Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4 pod¬ stawionych w pozycji 5 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja zastosowaniaw lecznictwie jako srodki hypoglikemiczne* Pomimo wczesnego odkrycia insuliny i nastepnie szerokiego jej wykorzystania w leczeniu cu¬ krzycy oraz pózniejszego odkrycia i zastosowania sulfonylomoczników (przykladowo chloropropa- midu, tolbutamidu, acetoheksamidu, tolazamidu) 1 guanyloguamidyny (przykladowo fentorminy) jako doustnych srodków hypoglikemicznych leczenie cukrzycy jest nadal mniej niz zadawalajace; Stoso¬ wanie insuliny, niezbednej dla wysokiego odsetka chorych na cukrzyce, w stosunku do których do¬ stepne syntetyczne srodki hypoglikemiczne sa nieskuteczne, wymaga codziennego dokonywania, za¬ zwyczaj przez samego chorego, szeregu wstrzyknieci Ustalenie wlasciwej dawki insuliny, wymaga czestego oznaczania poziomu cukrów w moczu lub krwi; Badanie nadmiernej dawki insuliny powoduje hypoglikemie, której nasilenie waha sie od umiarkowanych odstepstw od zwyklego poziomu glukozy we krwi do utraty przytomnosci i spiaczki, a nawet smierci* W przypadkach gdy syntetyczne srod¬ ki hypoglikemiczne sa skuteczne uwaza sie je za korzystniejsze od insuliny ze wzgledu na latwosc podawania oraz mniejsze prawdopodobienstwo wywolania ostrej reakcji hypoglikemiczne^* Jednakze srodki hypogilkemiczne dostepne w praktyce klinicznej obciazone sa innymi toksycznymi oddzialy¬ waniami na organizm, co ogranicza ich stosowanie* W kazdym jednak indywidualnym przypadku gdzie nie skutkuje jeden z tych srodków, inny moze byc stosowany z powodzeniem* lak wiec ewidentne jest ciagle zapotrzebowanie na srodki hypoglikemiczne, mniej toksyczne od dotychczasowych badz sku¬ teczne w przypadkach stwierdzonej nieprzydatnosci znanych substancji obnizajacych poziom cukru.Poza wymienionymi wyzej srodkami hypoglikemicznymi z ostatniego przegladu dokonanego przez Blank'a (Burg@r's Nedicinal Chemistry, Fourth Edition - wydanie IV, czesc II, Wydawnictwo John" Wiley and Sous, Nowy Jork 1979f str* 1957«1080) wynika, ze rozmaite zwiazki przejawiaja ten ro¬ dzaj aktywnosci* Pochodne oksazolidynodionów-2,4 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi, mi¬ mo ze oksazolidynodiony-2,4 sa szeroko znane jako klasa zwiazków (patrz Clark-Lewis, Chenu Nev* 58, 63-95 (1958), zawierajacy wyczerpujacy przeglad tych zwiazków)* Wsród znanych zwiazków -bej2 138 116 klasy 5-fenyloksazolidion«*2,4 jest szeroko omawiany w literaturze - Jako zwiazek posredni do wy¬ twarzania /8 -laktamowych srodków antybiotycznych (Sheehanf opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 2 721 197). jako srodek przeciwdepresyjny (Blotnikoff, opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 3 699 229) i jako srodek przeciwkonwulsyjny (Brink i Freeman, J* Neuro* Chem.' 19 (I7)f 1783- 1782 (1972) •' Znanych jest równiez szereg 5-fenylooksazolidynodionów-2,4 podstawionych w pier¬ scieniu fenolowym, przykladowo 5-(4^etoksyfenylo)-oksazolidynodion-2,4 z publikacji King and Clark-Lewis, J* Chem*- Soc* 3077-3079 (1961), 5-(4-chlorofenylo)oksazolidynodion-2,4 z publikacji Najer i wsp* Bulli Soc* Chemi France, 1226^-1230 (1961), 5-(4-metylofenylo)-oksazolidynodion-2,4 z publikacji Reibsomer i wsp*, J* Am;- Chem* Soc* 81, 3491-3493 (1939). 5-(4-aminofenylo)oksazo¬ lidynodion-2,4 - z niemieckiego opisu patentowego nr 108 026 oraz 5-(2-pirydylo)-oksazolidyno¬ dion-2,4- publikacji Cismacian and Silber, Gazz* Chim* Ital*, 16, 357 (1886), Beri 19* 1708-1714 (1886)• Ostatni z wymienionych zwiazków, którego aktywnosc byla dotychczas nieznana, przejawia . stosunkowo slabe dzialanie hypoglikemiczne (patrz dalej tabela 1)* Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 2 961 377 znane sa oksazolidynodion-2,4 i pod¬ stawione oksazolidynodiony-2,4 (podstawione zwlaszcza w pozycji 5 grupa metylowa oraz dwoma gru¬ pami metylowymi) jako reszty kwasowe odpowiednie dla tworzenia kwasowych soli addycyjnych z hi- poglikemicznymi, zasadowymi guanyloguanidynami* Obecnie stwierdzono, ze ani oksazolidynodion-2,4 jako taki ani 5*5-dwumetylooksazolidynodion-2,4 nie posiadaja wlasnosci hypoglikemicznych wlasci¬ wych zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku* Ostatnio w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 200 642 podano, ze grupa pochodnych spirooksazolidynodionów 2,4 ma dzialanie