PL154611B1

PL154611B1 - Method of obtaining 6 /-methyl-4nitro-5-imidazolil/-thiopurine

Info

Publication number: PL154611B1
Application number: PL27006088A
Authority: PL
Inventors: Andrzej Mroczkiewicz; Boguslaw Hoffmann; Zofia Gasik; Maria Rost
Original assignee: Synteza Chem Spoldzielnia
Priority date: 1988-01-07
Filing date: 1988-01-07
Publication date: 1991-08-30
Also published as: PL270060A1

Description

rzeczpospolita OPIS PATENTOWY 154 611 POLSKARzeczpospolita PATENT DESCRIPTION 154 611 POLAND

URZĄDOFFICE

PATENTOWYPATENT

RPRP

Patent dodatkowy do patentu nr Zgłoszono: 88 01 07 (P. 270060)Additional patent to patent no. Pending: 88 01 07 (P. 270 060)

Pierwszeństwo Int. Cl.⁵ C07D 473./36Priority Int. Cl. ⁵ C07D 473./36

Zgłoszenie ogłoszono: 89 07 10Application announced: 89 07 10

Opis patentowy opublikowano: 1992 03 31Patent description published: 1992 03 31

Twórcy wynalazku: Andrzej Mroczkiewicz, Bogusław Hoffmann, Zofia Gasik, Maria RostCreators of the invention: Andrzej Mroczkiewicz, Bogusław Hoffmann, Zofia Gasik, Maria Rost

Uprawniony z patentu: Chemiczna Spółdzielnia Pracy „Synteza,The holder of the patent: Chemical Labor Cooperative "Synteza,

Poznań (Polska)Poznan (Poland)

Sposób wytwarzania 6-/l-metylo-4-nitro-5-imidazolilo/-tiopurynyPreparation of 6- (1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl) -thiopurine

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6-/l-metylo-4-nitro-5-imidazolilo/tiopuryny z 6-merkaptopuryny i 5-chloro-l-metylo-4-nitro-imidazolu. Związek ten jest znany pod nazwą Azathioprin i jest stosowany do produkcji leków.The present invention relates to a process for the preparation of 6- (1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl) thiopurine from 6-mercaptopurine and 5-chloro-1-methyl-4-nitro-imidazole. This compound is known as Azathioprin and is used in the manufacture of drugs.

Znany sposób wytarzania 6-/l-metyIo-4-nitro-5-imidazoliio/-tiopuryny, opisany w polskim opisie patentowym nr 118 385, polega na kondensacji 6-merkaptopuryny i 5-chloro-l-metylo-4nitro-imidazolu w wodnym roztworze węglanów lub wodorowęglanów sodu lub potasu i następnie oczyszczaniu produktów kondensacji. Wadą dotychczasowego sposobu jest czas trwania reakcji oraz konieczność prowadzenia kondensacji w wysokiej temperaturze jak również niska wydajność, zwłaszcza gdy reakcja przebiega w roztworze wodorowęglanów.The known method for the production of 6- (1-methyl-4-nitro-5-imidazolium) -thiopurine, described in the Polish patent specification No. 118 385, consists in the condensation of 6-mercaptopurine and 5-chloro-1-methyl-4-nitro-imidazole in aqueous solution of sodium or potassium carbonates or bicarbonates and then purifying the condensation products. The disadvantage of the current process is the duration of the reaction and the need to conduct condensation at high temperature, as well as the low yield, especially when the reaction takes place in a bicarbonate solution.

Celem wynalazku jest podwyższenie wydajności, skrócenie czasu reakcji oraz obniżenie temperatury.The object of the invention is to increase the yield, shorten the reaction time and lower the temperature.

W trakcie prowadzonych badań nieoczekiwanie okazało się, że wprowadzenie do mieszaniny reakcyjnej trzeciorzędowych amin, zwłaszcza zawierających jako jeden z podstawników anilinę, lub 1-metyloimidazolu albo czwartorzędowego wodorotlenku amoniowego, zwłaszcza wodorotlenku benzylotrimetyloaminiowego, w istotnym stopniu przyspiesza przebieg reakcji kondenscjiDuring the research, it was unexpectedly found that introducing tertiary amines into the reaction mixture, especially those containing aniline as one of the substituents, or 1-methylimidazole or quaternary ammonium hydroxide, especially benzyltrimethylamino hydroxide, significantly accelerates the course of the condensation reaction.

