podstawę uformowaną przez stempel dojny, 4 jest nieprzenikliwą powłoką i 5 jest czołem tabletki, z którego powłoka została usunięta. Fig. 3 przedstawia podobną tabletkę w perspektywie. Z powierzchni czołowej 31 usuwa się powłokę. Objętość 32 jest częścią tabletki uformowaną przez stempel górny, 33 jest płaskim krążkiem uformowanym przez matrycę, a 34 jest wypukłą podstawą uformowaną przez stempel dolny. Fig. 4 przedstawia alternatywne lozwiązanie w postaci tabletki w przekroju poprzecznym, z powłoką 41, powierzchnią wolną od powłoki 42, wgłębionym bokiem 43 i wypukłą podstawą 44.Finished tablets obtained by the process of the invention are shown in Figures 1, 3 and 4. Figures 1 and 3 show the tablet in the form of a truncated cone with a convex base and a small cylindrical or discoid portion at the base of the cone and the convex base. In Fig. 1, the cross-sectional area 1 is part of the tablet formed by the upper punch, 2 is the flat disk formed by the die, 3 is the convex base portion formed by the milk punch, 4 is the impenetrable coating and 5 is the face of the tablet from which the coating has been removed. deleted. Fig. 3 shows a similar tablet in perspective. The coating is removed from the face 31. The volume 32 is the portion of the tablet formed by the upper punch, 33 is the flat disk formed by the die, and 34 is the convex base formed by the lower punch. Fig. 4 is a cross sectional view of the alternative tablet embodiment with a coating 41, a coating free surface 42, a recessed side 43 and a convex base 44.

Wykończone tabletki, wytwarzane sposobem według wynalazku, bada się in vitro pod względem uwalniania z szybkością zerowego rzędu składnika czynnego, jak to opisano szczegółowo w poniższych przykładach. Testy in vitro koreluje się z szybkością uwalniania in vivo, np. za pomocą pomiaru poziomu składnika czynnego we krwi w okresie po przyjęciu tabletki.The finished tablets according to the invention are tested in vitro for zero order release of the active ingredient as detailed in the examples below. In vitro tests correlate with the in vivo release rate, e.g. by measuring blood levels of the active ingredient over the period following tablet intake.

W przypadku zastosowania tabletek wytworzonych sposobem według wynalazku, do dostarczania składnika (składników) czynnego przeżuwającemu¹,ssakowi powinny one, na ogół, mieć postać dużej pigułki do długotrwałego dostarczania składnika (składników) czynnego (np. w ciągu 2 tygodni lub dłużej) w worku żwaczowo-czepcowym (żwacz lub czepiec) zwierzęcia przeżuwającego, podawanej doustnie, za pomocą zwykłego pistoletu weterynaryjnego. Duża pigułka jest takWhen the tablets of the invention are used to deliver the active ingredient (s) to a ruminant ¹ , the mammal should generally take the form of a bolus for long-term delivery of the active ingredient (s) (e.g., over 2 weeks or more) in the bag. rumen (rumen or coif) of a ruminant animal administered orally with a regular veterinary gun. The big pill is like this

160667 7 zaprojektowana pod względem wielkości, że możliwe jet wprowadzenie jej do worka żwaczowoczepcowego przez przełyk i utrzymywanie się jej z powodu ciężaru lub z powodu zmiany kształtu następującej po jej podaniu.160667 is designed to be sized so that it can be introduced into the rumen vaginal sac through the esophagus and retained due to weight or due to a change in shape following administration.

