Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasów hydroksamowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ac oznacza acyl alifatyczny, aromatyczny, acyl N-chronionego aminokwasu lub pepty- du, zwlaszcza acyl N co -chronionego aminokwasu, zas R oznacza reszte alifatyczna, aralifa- typzna lub alicykliczna.Dotychczas znane nieliczne sposoby otrzymywania kwasów hydroksamowych polegaja na kon¬ densacji kwasów karboksylowych z N-podstawionymi hydroksyloaminami metodami: chlorków kwa¬ sowych albo mieszanych bezwodników lub z uzyciem N,N-dwucykloheksylokarbodwuimidu, a wyodreb¬ nienie kwasów z mieszaniny porekacyjnej prowadzi sie przez krystalizacje* Niedogodnoscia opisanych sposobów sa bardzo rozbiezne i czesto niewielkie wydajnosci reakcji zalezne od struktury kwasów karboksylowych i N-podstawionych hydroksyloamin. Szcze¬ gólnie niekorzystnym jest to, iz reakcja biegnie równiez w kierunku powstawania 0-acylopo- chodnych hydroksyloamina Nieznany jest do tej pory sposób otrzymywania kwasów hydroksamowych w reakcji konden¬ sacji róznych kwasów karboksylowych i N-podstawionych hydroksyloamin, gdzie proces N-acylo- wania bylby reakcja dominujaca* Wedlug wynalazku sposób otrzymywania kwasów hydroksamowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ac oznacza acyl alifatyczny, -aromatyczny, acyl N-chronionego aminokwasu lub p*eptydu, zwlasz¬ cza acyl Ncj-chronionego aminokwasu, zas R jest reszta alifatyczna, aralifatyczna lub ali- cykliczna, przez acylowanie N-podstawionych hydroksyloamin, charakteryzuje sie tym, ze grupe hydroksyloaminowa N-podstawionych hydroksyloamin alifatycznych, aralifatycznych lub alicykli- cznych poddaje sie reakcji acylowania adduktem o wzorze 2, gdzie Ac ma podane wyzej znacze¬ nie, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci III-rzedowej aminy jak zwlaszcza pirydyny, trietyloaminy, korzystnie N-metylomorfpliny, w rozpuszczalniku organicznym o temperaturze krzepniecia ponizej -20°C zwlaszcza chloroformie* chlorku, metylenu, po czym uzyskany produkt, po odmyciu substratów, wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej przez ekstrakcje 1N wodoro-2 138 830 tlenkiem sodu albo wodorotlenkiem potasu i reekstrahuje sie po zakwaszeniu kwasem nieorganicz¬ nym do ph « 2+4, do rozpuszczalnika organicznego zwlaszcza octanu etylu, chloroformu albo eteru etylowego.Zalety sposobu wedlug wynalazku polegaja na otrzymaniu czystych chromatograficznie kwasów hydroksamowych w stosunkowo krótkim czasie. Opisany sposób zapewnia uzyskanie dobrej wydaj¬ nosci kwasów hydroksamowych (50-80#J* Uboczne produkty9 0-acylopochodne hydroksyloamin zazwy¬ czaj nie powstaja, albo powstaja w niewielkiej ilosci maksimum do kilkunastu procent i zawsze mozna je latwo oddzielic sposobem wedlug wynalazku.