6-merkaptopuryny z 5-chloro-l-metylo-4-nitroimidazolem, jak również wzrasta wydajność procesu.6-mercaptopurine with 5-chloro-1-methyl-4-nitroimidazole as well as the efficiency of the process.

Reakcja kondensacji według wynalazku przebiega efektywnie przy niższych temperaturach. Efektywny wpływ dodatku trzeciorzędowych amin, 1-metyloimidazolu lub czwartorzędowego wodorotlenku amoniowego uzyskuje się przy stosowaniu ich w ilości od 0,05 do 0,3 mola w stosunku do 1 mola 6-merkaptopuryny użytej w procesie kondensacji. Najkorzystniejszy wpływ na przyspieszenie reakcji wywiera dodatek 0,15 mola Ν,Ν-dimetyloaniliny lub N,N-dietyloaniliny.The condensation reaction according to the invention proceeds efficiently at lower temperatures. The effective effect of the addition of tertiary amines, 1-methylimidazole or quaternary ammonium hydroxide is obtained when using them in an amount of 0.05 to 0.3 mol in relation to 1 mol of 6-mercaptopurine used in the condensation process. The addition of 0.15 mol of Ν, Ν-dimethylaniline or N, N-diethylaniline has the most favorable effect on the acceleration of the reaction.

Sposób według wynalazku polega na rozpuszczeniu 6-merkaptopuryny w roztworze węglanu lub wodorowęglanu sodu lub potasu, a następnie na ogrzaniu tego roztworu do temperatury 40-50°C i do tak przygotowanego roztworu wprowadza się odpowiednią ilość trzeciorzędowej aminy, lub 1-metyloimidazolu lub czwartorzędowego wodorotlenku amoniowego, a następnie dodaje się 5-chloro-l-metylo-4-nitroimidazol. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperaturyThe process according to the invention consists in dissolving 6-mercaptopurine in a solution of sodium or potassium carbonate or bicarbonate, and then heating this solution to a temperature of 40-50 ° C, and an appropriate amount of a tertiary amine or 1-methylimidazole or a quaternary hydroxide is added to the solution prepared in this way. ammonium chloride and then 5-chloro-1-methyl-4-nitroimidazole is added. The reaction mixture is warmed to temperature

154 611154 611

50-70°C i miesza przez 30 minut, a następnie ochładza do temperatury 20°C. Wytrącony surowy produkt sączy się i oczyszcza w znany sposób.50-70 ° C and stirred for 30 minutes, then cooled to 20 ° C. The precipitated crude product is filtered and purified in a known manner.

Sposobem według wynalazku otrzymuje się 6-/1-metyio-4-nitro-5-imidazo!ilo/-tiopurynę o wysokiej czystości i z dużą wydajnością. Wydajność procesu wynosi od 95 do 98% w przypadku gdy reakcja jest prowadzona w roztworze węglanów, oraz od 90 do 92% w przypadku reakcji w roztworze wodorowęglanów.The process of the invention gives 6- (1-methyl-4-nitro-5-imidazo-5-imidazo-yl) -thiopurine in high purity and high yield. The yield of the process ranges from 95 to 98% when the reaction is carried out in a carbonate solution and from 90 to 92% when the reaction is carried out in a bicarbonate solution.

Przykład I. W zlewce umieszcza się 200cm3 20% roztworu węglanu sodu, a następnie 17,02 g (0,1 mola) 6-merkaptopuryny i ogrzewa do temperatury 50°C. Następnie dodaje się 0,122 g (0,015 mola) 1-metyloimidazolu i miesza przez 5 minut, po czym dodaje się 16,15 g (0,1 mola)Example 1 200 cm3 of 20% sodium carbonate solution are placed in a beaker and then 17.02 g (0.1 mol) of 6-mercaptopurine and heated to 50 ° C. Then 0.122 g (0.015 mol) of 1-methylimidazole is added and the mixture is stirred for 5 minutes, then 16.15 g (0.1 mol) are added.