W niniejszym przypadku dogodne jest wytwarzanie krążków lub bębnów zawierających wgłębienie zasadniczo w kształcie ściętego stożka, z ostatecznym dostępem do otoczenia żwaczowo-czepcowego na wierzchołku stożka, w postaci okrągłego otworu w czołowej powierzchni bębna lub krążka. Składniki czynne miesza się jednolicie z topliwym polimerem w postaci proszku (np. podlegający bioerozji p-dioksanon lub kopolimer 65//35 laktyd/glikolid z brytyjskiego opisu patentowego nr 2077 103), mieszaninę topi się i formuje wtryskowo w żądany kształt ściętego stożka. Jak przedstawiono na fig. 11, sformowane stożki, zawierające lek, montuje się za pomocą spoiwa 113 w ukształtowanej w cylinder oprawie 111, dogodnie skonstruowanej z nadającego się do formowania tworzywa sztucznego, tak, by na przeciwnych powierzchniach czołowych znajdowały się powierzchnie, z których uwalnia się lek, 112. Alternatywnie do uprzednio sformowanych krążków, mających wgłębienie w kształcie ściętego stożka, np. takich jak przedstawiono na fig. 2, wstrzykuje się lek w topliwym polimerze i po ochłodzeniu i zestaleniu się, klei się tył do tyłu, tworząc cylinder, podobny do przedstawionego na fig. 11 z podobnymi powierzchniami 112, z których uwalnia się lek, po przeciwnych stronach. Jak przedstawiono na fig. 10, cylindry lub podwójne krążki 104, mające powierzchnie 112, z których uwalnia się lek, po przeciwnych stronach, montuje się w stojaku 101, dogodnie skonstruowanym z nadającego się do formownia tworzywa sztucznego lub metalu.In the present case, it is convenient to manufacture disks or drums having an essentially frustoconical cavity with final access to the rumen-mycobacterial environment at the apex of the cone, in the form of a circular opening in the face of the drum or disk. The active ingredients are uniformly mixed with the meltable polymer in powder form (e.g. bioerodible p-dioxanone or the 65/35 lactide / glycolide copolymer of GB 2,077,103), the mixture melted and injection molded into the desired truncated cone shape. As shown in Figure 11, formed cones containing the drug are mounted by adhesive 113 into a cylinder-shaped housing 111, suitably constructed of mouldable plastic, with releasable surfaces on opposite faces. 112. As an alternative to pre-formed disks having a truncated-cone-shaped recess, e.g. as shown in Figure 2, the drug is injected in a meltable polymer and, after cooling and solidifying, glued back to back to form a cylinder, similar to that shown in Figure 11 with similar drug release surfaces 112 on opposite sides. As shown in Fig. 10, cylinders or pairs 104 having drug-discharge surfaces 112 on opposite sides are mounted in a rack 101 conveniently constructed of mouldable plastic or metal.

Cylindry ustawia się w sposób, który umożliwia dostęp mieszaninie składnika (składników) czynnego i polimeru do docelowego otoczenia żwaczowo-czepcowego. Stojak i zmontowane krążki tworzą wydłużony cylinder, dobrze przystosowany do wprowadzenia do worka żwaczowoczepcowego za pomocą pistoletu weterynaryjnego. Powierzchnie 112, z których uwalnia się lek, na każdym z końców wydłużonego cylindra, mają bezpośredni dostęp do otoczenia, a po dwie takie powierzchnie mają dostęp do każdej przestrzeni w wydłużonym cylindrze. Gdy stojak jest skonstruowany z tworzywa sztucznego, prostokątna klapa 103 jest trwale przyłączona do jego brzegu AB za pomocą zatrzasków albo nierozpuszczalnym w wodzie klejem. Prostokątną klapą, skonstruowaną z nierozpuszczalnego, giętkiego i sprężynującego materiału, owija się dookoła wydłużony cylinder w ukształtowaniu walcowym, utwierdzając ją w tym ukształtowaniu przez środki mocujące, np. przytwierdzając ją na przeciwnym końcu CD tej prostokątnej klapy klejem rozpuszczalnym w wodzie, np. żelatyną lub skrobią, albo pastą, której podstawą jest celuloza. W przypadku dostania się drogą doustną do żwacza lub czepca, środki mocujące rozpuszczają się uwalniając klapę na brzegu CD. Następnie sprężynująca klapa odwija się, stając się zasadniczo płaską klapą 103, jak przedstawiano i całość zapewnia taki geometryczny kształt i wielkość, jakie pozwalają na pozostawanie pigułki w worku zwaczowo-czepcowym. Klapę korzystnie konstsruuje się z polietylenu lub termoplastycznego elastomeru, takiego jak kopolimer blokowy styren/elastomer, albo poliuretan i kopolimery blokowe poliester/poliester (patrz Modern Plastics Encyklopedia, 1985-1986, str. 97-99). Alternatywnie, stojak można skonstruować z metalu, lub może on być ceramiczny, tak że ma ciężar wystarczający do utrzymywania się w worku żwaczowo-czepcowym z powodu ciężaru.The cylinders are positioned in a manner that allows the mixture of active ingredient (s) and polymer to enter the target rumen-mucilage environment. The stand and the assembled discs form an elongated cylinder, well adapted to be inserted into the rumen vaginal sac using a veterinary gun. The drug-dispensing surfaces 112 at each end of the elongated cylinder have direct access to the surroundings, and two such surfaces have access to each space in the elongated cylinder. When the stand is constructed of plastic, the rectangular flap 103 is permanently attached to its edge AB by snaps or a water-insoluble adhesive. A rectangular flap, constructed of an insoluble, flexible and resilient material, is wrapped around an elongated cylinder in a cylindrical configuration, holding it in this configuration by fastening means, e.g. by securing it at the opposite end CD of the rectangular flap with a water-soluble adhesive, e.g. gelatin or starch or a paste based on cellulose. In case of oral entry into the rumen or cap, the fasteners dissolve, releasing the flap at the edge of the CD. The resilient flap then unfolds to become the substantially flat flap 103 as shown, and the overall arrangement provides a geometric shape and size that allows the pill to remain in the avo-coif pouch. The flap is preferably constructed of polyethylene or a thermoplastic elastomer such as a styrene / elastomer block copolymer or polyurethane and polyester / polyester block copolymers (see Modern Plastics Encyclopedia, 1985-1986, pp. 97-99). Alternatively, the stand may be constructed of metal, or it may be ceramic, so that it has a weight sufficient to hold it in the rumen-calico sac due to the weight.

