PL142894B1 - Method of obtaining a mixture of diastereoisomeric 3',5'-cyclic anilidephosphates of nucleosides - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny diastereoizomerycznych 3', 5'-cyklicznych anilidofosforanów nukleozydów o wzorach ogólnych la i Ib w których B oznacza reszte N6, N6-dibenzoiloadeniny, N2-izobutyryloguaniny, N4-izobutyrylocytozyny lub uracylu, a R oznacza grupe blokujaca grupe hydroksylowa, taka jak grupe o wzorze -C/O/CaHs lub o wzorze -C/O/CH/CH3/2.Zwiazki o wzorze ogólnym la posiadaja konfiguracje Sp, a zwiazki o wzorze ogólnym Ib posiadaja konfiguracje Rp.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym la i Ib, w którym B oznacza reszte N^N^dibenzoiloadeniny, gdy R oznacza grupe o wzorze -C/O/C eH5 lub B oznacza reszte N4-izobutyrylocytozyny, Igdy R oznacza grupe o wzorze -C/O/CH/CH3/2 i w których B oznacza reszte uracylu, gdy R oznacza grupe o wzorze -C/O/CeHs sa zwiazkami znanymi. Pozostale zwiazki o wzorach ogólnych la i Ib sa zwiazkami nowymi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa prekursorami w syntezie diastereoizo¬ merycznych 3', 5'-cyklicznych tiofosforanów nukleozydów — siarkowych analogów 3', 5'- cyklicznych monofosforanów nukleozydów, zwiazków wykazujacych aktywnosc biologiczna.Najwazniejszy z tej grupy zwiazków 3', 5'-cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP) pelniac role „posrednika drugiego rzedu" w zaleznosci od rodzaju komórek wplywa na szereg wewnatrz¬ komórkowych procesów takich jak: przepuszczalnosc blon biologicznych, stymulacja kinazy proteinowej, fosforylacja syntetazy glikogenowej, mediacja w dzialaniu neurotransmiterów i ini¬ cjacja transkrypcji genów (Advances in Cyclic Nucleotide Research — Wydawnictwo ciagle, P.Greengard, G. A. Robinson et al. Ed. Raven Press N.Y. 1972).Szczególnie interesujacy aspekt stanowila P-prochiralnosc czasteczki 3', 5'-cyklicznych nukleotydów. Zmiana jednego z egzycyklicznych podstawników atomu fosforu na atom siarki wywoluje asymetrie atomu fosforu. W konsekwencji tiofosforanowe analogi 3', 5'-cyklicznych nukleotydów (cNMPS) stanowia cenne zwiazki do badania procesów enzymatycznych. mm UtCMiraJTA LUDOWA mufi PATIMTOWY PUL2 MttW Ostatnio ukarala sie wzmianka o inhibicji gBkogenolizyw ladowanych ze ssczarów konec¬ kach watroby przez Rp-cAMPS w przedwicietwic do Sp-cAMPS, który powoAy aktywacje: kinazy proteinowej zaleznej od cAMP i wzrost glikogenolizy (J.D. Rothermel, W. J. Stec, J.? Baraniak, B. Jastorff, L.H. Parker Botelho- J. IM, Chem. Ml, 12125,1*3). Rp-?,5'H7UkW tiofosforan adenozyny (Rp-cAMPS) jest pierwszym sposród 600 zsyntetyzowanych analogóy cAMP wykazujacych antagonistyczna dzialalnosc w stosunku do cAMP polegajaca na kompety- cyjnym hamowaniu wiazania endogennego cAMP do holoeazymu, co powoduje zniesienie in vivb zarówno aktywacji kinazy proteinowej zaleznej od cAMPjak i nastepnej aktywacji kinazyfosfory- lazy. W rezultacie nastepuje zahamowanie glikogenolizy czyli wydzielania glukozy. Dlatego tez Rp—cAMPS moze byc zastosowany jako lek w chorobie „diabetes mellitus" popularnie zwanej cukrzyca, która charakteryzuje sie