Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 2-chloro-1-/2-hydroksy-3-metoksy- propylo/-*f-nitroimidazolu.Stwierdzono, ze mozna otrzymac nieznana dotad pochodna nitroimidazolu, a mianowi¬ cie 2-chloro-1-/2-hydroksy-3-metoksypropylo/-Jl-nitroimidazol o wzorze 1, nazywany w dal¬ szej tresci opisu preparatem P-40, która w odróznieniu od innych 4-nitroimidazoli charak¬ teryzuje sie wysoka zdolnoscia promieniouczulajaca w stosunku do niedotlenowanych komórek nowotworowych. Nitroimidazole sa jak dotad najefektywniejszymi preparatami promieniouczu- lajacymi# Niektóre 2-nitro i 5-nitroimidazole jak na przyklad misonidazol lub metronidazol sa juz stosowane w klinice promienio terapii nowotworów. Ograniczeniem w Stosowaniu-itroimi- dazoli zawierajacych grupy nitrowe w pozycjach 2 lub 5 jest ich wysoka toksycznosc w sto¬ sunku do komórek dobrze natlenowanych. Preparat P-40 pozbawiony jest tych wad.Sposób otrzymywania 2-chloro-1-/2-hydroksy-3-metoksypropylo/-4-nitroimidazolu o wzorze 19 nazywanego w opisie preparatem P-*lO, wedlug wynalazku polega na tym, ze 2,4/5/-dinitroimidazol poddaje sie reakcji z wrzacym stezonym kwasem solnym stosowanym w nadmiarze, a otrzymany 2-chloro-4/5/-nitroimidazol poddaje sie reakcji z /metoksymety- lo/oksiranem w obecnosci bezwodnego weglanu potasu w podwyzszonej temperaturze otrzymujac zwiazek o wzorze 1f który po oczyszczeniu przez krystalizacje mozna stosowac jako preparat promieniouczulajacy. Powyzsze reakcje przedstawia schemat.Zdolnosc promieniouczulajaca preparatu P-^O jest zblizona do zdolnosci promieni o- uczulajacej 2-nitroimidazoli np, misonidazolu. W stosunku do komórek czy tkanek dobrze natlenowanych preparat P-UO jest mniej toksyczny od misonidazolu czy raetronidazolu i po-2 1^5 536 dobnie jak te preparaty nie podnosi ich promieniowrazliwosci. Tak zwany wspólczynnik terapeutyczny preparatu P-*lO wynosi okolo 10, przewyzszajac znacznie wartosci od 2 do 3 uzyskiwane dla znanych preparatów promieniouczulajacych z grupy nitroimidazoli. Prepa¬ rat jest aktywny tak w warunkach in vitro jak in vivo.Ocena radiobiologiczna preparatu P-40: 1. V warunkach in vitro w stosunku do komórek V79-379A chomika chinskiego maksymalny wspólczynnik wzmozenia ER x =2.5 skutecznosc promieniouczulajaca C , =0.7 nM chroniczna cytotoksycznosc aerobowa C =7.0 mM wspólczynnik terapeutyczny C /O. ^ =10 2. W warunkach in vivo w stosunku do guzów szczurzych Rhabdomyosarcoma R1 /poczatkowa 3 srednia objetosc guzów 0.31 cm , ilosc szczurów w grupie 15-30 sztuky naswietlanie 15 x 370 radów 5 razy w tygodniu/ kontrola /tylko naswietlanie/ 4*l. 156 wyleczen 0.1 mg P-*lO na g wagi ciala 68. 8# wyleczen* 0.15 mg P-40 na g wagi ciala 83.3# wyleczen* * preparat P-*lO podawano dootrzewnowe* przed kazdym naswietlaniem Przyklad. 2,4/5/-Dinitroimidazol /79 gt °*5 mola/ ogrzewa sie do wrzenia przez 6 godzin ze 170 cm kwasu solnego o gestosci 1.16 g/cm . Otrzymana mieszanine chlo¬ dzi sie do temperatury okolo O C, odfiltrowuje wykrystalizowany osad, przemywa go woda i suszy w temperaturze do 100°C do stalej wagi uzyskujac 58-62 g /80-85#/2-chloro-V5/- nitroimidazolu topniejacego w temperaturze 219-220 C. Produkt ten bez dalszego oezysz- czania miesza sie z bezwodnym weglanem potasu /6 g/ i /metoksymetylo/oksiranem /225 cm , ok. 