Przykładowy stempel dolny, matrycę i stempel górny tabletkarki według wynalazku przedstawiono na fig. 5 w postaci przekroju poprzecznego niekonwencjonalnego stempla górnego 51 z wgłębieniem 54 w kształcie ściętego stożka, używanego łącznie z matrycą 52 i dolnym stemplem 53, który może być płaski, lub korzystnie wklęsły, jak to uwidoczniono.An exemplary lower punch, die and upper punch of a tablet press of the invention is shown in Fig. 5 as a cross-sectional view of an unconventional upper punch 51 with a truncated-cone-shaped recess 54 used in conjunction with die 52 and a lower punch 53, which may be flat or preferably concave. as shown.

Przykład I. Wytwarzanie tabletki typu rozpuszczalnego z benzoesanem sodowym.Example 1 Preparation of a soluble type tablet with sodium benzoate.

części wagowych sproszkowanego benzoesanu sodowego, 69,5 części wagowej suszonej rozpyłowo laktozy i 0,5 części wagowej stearynianu magnezowego zmieszano starannie. Urządzeniem służącym do prasowania sprasowano mieszaninę w zwykłe płaskie cylindryczne tabletki o wysokości 4,32 mm i średnicy 10,41 mm. Przy użyciu zwykłego pilnika, tabletki spiłowano w kształt ściętych stożków z utrzymaniem oryginalnej wysokości i wymiaru podstawy. Otrzymano w ten sposób tabletki dwu wielkości, jedną o średnicy szczytowej 5,08 mm (stosunek szczyt:podstawa 1:2) i wadze 0,34 g. Druga wielkość odpowiadała średnicy szczytowej 3,56 mm (stosunek szczyt:podstawa 1:3) o wadze 0,30 g. Tabletki powleczono ręcznie za pomocą powtarzanego zanurzania porcji tabletek w 10% roztworze kopolimeru etylen/chlorek winylu/Elvax 40, DuPont, 40% octan winylu w chlorku metylenu i suszenia. Powłokę z wierzchołka każdej tabletki usunięto za pomocą poprzecznego przecięcia żyletką.parts by weight of powdered sodium benzoate, 69.5 parts by weight of spray-dried lactose and 0.5 part by weight of magnesium stearate were mixed thoroughly. With a compression machine, the mixture was pressed into conventional flat cylindrical tablets 4.32 mm in height and 10.41 mm in diameter. Using an ordinary file, the tablets were filed into truncated cones while maintaining the original height and base dimensions. Two-size tablets were thus obtained, one with a peak diameter of 5.08 mm (ratio peak: base 1: 2) and a weight of 0.34 g. The other size corresponded to a peak diameter of 3.56 mm (ratio peak: base 1: 3). weighing 0.30 g. The tablets were hand coated by repeated dipping portions of the tablets into 10% ethylene / vinyl chloride / Elvax 40 copolymer, DuPont, 40% vinyl acetate in methylene chloride and drying. The coating on the top of each tablet was removed with a cross cut with a razor blade.