wydzielaniem nadmiernej ilosci glukozy.Z publikacji w J.C.S. Chem. Commun., 940 (1979) znanyiest sposób wytwarzania diastereoi- zomerów Rp- i Sp- 3', 5'-cyklicznych anilidofosforanów NT, N6, O^-tribenzoiloadenozyny tj. i zwiazków o wzorze ogólnym la i Ib, w których B oznacza reszte N*, N*-dibenzoiloadeniny, a R oznacza grupe o wzorze -C/O/Celis, stanowiacych prekursory do wytwarzania diastereoizome- rów Rp- i Sp- 3', 5'-cyklicznego triofosforanu adenozyny. Sposób ten polega na reakcji 3', 5'- cyklicznego fosforanu adenozyny z chlorkiem benzoilu, a nastepnie dzialaniu trifenylofosfiny, czterochlorkuwegla i aniliny wpirydyniejako rozpuszczalniku. Pozostale znane zwiazki o wzorach la i Ib otrzymano sposobem analogicznym.Zasadnicza niedogodnoscia znanego sposobu jest bardzo niska wydajnosc, wynoszaca tylko 9%, diastereoizomeru Sp- który stanowi substrat do otrzymywania aktywnego Rp-cAMPS.Obecnie stwierdzono, ze jezeli reakcje wyjsciowego zablokowanego 3', 5'-cyklicznego fosfo¬ ranu nukleozydu z trifenylofosfina i anilina prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika aprotono- wego innego niz pirydyna, takiegojak nitrometan, chlorek metylenu, acetonitryl, tetrahydrofuran lub ich mieszaniny i jezeli stosuje sie perhalogenowany weglowodór o 1-6 atomach wegla lub mieszanine tych weglowodorów, wówczas uzyskuje sie wzrost wydajnosci izomeru Sp do 19-30%.Stwierdzono ponadto, ze wzrost wydajnosci izomeru Sp uzyskuje sie takze wtedy, gdy reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika, stosujac tylko CCU jako perhalogenowany reagent i rozpusz¬ czalnik.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 3', 5'-cykliczny fosforan nukleozydu o wzorze ogólnym 2, w którym,R i B maja wyzej podane znaczenie, w postaci kwasu lub soli, poddaje sie reakcji z trifenylofosfina, anilina i perhalogenowanym weglowodorem o WZOrze CnX2n+2'» W którym n oznacza liczbe 1—6, a X oznacza atom chloru lub bromu albo z mieszanina perhaloge- nowanych weglowodorów o wzorze CnX2n+2', w którym n i X maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci aprotonowego rozpuszczalnika takiego jak nitrometan, chlorek metylenu, acetonitryl, tetrahydrofuran lub ich mieszaniny albo jako perhalogenowany weglowodór i rozpuszczalnik stosuje sie CCU, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze od temperatury pokojowej do 45°C.Korzystnie stosuje sie perhalogenowany weglowodór o wzorze CnX2n+2', w którym n oznacza liczbe 2-6 lubjego mieszanine z czterohalogenkiem wegla, w obecnosci rozpuszczalnika takiegojak nitrometan, chlorek metylenu, acetonitryl i tetrahydrofuran albo ich mieszaniny.Sposób wedlug wynalazku pozwala na pieciokrotne zwiekszenie stereoselektywnosci reakcji w stosunku do znanej metody. W znanej metodzie Rp: Sp = 2:1, a w procesie prowadzonym sposo¬ bem wedlug wynalazku Rp: Sp=2:5. Tymsamym zwieksza sie wydajnosc diastereoizomerów Sp stanowiacych prekursoryRp-3', 5'-cyklicznych tiofosforanów nukleozydów. Jakjuz wspomniano, Rp-cAMPS moze byc stosowany w lecznictwie. Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I.A) 3', 5'-cykliczny fosforan adenozyny 0,66 g (2 mmole) dodano do 10ml 0,5 M trietyloaminy.Otrzymany roztwór zatezono do sucha, a wode usunieto przez 3-krotne zatezanie z 10 ml pirydyny.Trietyloamoniowa sól cAMP rozpuszczono w 20 ml bezwodnej pirydyny i dodano 1,2 ml (lOmmoli) chlorku benzoilu. Mieszanine reakcyjna pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Nastepnie nadmiar chlorku benzoilu zhydrolizowano dodajac 5 ml wody. Produkt ekstrahowano 30 ml chloroformu. Warstwe ograniczona zatezono do sucha, a slady pirydyny usunieto przez zatezanie z toluenem. Pozostalosc po rozpuszczeniu w chloroformie wytrzasano 3-krotnie z142IM 3 5 mi 0,5 N kwasu sotoego, a nastepnie przemyto woda. Produkt krystalizowano z chloroformu otrzymujac 0,90 g (70%) temperatura topnienia 153-155°C. iU/CHsOH-HzO 85:15/ 0,77; ^31 pichcw*-2,92 ppm.B) do 1,92 g (3 mmole) 3', 5'-cyklicznego fosforanu N6, hr O2' — tribenzoiloadenozyny dodano 1,2 g (4,5 mmola) trifenylofosfiny, 0,71 g (3 mmole) szefciocbloroetanu i 15 ml suchego nitrometanu. Nastepnie wkroplono 0,46 g (3 mmole) czterochlorku wegla oraz 0,84 g (9 mmoli) swiezo destylowanej aniliny.Mieszanine reakcyjna mieszajacpozostawiono na 12godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie usunieto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Sucha pozo¬ stalosc rozpuszczono w chloroformie (30 ml) i warstwe chloroformowa przemyto woda. Rozdzialu mieszaniny na poszczególne diastereoizomery dokonane technika chromatografii kolumnowej na Silicagelu 60 H stosujacjako eluentuklad CHCb-EtOH-CHaCOOH (100:2:0,05). Frakcjezawie¬ rajace bardziej mobilny izomer Sp (Rf 0,22) polaczono i zatezono do sucha. Pozostalosc rozpu¬ szczono w chloroformie (4 ml) i wkroplono mieszajac do mieszaniny eteru dietylowego i heksanu (1:1 400 ml). Wytracony izomer Sp odwirowano otrzymujac 0,47 g (22%) Ó31 pecnaa) +1,41 ppm.Fd — MS: 716 m (z. Analogicznie, frakcje zawierajace mniej mobilny izomer Rp (Ri 0,17) zatezone, a pozostalosc krystalizowano z chloroformu otrzymujac 0,13 g (6%) produktu, o temperaturze topnienia 155-157°C, £31 p — 1,62 ppm, FD-MS:716m/z.Przy klad II. Do 1,92 g (3 mmole) 3', 5'-cyklicznego fosforanu N6, N6, 02'-tribenzoiloade- nozyny dodano 1,2 g (4,5 mmola) trifenylofosfiny, 15 ml suchego czterochlorku wegla oraz 0,84 g (9 mmoli) swiezo destylowanej aniliny. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze 30-38°C w ciagu 5 godzin, a nastepnie pozostawiono na 12 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie postepujac jak w przykladzie I, otrzymano 0,42g (19,5%) izomeru Sp oraz 0,12g (5,5%) izomeru Rp.Przykladni.A) Do 0,53 g (1 mmol) soli tri-n-butyloamoniowej 3', 5'-eyklicznego fosforanu guanozyny rozpu¬ szczonej w 30 ml suchego dimetyloformamidu dodano 0,25 g (2 mmole) 4-dimetyloaminopirydyny i 3,3 ml (20 mmoli) bezwodnika izobutyrylowego. Mieszanine reakcyjna mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodano 5 ml wody i roztwór mieszano w ciagu 4 godzin.Rozpuszczalnik usunieto zatezajac na pompie olejowej. Pozostaly olej rozpuszczono w 2 ml mie¬ szaniny izopropanol — woda (85 :15) i chromatografowano na kolumnie wypelnionej