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad Ii Do schlodzonego do temperatury -20°C 1 ciagle mieszanego roztworu 1 ml dimetyloformamidu w 4 ml chloroformu wkrapla sie roztwór 0,38 ml (4,4 mM) chlorku oksa- lilu w 0,4 ml chloroformu* Po 15 minutach reakcji w -20°C dodaje sie 330 mg (4 mM) kwasu fe¬ nylooctowego i 0,44 ml (4 mM) N-metylomorfoliny* Nastepnie po 20 minutach do uzykanego ad- duktu (wzór 2) w tej samej temperaturze dodaje sie 488 mg (8 mM) N-etylohydroksyloaminy i 0,88 ml (8 mM) N-metylomorfoliny* Calosc pozostawia sie w temperaturze pokojowej na kilka godzin* Nastepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie octanem etylu, przemywa kolejno 0,5 n kwasem solnym, woda, 5tf octanem sodowym* Kwas hydroksamowy ekstrahuje sie 1n NaOH, a po zakwaszeniu h^SO^ reekstrahuje do octanu etylu* Bo wysuszeniu warstwy organicznej MgSO^ 1 odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 475 mg (66# wyd*) N-fenyloacetylo-N-etylohydroksyloaminy* Tern* peratura topnienia po krystalizacji z mieszaniny eter etylowy - eter naftowy 66-7°C* Sub¬ stancja daje silna reakcje pozytywna z FeCl^* IR dla 00 1640 cm"1* Dla zwiazku o wzorze CgH^CHgCO-NfOHKCHgOTj) NMR/CDCLj, S , ppm/ 1,1 /3Hf tf CH3)j 3,6 /2H, qf Of^-N/; 3,7 /2H, s, CHg-Ar/i 7,2 /5H, s, Ar-H/| 8,5 /1H, m, OH/* Przyklad II* Do schlodzonego do temperatury -20°C 1 ciagle mieszanego roztworu 0,5 ml dimetyloformamidu w 2 ml chloroformu wkrapla sie roztwór (0,19 ml) 2,2 mM) chlorku oksalllu w 0,2 ml chloroformu* Po 15 minutach reakcji w tej samej temperaturze dodaje sie 244 mg (2 mM) kwasu benzoesowego, a po dalszych 20 minutach w -20°C dodaje sie 183 mg (3 mM) N-etylohydroksyloaminy 1 0,5 ml (6,2 mM) pirydyny* Po kilkunastu godzinach reakcji w tempe¬ raturze pokojowej produkt Izoluje sie w sposób opisany w przykladzie I w postaci jasnoiól- tego oleju 238 mg (730* Chromatograficznie czysty kwas N-benzollo-N-etylohydroksamowy daje Intensywna reakcje barwna z Fed^* IR dla 00 1610 cm * Dla zwiazku o wzorze CgHcCO-N(OH) ChgCHj NMR /CDCLj, cT, ppm/ 1,1 /3Hf tf CH3/ 3,55 /2H, q, ChU/t 7,45 /5H, s, ArhV.Przyklad III* Do schlodzonego do temperatury -2CTC 1 ciagle mieszanego roztwo¬ ru 0,5 "1 dimetyloformamidu w 2 ml chloroformu wkrapla sie roztwór 0,19 ml (2,2 mM) chlorku oksalllu w 0,2 ml chloroformu* Po 15 minutach reakcji w temperaturze -20°C dodaje sie 447 mg (2 mM) karbobenzokay-b-alanlny i 0,22 ml (2 mM) W-metylomorfoliny, a po dalszych 20 minutach w temperaturze -20°C dodaje sie 544 mg ( mM) N-fenyloetylohydroksyloamlny 1 0,44 ml (4 mM) N-metylomorfoliny. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie 12 godzlnw temperaturze pokojowej* Krystaliczny produkt Izoluje sie w sposób opisany w przykladzie I*4 Otrzymuje sie 410 mg (60* wyd*) N-karbobenxoksy-l^alanylo-l*-fei^^ o temperaturze topnienia 126-6°C po krystalizacji z octanu etylu-eter naftowy? Zwiazek daje pozytywna reakcje barwna z FwCljt IR dla C-0 1610 cm"1, 1690 om*1* Dla zwiazku o wzerze CgH5-CH20C0-NHCH(CH3)C0-N(0H)CH(O^CgHg NHR /CDC13, S , ppm/ 1,35 i 1,65 (6H, d i d, CBj/i 5/ 1Ht m, OT-CH,/ 5,23 /2H, s, CHg/j 5,8-6,2 /2H, m, NH i CHar/f 7,5 (10H, s, ArH/f 9/ 1H, OH/* Przyklad IV* Do schlodzonego do temperatury -20°C i ciagle mieszanego roztworu 3 ml dimetyloformamidu w 9 ml chloroformu wkrapla sie roztwór 0,95 ni (11 mM) chlorku oksalllu w 1 ml chloroformu* Po 15 minutach reakcji w temperaturze -20°C dodaje sie 2,61 g (10 Kb) kwasu N-karbobenzcksy-^-aminokapronewego 1 1,1 ml (10 mM) N-metylomorfoliny, a po dalszych133 830 3 20 Minutach reakcji w -20°C dodaje sie 1,22 g (20 ott) N-etylohydroksyloa»iny i 292 ml (20 nM) N-metylomorfoliny* Po 2 godzinach pozostawania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej izoluje sie krystaliczny produkt w sposób opisany w przykladzie !