inhibitorów reduktazy aldozy i znajduje zastosowanie w leczeniu pewnych powiklan wystepujacych przy cukrzycy* Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 4 220 787 znany jest sposób syntezy 3-arylooksa- zolidynodionów-2,4 (gdzie podstawnik aryIowy ma 6-12 atomów wegla i ewentualnie podstawiony jest jednym lub kilkoma atomami chlorowców, grupami metylowymi lub grupami metoksylowymi)*: *0pis ten nie zawiera informacji o uzytkowych wlasnosciach wytwarzanych zwiazków* Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne oksazolidynodionu-2,4 o wzorze 1, w któ¬ rym Y oznacza grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, Y* oznacza atom chlorowca, dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole zwiazków o wzorze 1* Okreslenie "sole dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym11 oznacza takie sole jak sole me¬ tali alkalicznych, przykladowo sole sodowe i potasowe, sole metali ziem alkalicznych, przykladowo sole wapniowe i magnezowe, sole glinowe, soDe amonowe oraz sole z aminami organicznymi takimi jak N,N^dwubenzyloetylenodwuamina, cholina, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, N-metyloglukaamina, N-benzylofenetyloamina, dwuetyloamina, piperazyna, 2-amino-2-hydroksymetylopropandiol-1,3* pro¬ kaina i tym podobnymi oraz obejmuje dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym kwasowe sole addy¬ cyjne takie jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, azotany, wodorosiarczany, dwuwodorofos- forany, esylany, maleiniany, bursztyniany i tym podobne* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja dzialanie hypoglikemiczne decydujace o ich przydatnosci w stosowaniu klicznicznym do obnizania poziomu glukozy we krwi u ssaków z obja¬ wami hypergllkami, w tym u czlowieka do poziomu normalnego* Szczególna ich zalete stanowi zdol¬ nosc obnizania zawartosci glukozy we krwi do poziomu normalnego bez stwarzania zagrozenia wywola¬ nia hypeglikami u chorego* Aktywnosc hypeglikemiczna (pr?eciwhyperglikemiczna) zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku badano na szczurach proszac tak zwany test natolerancje glu¬ kozy opisany szczególowo w dalszej czesci opisu* Do korzystnej ze wzgledu na intensywne dzialanie hypoglikera; ^zne, grupy zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, zalicza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym: 5-(5-chloro-2-metoksy-3-pirydylo)-oksazolidynodion-2,4. 5-(5-chloro- 2-etoksy-3-piiydylo)-oksazolidynodion-2,4* Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej okreslone zna¬ czenie oraz ich soli dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Y^ oznacza grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla poddaje sie re¬ akcji z chlorowcem w srodowisku wodnym i wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym Yiy' maja wyzej138 116 3 okreslone znaczenie przeksztalca sie w dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycznym sól kationowa i/lub w odpowiednia kwasowa sól addycyjna* Zwiazkiem wyjsciowym do otrzymywania sposobem wedlug wynalazku oksazolidynodionów-2, U o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej okreslone znaczenie, sa zwiazki o wzorze 2, których sposób wytwarzania opisany jest w polskim zgloszeniu patentowym nr P* 237570* Dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym kationowe sole zwiazków wytwarzanych sposoben wedlug wynalazku otrzymuje sie z latwoscia poddajac postac kwasowa zwiazków wytwarzanych sposoben wedlug wynalazku reakcji z odpowiednia zasada stosowana zazwyczaj w ilosci jednego równowaznika, w srodo¬ wisku wspólrozpuszczalnika* Do typowych zasad zalicza sie wodorotlenek sodu, metanolan sodu, eta- nolan sodu, wodorotlenek sodu, metanolan potasu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek wapnia, benza- tyna, cholina, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, metyloglukamina, benetamina, dwuetyloamina, pipe¬ razyna i trójsnetylornetyloamina* Sole, które nie ulegaja bezposredniemu wytraceniu, wyodrebnia sie przez odparowanie do sucha lub przez dodanie nierozpuszczalnika* W niektórych przypadkach, sole otrzymywac mozna przez zmieszanie roztworu kwasu z roztworem innej soli pozadanego kationu, przy¬ kladowo etyloheksanianu sodu lub oleinianu magnezu, stosujac rozpuszczalnik «• w którym pozadana sól kationowa ulega wytraceniu lub moze byc wyodrebniona w