silicagelem (200-300 mesh) stosujac jako eluent izopropanol-wode (85:15). Otrzymane 0,50 g (74,6%) pro¬ duktu; Rt 0,61, UV (H2O) A max 254, 276 nm, 6 31 RH20) — 1,75 ppm.B) Do 2,0 g (3 mmole) soli tri-n-butyloamoniowej 3', 5'-cyklicznego fosforanu N1, 02'-diizo- butyryloguanozyny dodano 1,2 g trifenylofosfiny, 0,71 g (3 mmole) szesciochloroetanu i 15 ml suchego acetonitrylu. Nastepnie wkroplono 0,46 g (3 mmole) czterochlorku wegla oraz 0,84 g (9 mmoli) swiezo destylowanej aniliny.Mieszanine reakcyjna pozostawiono na 12 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie rozpuszczalnik usunieto zatezajac mieszanine reakcyjna na pompce wodnej. Sucha pozostalosc rozpuszczono w 20 ml chloroformu i warstwe chloroformowa przemyto woda.Rozdzialu mieszaniny na poszczególne diastereoizomery dokonano technika chromatografii kolumnej na Sicilacagelu 60H, stosujac jako eluent CHCI3CH3OH (95:5). Otrzymano w ten sposób 0,67 g (30%) izomeru Sp-, Rt 0,27,6 31 rcmcl3)—2,12 ppm, oraz 0,13 g (6%) izomeru Rp-Rf 021 Ó31 p(chci3) — 1,44 ppm.Przyklad IV.A) 3', 5'~cykliczny fosforan ctytydyny 0,31 g (1 mmol) dodano do 5 ml 0,5 M trietyloaminy. Otrzy¬ many w ten sposób roztwór zatezono do sucha, a powstaly olej rozpuszczono w 10 ml bezwodnej pirydyny i ogrzano do 120°C w atmosferze argonu. Po doprowadzeniu do temperatury pokojowej dodano 3,3 ml (20 mmoli) bezwodnika izobutyrylowego. Mieszanine ogrzewano ponownie do 120°C w ciagu 5-10 minut i pózniej ^pozostawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Nastepnie rozpuszczalnik usunieto zatezajac na pompce wodnej. Oleista pozo¬ stalosc rozpuszczono w 5 ml chloroformu i roztwór ten wkroplono do mieszaniny 1:1 heksanu i eteru dimetylowego (150 ml). Wytracony produktu odfiltrowano, przemyto eterem i wysuszono.Otrzymno 0,43 g (78%) produktu: Rf 0,55; UV (H20); ^ max 278 nm, $31 p(H20) — 2,66ppm.B) Do 1,64 g (3 mmole) soli trietyloamoniowej 3', 5'-cyklicznego fosforanu N4, O2'- diizobutyrylocytydyny dodano 1,2 g (4,5 mmola) trifenylofosfiny, 1,07 g (4,5 mmola) szesciochloro¬ etanu i 15 ml suchego chlorku metylenu. Nastepnie wkroplono 0,84 g (9 mmoli) swiezo destylo-4 142 IM wancj aniliny.Mieszanine reakcyjna pozostawiono mieszajac na 12 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Polem rozpuszczalnik usunieto na pompce wodnej, a sucha pozostalosc rozpuszczono w chloroformie (30 ml) i warstwe chloroformowa przemyto woda.Rozdzialu mieszaniny na poszczególne diastereoizomery dokonano technika chromatografii kolumnowej na Silicagelu 60 H stosujac jako eluent CHCI3-CH3OH (25:1). Frakcje zawierajace bardziej mobilny izomer Rp (Rt 0,70) polaczono i zatezono do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i wkroplono do mieszaniny eteru dietylowego (300 ml). Wytracony izomer Rp odwirowano otrzymujac 0,13 g (8,3%) Ó31 pcchcw — 0,64 ppm, FD-MS: 520 m/z. Analogicznie frakcje zawierajace mniej mobilny izomer Sp (Rf 0,60) zatezono, a nastepnie wytracono z miesza¬ niny eteru dietylowego. Otrzymano 0,39g (25%) produktu: £31 p 0,97 ppm, FD-MS: 520 m/z.PrzykladV.A) 0,41 g (1 mmol) soli trietyloaminowej 3', 5'-cyklicznego fosforanu urydyny rozpuszczono w 10 ml pirydyny i dodano 0,6 ml (5mmoli) chlorku benzoilu. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 4godzin. Produkt ekstrahowano z mieszaniny reakcyjnej chloro¬ formem (3X15 ml). Warstwe chloroformowa po zatezeniu do 4 ml wkroplono do 150 ml eteru dietylowego. Wytracony produkt odfiltrowano, przemyto 2 ml eteru dietylenowego. Po wysusze¬ niu otrzymano 0,38 g (74,4%); (CH3OH-H20,85:15 (0,64; UV (CH3OH); AmBX 264 nm; tf3i rchckm -3,22 ppm.B) DO 1,23 g (3 mmole) 3', 5'-cyklicznego fosforanu 02/-benzoilourydyny dodano 1,2 g (4,5 mmola) triefenylofosfiny, 0,71 g (3mmole) szesciochloroetanu i 10 ml suchego acetonitrylu.Nastepnie wkroplono 0,99 g (3 mmole) czterobromkuwegla oraz 0,84g (9 mmole) swiezo destylo¬ wanej aniliny. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze 40-45°C w ciagu 5 godzin, a nastepnie pozostawiono na 12 godzin w temperaturze pokojowej. Dalszy sposób postepowania analogiczny jak w przykladzie IV doprowadzi do otrzymania 0,146g (10%) izomeru Rp (Rt 0,74); 031 p(chci3» — 1,34 ppm, EJ —MS: 485 m/z oraz 0,41 g (28%) izomeru Sp (Rf 0,60); 631 p 0,54 ppm, EJ-MS: 485 m/z.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania mieszaniny diastereoizomerycznych 3', 5'-cyklicznych anilidofosfo- ranów nukleozydów o wzorach ogólnych la i Ib, w których B oznacza reszte N6, N6 - dibenzoiloadeniny, gdy R oznacza grupe o wzorze -C/O/CeHs lub B oznacza reszte N4- izobutyrylocytozyny, gdy R oznacza grupe o wzorze -C/O/CH/CH3/2', lub B oznacza reszte uracylu, gdy R oznacza grupe o wzorze -C/O/CeHs w reakcji 3', 5'-cyklicznego fosforanu nukleo- zydu w postaci kwasu lub soli o wzorze ogólnym 2, w którym B i R maja wyzej podane znaczenie z trifenylofosfina, CCU stanowiacym perhalogenowany weglowodór i anilina w rozpuszczalniku, znamienny tym, ze stosuje sie perhalogenowany weglowodór o wzorze CnH2n+2', w którym n oznacza liczbe 1-6 a X oznacza atom chloru lub bromu, albo mieszanine perhalogenowanych weglowodorów, o wzorze CnX2n+2', w którym n i X maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak nitrometan, chlorek metylenu, acetonitryl, tetrahydro- furan lub ich mieszaniny, albo jako perhalogenowany weglowodór i rozpuszczalnik stosuje sie tylko CCU, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze od temperatury pokojowej do 45°C. 2, Sposób wytwarzania mieszaniny nowych diastereoizomerycznych 3', 5'-cyklicznych anili- dofosforanów nukleozydów o wzorach ogólnych la i Ib, w których B oznacza reszte N2- izobutyryloaguaniny, gdy R oznacza grupe blokujaca o wzorze -C/O/CH/CH3/2 lub o wzorze -C/0/CeH5 lub B oznacza reszte N6, N -dibenzoileadeniny, gdy R oznacza grupe blokujaca o wzorze -C/O/CH/CH3/2', lub B oznacza reszte N4-izobutyrylocytozyny, gdy R oznacza grupe blokujaca o wzorze -C/O/CeHs lub w których B oznacza reszte uracylu, gdy R oznacza grupe blokujaca o wzorze -C/O/CH/CH3/2', zmmirrMiy tym, ze 3', 5'-cykliczny fosforan nukleozydu, w postaci kwasu lub soli, o wzorze ogólnym 2, w którym B i R maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z trifenylofosfina, anilina i perhalogenowanym