• Otrzymuje sie 2,45 g (80% wydO N-etylo-N-hydroksyamidu kwasu karbobenzoksy- £ -aminokapronowego o temperaturze topnie¬ nia 83-5°C po krystalizacji z mieszaniny chloroform - eter naftowy, dajacego silna reakcje •1 —1 barwna z FeCU» IR dla C-0 1645 cm , 1695 cm * Dla zwiazku o wzorze CgHeCh^OCO-NH-CT^CHg)* CHgCO-^OHjCKgCH^ NMR /CDCl3f 6 ppm/, 1,23 /3Ht t, CHj/f 1,45 /6H, m, /CJ^/j/f 2,35 /2H, t, CHg-CO/; 3,1 /2H, q, CH2-NH/; 3,65 /2H, q, CH2-N/0H//f 5,07 /2H, s, CHg-O/j 5,7 /1H, m, NH/; 7,3 /5H, s, ArH/.Przyklad V« Do schlodzonego do temperatury -20° C i ciagle mieszanego roztworu 0,5 ml dimetyloformamidu w 2 ml chloroformu wkrapla sie roztwór 0,19 ml (2,2 mM) chlorku ok- salllu w 0,2 ml chloroformu* Pd 15 minutach reakcji w temperaturze -20°C dodaje sie 420 mg (2 mM) karbobenzoksy-glicyny i 0,22 ml (2 mM) N-netylomorfoliny, a po dalszych 20 minutach w tenperaturze -20°C dodaje sie 460 mg (4 mM) N-cykloheksylohydroksyloaminy i 0,44 ml (4 mM) N-metylomorfollny* Po kilkunastu godzinach reakcji w temperaturze pokojowej izoluje sie w sposób opisany w przykladzie I 306 mg (50% wyd.) N-karbobenzoksy-glicylo-N-cykloheksylohydro- ksyloamlny o temperaturze topnienia 132-133°* Zwiazek daje pozytywna reakcje barwna z FeCl,.IR dla 00 1640 cm"1, 1718 cm"1« Dla zwiazku o wzorze C6H5-CH2-0-C0-NH-CH2C0N(0H)CgH11 NMR /CDa3, S , ppm/ 1,1-1,8 /11H, m, C^H^/; 4,2 /2H, s, O^-CO/; 5,15 /2H, s, CHg-O/i 6 /1H, ¦«, NH/; 7,5 /5H, s, ArH/# Zastrzezenie patentowe ' Sposób otrzymywania kwasów hydroksamowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ac oznacza acyl alifatyczny, aromatyczny, acyl N-chronionego aminokwasu lub peptydu, a zwlaszcza acyl No? -chronionego aminokwasu zas R jest reszta alifatyczna, aralifatyczna lub alicykliczna, przez acylowanle N-podstawionych hydroksyloamln, znamienny tym, ze grupe hydroksy- loaminowa N-pcdstawlonych hydroksyloamln alifatycznych, arallfatycznych lub alicyklicznych poddaje sie reakcji acylowania adduktem o wzorze ogólnym 2, gdzie Ac ma podane wyzej zna¬ czenie, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci Ill-rzedowej aminy zwlaszcza pirydyny, trietyloaminy, korzystnie N-metylomorfoliny, w rozpuszczalniku organicznym o temperaturze krzepniecia ponizej -20°C zwlaszcza w chloroformie, chlorku, metylenu, po czym uzyskany pro¬ dukt, po odmyciu substratów, wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej przez ekstrakcje 1N MaOH albo KOH i reakstrakcje, po zakwaszeniu kwasem nieorganicznym do pH » 2+4, do rozpusz¬ czalnika organicznego, zwlaszcza octanu, etylu, chloroformu, eteru etylowego*1 38 830 R Ac-N-OH wzór 1 H3CX /O-Ac N = C H,C/ XH © Cl o wzór 2 Frccownsa toleraficzns U5 PRL. Ni&lfid 100 cgz Cent 130 zl PLThe invention relates to a process for the preparation of