W celu zbadania szybkości rozpuszczania się otrzymano symulowany płyn jelitowy przez rozpuszczenie 13,6 g KH2PO4 w 1800 ml H2O, doprowadzenie pH do 7,5 z użyciem około 16 ml 5 N NaOH 1 ostateczne rozcieńczenie H2O do objętości 2 litrów. 110 ml płynu odmierzono do każdej z sześciu 100 ml fiolek Wheatona z przezroczystego szkła. Do każdej fiolki dodano jedną tabletkę. Fiolki zakorkowano i umocowano we wstrząsarce laboratoryjnej opaskami gumowymi. Poddano je ruchowi obrotowemu przy 8obr./min. w temperaturze 24°C. W półgodzinnych odstępach odciągano z każdej fiolki 1 ml próbki i zastępowano ją 1 ml świeżego symulowanego płynu jelitowego. W tym samym czasie sprawdzano geometrię wyczerpywania i dokonywano indywidualnej oceny tabletek. Zawartość tabletek ulegała stopniowemu wypłukiwaniu od szczytu do podstawy tabletki wciągu 6 godzin. Wyniki badania rozpuszczania się dla tabletek o stosunku wierzchołek:podstawa 1:2 przedstawiono na fig. 12. Wyniki dla tabletek o stosunku wierzchołek: :podstawa 1:3 przedstawiono na fig. 13.To test the dissolution rate, simulated intestinal fluid was prepared by dissolving 13.6 g of KH2PO4 in 1800 ml of H2O, adjusting the pH to 7.5 with approximately 16 ml of 5N NaOH and final dilution of H2O to a volume of 2 liters. 110 ml of liquid was dispensed into each of six 100 ml clear glass Wheaton vials. One tablet was added to each vial. The vials were corked and secured in a laboratory shaker with rubber bands. They were subjected to a rotary motion at 8 rpm. at 24 ° C. At half-hour intervals, 1 ml of the sample was withdrawn from each vial and replaced with 1 ml of fresh simulated intestinal fluid. At the same time, the depletion geometry was checked and individual tablet scoring was done. The content of the tablets was gradually washed out from top to bottom of the tablet over 6 hours. The dissolution test results for tablets having a top: base ratio of 1: 2 are shown in Figure 12. The results for tablets having a top: base ratio of 1: 3 are shown in Figure 13.

Przykład II. Wytwarzanie tabletki typu matrycowego z benzoesanem sodowym.Example II. Preparation of a matrix-type tablet with sodium benzoate.

M e t o d a A. 30 części wagowych sproszkowanego benzoesanu sodowego, 40 części wagowych etylocelulozy, 29,5 części wagowej suszonej rozpyłowo laktozy i 0,5 części wagowej stearynianu magnezowego starannie zmieszano. Sposobem według przykładu I wytworzono podobne tabletki.M e t o d a A. 30 parts by weight of powdered sodium benzoate, 40 parts by weight of ethyl cellulose, 29.5 parts by weight of spray-dried lactose and 0.5 part by weight of magnesium stearate are thoroughly mixed. Similar tablets were prepared using the method of Example 1.

Tabletki te poddano badaniu pod względem szybkości rozpuszczania się metodą opisaną w powyższym przykładzie I. Ponieważ tabletki były typu matrycowego, nie było widocznego wypłukiwania, gdy benzoesan sodowy rozpuszczał się. Wyniki uzyskane dla takich tabletek o stosunku wierzchołek:podstawa 1:2 przedstawiono na fig. 14. Wyniki dla tabletek wierzchołek:podstawa 1:3 przedstawiono na fig. 15.These tablets were tested for dissolution rate as described in Example 1 above. As the tablets were matrix type, there was no apparent washout as the sodium benzoate dissolved. The results obtained for such tablets with a peak: base ratio of 1: 2 are shown in Fig. 14. The results for tablets with a peak: base ratio of 1: 3 are shown in Fig. 15.