5- chioro-i-metyio-4-nitroimidazoiu. Mieszaninę reakcyjną miesza się 30 minut w temperaturze 70°C, a następnie schładza do temperatury 20°C i sączy się wytrącony osad. Surowy produkt rozpuszcza się w 150 cm3 wody amoniakalnej i gotuje 15 minut z węglem aktywnym, a następnie sączy na gorąco. Przesącz po shłcodzeniu do temperatury 20°C zalewa się kwasem octowym lodowatym rozcieńczonym wodą w stosunku 1:1 do pH 5-6. Wytrącony osad suszy się w temperaturze 105-110°C. Uzyskano 26,9 g 6/l-metylo-4-nitro-5-imidazolilo/-tiopuryny, o temperaturze topnienia 255-256°C, wydajność 97%.5-chloro-i-methyl-4-nitroimidazoiu. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 70 ° C, then cooled to 20 ° C and the precipitate formed is filtered off. The crude product is dissolved in 150 cm3 of ammonia water and boiled for 15 minutes with activated charcoal and then filtered while hot. The filtrate, after cooling to 20 ° C, is covered with glacial acetic acid diluted with water in the ratio 1: 1 to pH 5-6. The precipitated solid is dried at 105-110 ° C. 26.9 g of 6 (1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl) -thiopurine, mp 255-256 ° C, 97% yield were obtained.

Przykład II. W zlewce jak w przykładzie I umieszczono: 17,02g 6-merkaptopuryny, 200 cm^{1 2 3 4} roztworu wodorowęglanu potasu, 0,26 g wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowgo i 16,15 g 5-chloro-i-metylo-4-nitroimidazolu. Postępowanie jak w przykładzie I. Uzyskano 25,2gExample II. In the beaker as in Example 1 there were placed: 17.02 g of 6-mercaptopurine, 200 cm ^{1 2 3 4} of potassium hydrogen carbonate solution, 0.26 g of benzyltrimethylammonium hydroxide and 16.15 g of 5-chloro-i-methyl-4-nitroimidazole. Procedure as in Example 1. The yield was 25.2 g

6- /l-metylo-4-nitro-5-imidazolilo/-t:iGpu;'yny, o temperaturze topnienia 255-256°C, wydajność 91%.6- (1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl) -t: IGpu; yn, mp 255-256 ° C, 91% yield.

Przykład III. W zlewce jak w przykładzie I umieszcza się: 17,02g 6-merkaptopuryny, 200 cm3 roztworu węglanu potasu, 0,18 g Ν,Ν-dimetyloaniliny i 16,15 g 5-chloro-l-metylo-4-nitroimidazolu. Postępowanie jak w przykładzie I. Uzyskano 26,9 g 6-/1-mety lo-4-nitro-5-imidazolilo/tiopuryny, o temperaturze topnienia 255-256°C, wydajność 97%.Example III. In the beaker as in Example 1 there are placed: 17.02 g of 6-mercaptopurine, 200 cm 3 of potassium carbonate solution, 0.18 g of Ν, Ν-dimethylaniline and 16.15 g of 5-chloro-1-methyl-4-nitroimidazole. Procedure as in Example I. Yield 26.9 g of 6- (1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl) thiopurine, mp 255-256 ° C, 97% yield.

Przykład IV. W zlewce jak w przykładzie I umieszcza się: 17,02g 6-merkaptopuryny, 200cm3 10% roztworu wodorowęglanu potasu, 0,22g Ν,Ν-dietyloaniliny i 16,15g metylo-Unitroimidazolu. Postępowanie jak w przykładzie I. Uzyskano 25,2 g 6-/1-metyio-4-mtro5-imidazollio/-tiopuryny, o temperaturze topnienia 255-256°C, wydajność 91%.Example IV. In the beaker, as in Example 1, there are placed: 17.02 g of 6-mercaptopurine, 200 cm3 of 10% potassium hydrogen carbonate solution, 0.22 g of Ν, Ν-diethylaniline and 16.15 g of methyl-Unitroimidazole. Procedure as in Example 1. Yield 25.2 g of 6- (1-methyl-4-mtro-5-imidazolyl) -thiopurine, mp 255-256 ° C, 91% yield.

Claims

Patent claims

1. The method of producing 6- / l-mt: y ^, o) - ^ 4 ^ -nitro-5-imidazole ^ ll ^^^ - thiopurines by condensation

6-mercaptopurine with 5-chloro-1-methyl-4-nitroimidazole, characterized in that the condensation reaction is carried out in the presence of 0.05 to 0.3 moles of tertiary amines, or ^^ - ^^ l ^^^ y ^ ii ^ ^ tJazole, or quaternary ammonium hydroxide, based on 1 mole of 6-mercaptopurine.

2. The method according to p. The process of claim 1, wherein the condensation reaction is carried out in the presence of N6-dimethylaniline.

3. The method according to p. The process of claim 1, wherein the condensation reaction is carried out in the presence of N, N-diethioaniline.

4. The method according to p. The process of claim 1, wherein the condensation reaction is carried out in the presence of benzyltrimethylammonium hydroxide.

Department of Publishing of the UP RP. Circulation 100 copies

Price: PLN 3,000