hydroxamic acids of general formula I, wherein Ac is an aliphatic, aromatic, acyl N-protected amino acid or peptide acyl, in particular an N-protected amino acid acyl, and R is an aliphatic, araliphatic or alicyclic residue. The hitherto known few methods of obtaining hydroxamic acids consist in the condensation of carboxylic acids with N-substituted hydroxylamines by the following methods: acid chlorides or mixed anhydrides or with the use of N, N-dicyclohexylcarbodiimide, and the isolation of the acids from the reaction mixture is carried out by crystallization. * The disadvantages of the described processes are very divergent and often low reaction yields, depending on the structure of carboxylic acids and N-substituted hydroxylamines. A particularly disadvantageous is that the reaction also leads to the formation of O-acyl derivatives of hydroxylamine. There is no known method of obtaining hydroxamic acids by the condensation of various carboxylic acids and N-substituted hydroxylamines, where the N-acylation process is would be the dominant reaction. According to the invention, a method for the preparation of hydroxamic acids of general formula I, wherein Ac is an aliphatic acyl, -aromatic, acyl of an N-protected amino acid or p-eptide, especially an acyl of an N-protected amino acid, and R is an aliphatic residue, araliphatic or alicyclic, by acylation of N-substituted hydroxylamines, is characterized in that the hydroxylamino group of N-substituted aliphatic, araliphatic or alicyclic hydroxylamines is acylated with an adduct of formula II, where Ac has the meaning given above, with where the reactions are carried out in the presence of a tertiary amine, especially pyridine, triethylamine, the preferred ie N-methylmorphpline, in an organic solvent with a freezing point below -20 ° C, especially chloroform * chloride, methylene, then the obtained product, after washing the substrates, is isolated from the reaction mixture by extraction with 1N hydrogen-2 138 830 with sodium oxide or potassium hydroxide and is re-extracted, after acidification with an inorganic acid to a pH of 2 + 4, into an organic solvent, especially ethyl acetate, chloroform or diethyl ether. The advantages of the process according to the invention consist in obtaining chromatographically pure hydroxamic acids in a relatively short time. The described method ensures a good yield of hydroxamic acids (50-80%). Hydroxylamine by-products are usually not formed or are formed in a small amount, up to a dozen or so percent, and can always be easily separated by the method according to the invention. The invention is illustrated by the following examples: Example Ii A solution of 0.38 ml (4.4 mM) of oxalyl chloride in 0.4 ml of chloroform is added dropwise to a solution of 1 ml of dimethylformamide in 4 ml of chloroform, cooled to -20 ° C and a continuously stirred solution * After a reaction time of 15 minutes at -20 ° C, 330 mg (4 mM) of phenylacetic acid and 0.44 ml (4 mM) of N-methylmorpholine are added. Then, after 20 minutes, the obtained additive (formula 2) is added in the same 