M e t o d a B. 13,80 g (30 części wagowych) sproszkowanego benzoesanu sodowego, 18,40 g (40 części wagowych) etylocelulozy i 12,90 g (28 części wagowych) suszonej rozpyłowo laktozy połączono w 250 ml butli ze szkła brunatnego i mieszano w ciągu 10 minut w mieszarce bębnowej Fishera-Kendalla. Mieszaninę przesiano przez sito nr 40 według normy amerykańskiej i ponownie mieszano w ciągu 5 minut w mieszarce bębnowej. Następnie dodano 0,90g (2 części wagowe) stearynianu magnezowego i mieszaninę mieszano jeszcze w ciągu 5 minut. Utworzoną mieszaninę ręcznie sprasowano w tabletki w konwencjonalnej jednostemplowej tabletkarce (Manesty, Model F3) z wykorzystaniem specjalnie skonstruowanego stempla górnego posiadającego wgłębienie kształtu ściętego stożka (jak przedstawiono na fig. 5, o rozmiarach odpowiadających rozmiarom powstającej tabletki, jak to zaznaczono w poniższej części opisu), konwencjonalnej matrycy i konwencjonalnego okrągłego, wypukłego stempla dolnego. Średnia waga powstających tabletek wynosiła 362 mg przy zawartości 108 mg benzoesanu sodowego. Wymiary tabletki były następujące: średnica wierzchołka 3,43 mm, średnica dolna 10,41 mm, ogólna wysokość około 5,85 mm, cylindryczna część przy podstawie ściętego stożka miała 1,02 mm grubości. Tabletkami było łatwo manipulować, nie były one kruche i wykazywały twardość wyższą niż dopuszczalny zakres twardości tabletki (Kp = 7,5) w konwencjonalnych pomiarach na aparacie Heberlin Hardness Tester. Tabletki powlekano w sposób jak wyżej opisano w przykładzie I, z tą różnicą, że jako rozpuszczalnika kopolimeru użyto toluenu. Powłokę usunięto z węższego, płaskiego końca ściętego stożka w operacji ręcznej, aparacie przedstawionym na fig. 6 i 7.Method B. 13.80 g (30 parts by weight) of powdered sodium benzoate, 18.40 g (40 parts by weight) of ethylcellulose and 12.90 g (28 parts by weight) of spray-dried lactose were combined in a 250 ml amber glass bottle and mixed. within 10 minutes in a Fisher-Kendall tumbler. The mixture was sieved through a No. 40 US Standard screen and again blended for 5 minutes in the tumble blender. Then 0.90 g (2 parts by weight) of magnesium stearate was added and the mixture was stirred for another 5 minutes. The mixture formed was manually compressed into tablets on a conventional single punch tablet press (Manesty, Model F3) using a specially designed upper punch having a truncated cone shape recess (as shown in Figure 5, sized to the size of the resulting tablet, as noted in the description below) , a conventional die and a conventional round, convex bottom punch. The average weight of the resulting tablets was 362 mg with a content of 108 mg of sodium benzoate. The dimensions of the tablet were as follows: top diameter 3.43 mm, bottom diameter 10.41 mm, overall height about 5.85 mm, the cylindrical portion at the base of the truncated cone was 1.02 mm thick. The tablets were easy to handle, were not brittle and showed a hardness higher than the acceptable tablet hardness range (Kp = 7.5) as measured by conventional Heberlin Hardness Tester measurements. The tablets were coated as described in Example 1 above, except that toluene was used as a copolymer solvent. The coating was removed from the narrow, flat end of the truncated cone in a manual operation using the apparatus shown in Figures 6 and 7.