weglowodorem o WZOrze CnX2n+2', W którym n oznacza liczbe 1-6, a X oznacza atom chloru lub bromu albo z mieszanina perhalogeno¬ wanych weglowodorów o wzorze CnX2n+2', w którym n i X maja wyzej podane znaczenie w obecnosci rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak nitrometan, chlorek metylenu, acetonitryl, tetrahydrofuran lub ich mieszaniny albo jako perhalogenowany weglowodór i rozpuszczalnik stosuje sie tylko CCU, przy czym, reakcje prowadzi sie w temperaturze od temperatury pokojowej do 45°C.mm* O ceH5HN \ o B OR WZÓR 1a C6H5HN HO (O) P vO B OR WZÓR 2 PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania mieszaniny diastereoizomerycznych 3', 5'-cyklicznych anilidofosfo- ranów nukleozydów o wzorach ogólnych la i Ib, w których B oznacza reszte N6, N6 - dibenzoiloadeniny, gdy R oznacza grupe o wzorze -C/O/CeHs lub B oznacza reszte N4- izobutyrylocytozyny, gdy R oznacza grupe o wzorze -C/O/CH/CH3/2', lub B oznacza reszte uracylu, gdy R oznacza grupe o wzorze -C/O/CeHs w reakcji 3', 5'-cyklicznego fosforanu nukleo- zydu w postaci kwasu lub soli o wzorze ogólnym 2, w którym B i R maja wyzej podane znaczenie z trifenylofosfina, CCU stanowiacym perhalogenowany weglowodór i anilina w rozpuszczalniku, znamienny tym, ze stosuje sie perhalogenowany weglowodór o wzorze CnH2n+2', w którym n oznacza liczbe 1-6 a X oznacza atom chloru lub bromu, albo mieszanine perhalogenowanych weglowodorów, o wzorze CnX2n+2', w którym n i X maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak nitrometan, chlorek metylenu, acetonitryl, tetrahydro- furan lub ich mieszaniny, albo jako perhalogenowany weglowodór i rozpuszczalnik stosuje sie tylko CCU, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze od temperatury pokojowej do 45°C. 2, Sposób wytwarzania mieszaniny nowych diastereoizomerycznych 3', 5'-cyklicznych anili- dofosforanów nukleozydów o wzorach ogólnych la i Ib, w których B oznacza reszte N2- izobutyryloaguaniny, gdy R oznacza grupe blokujaca o wzorze -C/O/CH/CH3/2 lub o wzorze -C/0/CeH5 lub B oznacza reszte N6, N -dibenzoileadeniny, gdy R oznacza grupe blokujaca o wzorze -C/O/CH/CH3/2', lub B oznacza reszte N4-izobutyrylocytozyny, gdy R oznacza grupe blokujaca o wzorze -C/O/CeHs lub w których B oznacza reszte uracylu, gdy R oznacza grupe blokujaca o wzorze -C/O/CH/CH3/2', zmmirrMiy tym, ze 3', 5'-cykliczny fosforan nukleozydu, w postaci kwasu lub soli, o wzorze ogólnym 2, w którym B i R maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z trifenylofosfina, anilina i perhalogenowanym weglowodorem o WZOrze CnX2n+2', W którym n oznacza liczbe 1-6, a X oznacza atom chloru lub bromu albo z mieszanina perhalogeno¬ wanych weglowodorów o wzorze CnX2n+2', w którym n i X maja wyzej podane znaczenie w obecnosci rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak nitrometan, chlorek metylenu, acetonitryl, tetrahydrofuran lub ich mieszaniny albo jako perhalogenowany weglowodór i rozpuszczalnik stosuje sie tylko CCU, przy czym, reakcje prowadzi sie w temperaturze od temperatury pokojowej do 45°C.mm* O ceH5HN \ o B OR WZÓR 1a C6H5HN HO (O) P vO B OR WZÓR 2 PL