488 mg (8 mM) of N-ethylhydroxylamine and 0.88 ml (8 mM) of N-methylmorpholine are added at temperature * The whole is left at room temperature for a few hours * Then the reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed successively with 0.5 N acid salt, water, 5tf acetate sodium hydroxamic acid * Hydroxamic acid is extracted with 1 N NaOH, and after acidification with H 2 SO 4 it is re-extracted into ethyl acetate * After drying the organic layer with MgSO 4, evaporation of the solvent gives 475 mg (66% ed *) of N-phenylacetyl-N-ethylhydroxylamine * Tern * melting point after crystallization from diethyl ether - petroleum ether 66-7 ° C * The substance gives a strong positive reaction with FeCl2 * IR for 00 1640 cm "1 * For the compound of the formula CgH ^ CHgCO-NfOHKCHgOTj) NMR / CDCLj, S, ppm (1.1 (3 Hf, tf CH 3) j 3.6 (2H, qf Of 2 -N); 3.7 (2H, s, CH6-Ar) and 7.2 (5H, s, Ar-H) 8.5 / 1H, m, OH / * Example II * A solution (0.19 ml) of 2.2 mM chloride is added dropwise to a solution of 0.5 ml of dimethylformamide in 2 ml of chloroform, cooled to -20 ° C and a continuously stirred solution. oxalll in 0.2 ml of chloroform * After 15 minutes of reaction at the same temperature, 244 mg (2 mM) of benzoic acid are added, and after a further 20 minutes at -20 ° C, 183 mg (3 mM) of N-ethylhydroxylamine are added 1 0 , 5 ml (6.2 mM) of pyridine * After several hours of reaction at room temperature, the product is isolated as described in Example 1 in the form of a light yellow oil 238 mg (730 * Chromatographically pure N-benzol-N-ethylhydroxamic acid gives Intensive color reaction with Fed ^ * IR for 00 1610 cm * For the compound of formula CgHcCO-N (OH) ChgCHj NMR / CDCLj, cT, ppm / 1.1 / 3Hf tf CH3 / 3.55 / 2H, q, ChU / t 7.45 / 5H, s, ArhV. Example III * A solution of 0.19 ml (2.2 mM) of 0.19 ml (2.2 mM) is added dropwise to a solution of 0.5-1 mixed dimethylformamide in 2 ml of chloroform, cooled to -2CTC1. oxallyl chloride in 0.2 m 1 chloroform * After reaction for 15 minutes at -20 ° C, 447 mg (2 mM) carbobenzocay-b-alanyl and 0.22 ml (2 mM) N-methylmorpholine are added, and after a further 20 minutes at -20 ° C 544 mg (mM) of N-phenylethylhydroxylamine and 0.44 ml (4 mM) of N-methylmorpholine are added. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 12 hours. * The crystalline product is isolated as described in example I * 4. 410 mg (60 * ed *) of N-carbobenxoxy-l-alanyl-l * -fe ^^ are obtained, m.p. 126- 6 ° C after crystallization from ethyl acetate-petroleum ether? The compound gives a positive color reaction with FwCljt IR for C-0 1610 cm -1, 1690 ohm * 1 * For the compound of the formula CgH5-CH20C0-NHCH (CH3) C0-N (OH) CH (O ^ CgHg NHR / CDC13, S , ppm / 1.35 and 1.65 (6H, did, CBi / i 5 / 1Ht m, OT-CH, (5.23) 2H, s, CHg / I 5.8-6.2 / 2H, m , NH and CHar / f 7.5 (10H, s, ArH / f 9 / 1H, OH) * Example IV * A solution of 0 is added dropwise to a cooled to -20 ° C and still stirred solution of 3 ml of dimethylformamide in 9 ml of chloroform , 95 ml (11 mM) of oxallyl chloride in 1 ml of chloroform * After a reaction time of 15 