Rozpuszczanie wytworzonych tabletek badano metodą bębna obrotowego (50 obr./min.), w temperaturze 37°C, w 0,01 M buforze fosforanowym o pH 3, a pod innymi względami postępowano zgodnie z metodą wyszczególnioną w przykładzie I. Wyniki przedstawiono na fig. 16.The dissolution of the prepared tablets was tested by the rotary drum method (50 rpm) at 37 ° C in 0.01 M phosphate buffer at pH 3, otherwise the method specified in Example 1 was followed. The results are shown in Fig. 16.

Przykład III. Wytwarzanie tabletki z trimazosin.Example III. Preparation of a tablet from trimazosin.

15,50g (równoważnik 13,80 g bezwodnej wolnej zasady) trimazosin w postaci monohydratu chlorowodorku, 1l,14g laktozy, l8,40g etylocelulozy i 0,90g stearynianu magnezowego zmieszano, po czym sformowano tabletki sposobem opisanym w powyższym przykładzie II. Waga tabletki wynosiła 320 mg, z zawartością 96 mg trimazosin (wolna zasada). Wykazały one twardość w dopuszczalnym zakresie 8-8,5 i miały wymiary-zasadniczo identyczne z wymiarami przedstawionymi w poprzednim przykładzie II, z tą różnicą, że grubość płaskiego cylindra przy podstawie ściętego stożka wynosiła 0,76 mm. Tabletki powleczono i płaski szczyt usunięto w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie II.15.50 g (equivalent to 13.80 g of anhydrous free base) of trimazosin hydrochloride monohydrate, 1 L, 14 g of lactose, 18.40 g of ethyl cellulose and 0.90 g of magnesium stearate were mixed together and tablets were formed as described in Example 2 above. The tablet weight was 320 mg, containing 96 mg trimazosin (free base). They showed a hardness in the acceptable range of 8-8.5 and had dimensions - substantially identical to those shown in the previous Example 2, except that the thickness of the flat cylinder at the base of the truncated cone was 0.76 mm. The tablets were coated and the flat top was removed in the same way as described in Example 2.

Przykład IV. Wytwarzanie tabletki z sertraline.Example IV. Preparation of tablets from sertraline.

15,50 g (odpowiednik 13,80 g wolnej zasady) sertraline. Hel (lek przeciwdepresyjny, (+ )-cis-4(3,4-dichlorofenylo)-l,2,3,4-tetrahydro-N-metylonaftyloamina) i podobne ilości tych samych zarobek poddano obróbce, w celu wytworzenia tabletek sposobem opisanym w powyższym przykładzie III. Tabletki miały podobne wymiary, z tym wyjątkiem, że część w kształcie krążka przy podstawie ściętego stożka miała grubość 1,27mm. Tabletki miały twardość dopuszczalną (8,4). Waga tabletki wynosiła 420 mg, co odpowiada 126 mg sertraline (wolna zasada).15.50 g (equivalent to 13.80 g free base) of sertraline. Helium (antidepressant, (+) -cis-4 (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-N-methylnaphthylamine) and similar amounts of the same excipients were processed to make tablets as described in above example III. The tablets were of similar dimensions except that the disc-shaped portion at the base of the truncated cone was 1.27 mm thick. The tablets had an acceptable hardness (8.4). The tablet weight was 420 mg, corresponding to 126 mg sertraline (free base).

W podobny sposób otrzymano tabletki do kontrolowanego uwalniania, zawierające pożądaną ilość prazosin, doxazosin, hydroxyzine, pirbuterol i glipizide.Controlled release tablets containing the desired amount of prazosin, doxazosin, hydroxyzine, pirbuterol and glipizide were prepared in a similar manner.

Przykład V. Wytwarzanie dużej pigułki zawierającej morantcl w postaci winianu.EXAMPLE 5 Preparation of Pellet Containing Morantcl Tartrate.