3 moli/. Otrzymana zawiesine ogrzewa sie przy mieszaniu w temperaturze 60 C przez k godziny. Nastepnie dodaje sie do niej 1 dcm wody destylowanej i calosc odparowuje pod cisnieniem zmniejszonym do 60 hPa na lazni wodnej o temperaturze okolo 70°C# Do po- zostalosci dodaje sie dwukrotnie po 0.8 denr wody destylowanej i kazdorazowo ponownie oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem czesci lotne. Pólstala pozostalosc rozpuszcza sie w mozliwie malej objetosci wody destylowanej o temperaturze 70°Cf dodaje 2-3 g wegla aktywnego, miesza kilka minut i saczy. Przesacz chlodzi sie do temperatury 0°C i po 12 godzinach odsacza 50-60 g /53-62#/ chromatograficznie czystego bialego, krys¬ talicznego 2-chloro-1-/2-hydroksy-3-metoksypropylo/-*f-nitroimidazolu topniejacego w tem¬ peraturze 89-90°C nazywanego w tresci opisu preparatem P-*lO.Potencjal redukcji polarograficznej preparatu P-*fO mierzony w buforze Brittona- Robinsona o pH 7 wynosi -0.48.Y. W roztworze wodnym maksimum absorpcji preparatu w za¬ kresie UV przypada przy 310 nm. Wspólczynnik podzialu pomiedzy n-oktano 1 i wode wynosi 0.91.Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania 2-chloro-1-/2-hydroksypropylo/-4-nitroimidazolu, znamienny tym, ze 2,4/5/-dinitroimidazol poddaje sie reakcji z wrzacym stezonym kwasem solnym stosowanym w nadmiarze, a otrzymany 2-chloro-**/5/-nitroimidazol poddaje sie reakcji z /metoksymetylo/oksiranem w obecnosci bezwodnego weglanu potasu w podwyzszonej temperaturze.1^5 536 OH CHi-CH-CHrO-CH, Q-a aN P-40.Hzór 1 *nA.|/ H Nv k,« HCl -NO, —-- H i Q,N tr A CH^-CH-CHrO-CH, KtCO, OH CHrCH-CHrO-CH$ Cr O.N schemat 1 PLThe subject of the invention is a method for the preparation of 2-chloro-1- (2-hydroxy-3-methoxy-propyl) - * p-nitroimidazole. It has been found that a so far unknown derivative of nitroimidazole can be obtained, namely 2-chloro-1- / 2 -hydroxy-3-methoxypropyl) -l-nitroimidazole of the formula (I), hereinafter referred to as the P-40 preparation, which, unlike other 4-nitroimidazoles, is characterized by a high radiosensitizing capacity towards hypoxic tumor cells. Nitroimidazoles are so far the most effective radiosensitizing preparations # Some 2-nitro and 5-nitroimidazoles, such as misonidazole or metronidazole, are already used in the clinic for radiotherapy cancer therapy. A limitation in the use of -itroimidazoles containing nitro groups in the 2 or 5 positions is their high toxicity to well-oxygenated cells. The P-40 preparation is devoid of these drawbacks. The method of obtaining 2-chloro-1- (2-hydroxy-3-methoxypropyl) -4-nitroimidazole of the formula 19, referred to in the description as the P- * 10 preparation, according to the invention consists in the fact that 2 , 4/5 / -dinitroimidazole is reacted with excess boiling concentrated hydrochloric acid and the resulting 2-chloro-4/5 / -nitroimidazole is reacted with / methoxymethyl / oxirane in the presence of anhydrous potassium carbonate at elevated temperature to give a compound of formula 1f which, after purification by crystallization, can be used as a radiation sensitizing preparation. The above reactions are presented in the diagram. The radiosensitizing capacity of the P- ^ O preparation is similar to the radiation sensitizing capacity of 2-nitroimidazoles, eg