minutes at -20 ° C, 2.61 g (10 Kb) of N-carbobenzene acid - N-aminocaproe 1 1.1 ml (10 mM) are added ) N-methylmorpholine, and after a further reaction at -20 ° C 1.22 g (20 g) N-ethylhydroxylin and 292 ml (20 nM) N-methylmorpholine are added * After the reaction mixture has remained for 2 hours at room temperature, the crystalline product is isolated as described in the example! • There is obtained 2.45 g (80% yield of N-ethyl-N-hydroxyamide of carbobenzoxy-β-aminocaproic acid it with a melting point of 83-5 ° C after crystallization from a mixture of chloroform - petroleum ether, giving a strong reaction • 1-1 colored with FeCU → IR for C-0 1645 cm, 1695 cm * For the compound of formula CgHeCh → OCO- NH-CT 2 CH 6) * CH 6 CO 2 OH 3 CK 6 CH 3 NMR (CDCl 3 f 6 ppm), 1.23 (3Ht t, CH 2) f 1.45 / 6 H, m, (C J 2), f 2.35 / 2H, t, CHg-CO); 3.1 (2H, q, CH2-NH); 3.65 (2H, q, CH 2 -N / OH) f 5.07 (2H, s, CH 8 - O (j 5.7 (1H, m, NH); 7.3 (5H, s, ArH). Example V A solution of 0.5 ml of dimethylformamide in 2 ml of chloroform, cooled to the temperature of -20 ° C and still stirred, is dropped dropwise a solution of 0.19 ml (2.2 mM) of chloride approx. - salllu in 0.2 ml of chloroform * P After a reaction time of 15 minutes at -20 ° C 420 mg (2 mM) carbobenzoxy-glycine and 0.22 ml (2 mM) N-netylmorpholine are added, and after a further 20 minutes at temperature At -20 ° C, 460 mg (4 mM) of N-cyclohexylhydroxylamine and 0.44 ml (4 mM) of N-methylmorphol are added. * After several hours of reaction at room temperature, 306 mg (50% yield) are isolated as described in example 1. ) N-carbobenzoxy-glycyl-N-cyclohexylhydroxylamine melting point 132-133 ° * The compound gives a positive color reaction with FeCl. IR for 00 1640 cm "1, 1718 cm" 1 "For the compound of formula C6H5-CH2- O-C0-NH-CH2CON (OH) C6H11 NMR (CDa3, S, ppm (1.1-1.8) 11H, m, C1H11N; 4.2 (2H, s, O 6 -CO); 5.15 (2H, s, CH6-O) and 6 (1H, ", NH); 7.5 / 5H, s, ArH / # Claim 'A method for the preparation of hydroxamic acids of the general formula 1, wherein Ac is an aliphatic, aromatic, acyl acyl of an N-protected amino acid or peptide, in particular acyl No? of a protected amino acid and R is an aliphatic, araliphatic or alicyclic residue by acylated N-substituted hydroxylamino, characterized in that the hydroxylamino group of N-substituted hydroxylamino aliphatic, arallphatic or alicyclic is acylated with the general formula 2 the definition given above, wherein the reactions are carried out in the presence of a tertiary amine, especially pyridine, triethylamine, preferably N-methylmorpholine, in an organic solvent with a freezing point below -20 ° C, especially in chloroform, chloride, methylene, and then The product, after washing the substrates, is separated from the reaction mixture by extraction with 1N MaOH or KOH and the reaction, after acidification with an inorganic acid to pH ≥ 2 + 4, to an organic solvent, especially acetate, ethyl, chloroform, ethyl ether * 1 38 830 R Ac-N-OH formula 1 H3CX / O-Ac N = CH, C / XH © Cl o formula 2 Frccowns toleraficzns U5 PRL. Ni & lfid 100 cgz Cent 130 zlotys PL