Sproszkowany morantel w postaci winianu i kopolimer e tylen/octan winylu mieszano w stosunku wagowym 55:45. Odpowiedni kopolimer oznaczony MU-760 można otrzymać z U.S. Industrial Chemical Co. Mieszaninę uformowano, z zastosowaniem formowania wtryskowego, w kształt ściętych stożków z wypukłą podstawą, o średnicy wierzchołka 5,84 mm, średnicy podstawy 17,78 mm i wysokości 10,41 mm. Jak to przedstawiono na fig. 11, każdy stożek poddano dopasowywaniu i klejeniu w płaski cylinder lub krążek (uprzednio sformowany z polietylenu), mający podobnie ukształtowane wgłębienie i każdą parę krążków sklejono (tył do tyłu). Pięć par krążków zmontowano w stojaku polietylenowym, jak przedstawiono na fig. 10, z około 7,62 mm przestrzenią między każdą parą krążków. Ogólna wysokość cylindrycznego stojaka wynosi około 134,62 mm i średnica około 25,4 mm. Z arkusza polietylenu niskociśnieniowego o grubości 0,76 mm wykrojono prostokątną klapę z zaokrąglonymi narożami i przymocowano ją od strony mającej 134,64 mm do cylindrycznego stojaka nierozpuszczalnym klejem, jak to przedstawiono na fig. 10. Ostatecznie klapą owinięto dookoła cylindryczny stojak i przymocowano wzdłuż drugiej strony, mającej 134,64 mm, taśmą z rozpuszczalnym w wodzie spoiwem. Duża pigułka zawierała około 4 morantel (zasada).Powdered morantel tartrate and the ethylene / vinyl acetate copolymer were mixed in a weight ratio of 55:45. A suitable copolymer designated MU-760 can be obtained from U.S. Industrial Chemical Co. The mixture was injection molded into a truncated cone shape with a convex base having a top diameter of 5.84 mm, a base diameter of 17.78 mm and a height of 10.41 mm. As shown in Figure 11, each cone was fitted and glued to a flat cylinder or disc (preformed with polyethylene) having a similarly shaped recess and each pair of discs glued (back to back). Five pairs of disks were assembled in a polyethylene rack as shown in Figure 10 with approximately 7.62 mm of space between each pair of disks. The overall height of the cylindrical stand is approximately 134.62 mm and the diameter is approximately 25.4 mm. A rectangular flap with rounded corners was punched out of a 0.76 mm thick sheet of low pressure polyethylene and secured on the 134.64 mm side to the cylindrical stand with non-dissolving adhesive as shown in Figure 10. Finally, the flap was wrapped around the cylindrical stand and secured along the other side. side having 134.64 mm of tape with a water-soluble adhesive. The large pill contained about 4 morantel (rule).

W podobny sposób otrzymano dużą pigułkę, zawierającą 2 leki sulfonoamidowe, przez zastąpienie morantel w postaci winianu 18 częściami wagowymi sulfamethazyny, 18 częściami wagowymi sulfamerazyny i 18 częściami wagowymi sulfathiazolu.In a similar manner, a large pill containing 2 sulfonamide drugs was prepared by replacing the morantel tartrate with 18 parts by weight of sulfamethazine, 18 parts by weight of sulfamerazine and 18 parts by weight of sulfathiazole.

Fig. 12Fig. 12

Fig 9Fig 9

Fig. 8Fig. 8

Fig. 7Fig. 7

^Fig. 6 ^Fig . 6

777^777 ^

Fig. ⁵ Fig. ⁵

Fig. 4Fig. 4

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.Department of Publishing of the UP RP. Circulation of 90 copies

Cena 10 000 złPrice: PLN 10,000

Claims

Patent claims

A method of making tablets by forming tablets and coating them, characterized by forming uncoated tablets essentially frusto-conical in a single or multi-position tablet press, coating the uncoated tablets completely with an impenetrable coating by coating means and removing the coating from the smaller diameter end of the fully coated tablet using a coating stripper.

2. A single or multiple position tablet press for producing substantially frustoconical tablets having at each pressing position a substantially circular bottom punch and a substantially circular die, characterized by an upper punch having a substantially frusto-conical recess.

3. A tablet press according to claim 1 2. The method of claim 2, wherein the ratio of the upper diameter to the base diameter of the truncated cone is in the range of 1: 2 to 1: 4 and the ratio of its height to the base diameter is in the range of 1: 1 to 1: 4 when the tablet press has a concave bottom punch for forming tablets with a convex base.

4. A tablet press according to claim 1 3. The apparatus of claim 2 or 3, characterized in that the side of the conical recess is concave.