misonidazole. In relation to well-oxygenated cells or tissues, the P-UO preparation is less toxic than misonidazole or raetronidazole and also less toxic than these preparations do not increase their radiosensitivity. The so-called therapeutic factor of the P-* 10 preparation is about 10, significantly exceeding the values from 2 to 3 obtained for known radiosensitizers from the nitroimidazole group. The preparation is active both in vitro and in vivo. Radiobiological evaluation of P-40 preparation: 1. In in vitro conditions against Chinese hamster V79-379A cells, maximum ER enhancement factor x = 2.5 radiosensitizing efficiency C, = 0.7 nM chronic aerobic cytotoxicity C = 7.0 mM therapeutic factor C / O. ^ = 10 2. In vivo in relation to Rhabdomyosarcoma R1 rats tumors / initial 3, mean volume of tumors 0.31 cm, number of rats in the group 15-30 pieces irradiation 15 x 370 rad 5 times a week / control / only irradiation / 4 * l. 156 cures 0.1 mg P- * 10 per g body weight 68. 8 # cures * 0.15 mg P-40 per g body weight 83.3 # cures * * P- * 10 treatment was administered intraperitoneally * before each irradiation Example. 2.4 (5) -Dinitroimidazole (79 gt * 5 moles) is boiled for 6 hours with 170 cm of hydrochloric acid at a density of 1.16 g / cm. The obtained mixture is cooled to about 0 ° C, the crystallized precipitate is filtered off, washed with water and dried at a temperature of up to 100 ° C to a constant weight, yielding 58-62 g (80-85%) of 2-chloro-V5) -nitroimidazole melting in at 219-220 C. The product is mixed without further purification with anhydrous potassium carbonate (6 g) and (methoxymethyl) oxirane (225 cm, ca. 3 moles). The resulting suspension is heated with stirring at 60 ° C for k hours. Then 1 dcm of distilled water is added to it and the whole is evaporated under a pressure reduced to 60 hPa in a water bath at a temperature of about 70 ° C # The residue is added twice with 0.8 denier of distilled water and each time the volatile parts are distilled again under reduced pressure. The semi-solid residue is dissolved in the smallest possible volume of distilled water at the temperature of 70 ° Cf, 2-3 g of activated carbon are added, mixed for a few minutes and sucked. The filtrate is cooled to 0 ° C and, after 12 hours, 50-60 g (53-62%) of chromatographically pure white, crystalline 2-chloro-1- (2-hydroxy-3-methoxypropyl) - .f-nitroimidazole are filtered off. P-* 10 preparation melting at 89-90 ° C. The polarographic reduction potential of P-* fO preparation measured in Britton-Robinson buffer at pH 7 is -0.48.Y. In aqueous solution, the maximum absorption of the formulation in the UV range is at 310 nm. The partition coefficient between n-octane 1 and water is 0.91. Patent claim A method for the preparation of 2-chloro-1- (2-hydroxypropyl) -4-nitroimidazole, characterized in that 2,4 (5) -dinitroimidazole is reacted with boiling and concentrated hydrochloric acid used in excess, and the resulting 2-chloro - ** (5) -nitroimidazole is reacted with (methoxymethyl) oxirane in the presence of anhydrous potassium carbonate at elevated temperature. 1 ^ 5 536 OH CHi-CH-CHrO-CH, Qa aN P-40.Hor 1 * nA. | / H Nv k, «HCl -NO, —-- H i Q, N tr A CH ^ -CH-CHrO-CH, KtCO, OH CHrCH-CHrO-CH $ Cr ON diagram 1 PL