inny sposób przez odparowanie do sucha lub dodanie nierozpwszczalnika* Dopuszczalne jest pod wzgledem farmaceutycznym kwasowe sole aadycyjne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie z latwoscia poddajac zasadowa postac zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku reakcji z odpowiednim kwasem, stosowanym zazwyczaj w ilosci jednego rów¬ nowaznika, w srodowisku wspólrozpuszczalnika* Typowymi kwasami stosowanymi w tym celu sa kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, metylosulfonowy, maleinowy, burszty¬ nowy i tym podobne* Te sole, które nie ulegaja bezposredniemu wytraceniu wyodrebni? sie przez od¬ parowanie do sucha lub dodanie nierozpuszczalnika*1 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja centra asymetrii i z tego wzgledu wystepowac moga- w postaci dwóch optycznie czynnych enencjomerów* Racemiczne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, bedace kwasami tworza sole z aminami organicznymi* Zatem te racemiczne postaci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku moga byc rozdzielone na optycznie c^mne postaci, klasycz¬ na metoda polegajaca na wytworzeniu diastersomerycznych soli z optycznie czynnymi aminami i na¬ stepnie rozdzieleniu tych soli na drodze selektywnej krystalizacji* Alternatywnie zwiazki te, za¬ wierajace zasadowa aminowa grupe funkcyjna rozdzielic mozna przez wytworzenie soli z optycznie czynnymi kwasami, korzystnie mocnymi kwasami organicznymi takimi jak kwas sulfonowy* Stwierdzono, ze na ogól jeden z optycznie czynnych enancjomerów ma wieksza aktywnosc niz drugi* Przebieg reakcji prowadzonych w ramach sposobu wedlug wynalazku sledzic mozna typowo, metoda chromatografii cienkowarstwowej, stosujac plytki dostepne w handlu* Odpowiednimi elementami sa popularne rozpuszczalniki takie jak chloroform, octan etylu lub heksan lub ich odpowiednie mie¬ szaniny, pozwalajace na rozróznienie substancji wyjsciowych od produktów* Stosujac metody znane w tej dziedzinie mozna osiagnac dalsze udoskonalenia.postepowania przedstawionego w ponizszym przy¬ kladzie, przykladowo mozliwy jest dobór bardziej optymalnych czasów reakcji i temperatur jak rów¬ niez dobór bardziej optymalnej syntezy dla zwiazków analogicznych* Pochodne oksazolidynodionu-2,4 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku z latwoscia przystosowuje sie do wykorzystywania w klinikach jako srodek przeciwko cukrzycy* Hipoglikemiczne dzialanie wy¬ magane dla z-sdazków stosowanych w praktyce klinicznej ustala sie w tescie tolerancji glukozy omó¬ wionych ponizej* Dziewicze biale szczury plci meskiej stanowily zwierzeta doswiadczalne do prze¬ prowadzenia omawianego testu* Zwierzetom bioracym udzial w eksperymencie nie podawano jedzenia na okolo 18-24 godzin przed próbami* Szczury zwazono, przeliczono i pogrupowano w grupy po 5 lub 6 zwierzat w zaleznosci od potrzeb* Kazdej grupie zwierzat podano nastepnie dootrzewnowa dawke glukozy (jeden gram/kg) i doustnie wode (zwierzetom kontrolnym) badz roztwór badanego zwiazku (w dawce, zazwyczaj w zakresie od 0,1 do 100 mg/kG)* Poziom glukozy we krwi, wyrazony w mg/100 ml mierzono w próbkach krwi pobieranej z ogonów przez okres 3 godzin zarówno u zwierzat kontrolnych jak i u zwierzat, którym podano zwiazki badane* Z pomiaru poziomu glukozy u zwierzat kontrolnych i zwierzat, którym podawano zwiazki badane obliczano % obnizenia poziomu glukozy po 50 minutach* 1 godzinie, 2 godzinach i 3 godzinach zgodnie z nastepujacym wzorem:4 138 116 Poziom glukozy u zwierzat m Poziom glukozy po podaniu z grupy kontrolnej "* zwiazku badanego !L-J2_— —1- — x 100* Poziom glukozy u zwierzat z grupy kontrolnej Substancje przydatne w praktyce klinicznej jako srodki hypoglikemiczne ujawniaja swoja aktywnosc w wyzej opisanym doswiadczeniu* Aktywnosc hypoglikemiczna badanych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku wyznaczono doswiadczalnie i podano w tabeli 1* ¥ ^tabeli tej zestawiono jedynie dane o poziomie glukozy we krwi po okresie 30 minut i jednej godzinyi 9% obnizenie poziomu gluko¬ zy we krwi odzwierciedla na ogól, statystycznie liczaca sie aktywnosc hypoglikemiczna w omawianym tescie• Dla tych zwiazków, które przejawiaja istotna aktywnosc hypoglikemiczna dopiero po 2 lub 3 godzinach od podania wartosc aktywnosci podano w odsylaczach na koncu tabeli 1* Tabela 1 Aktywnosc hypoglikemiczna pochodnych oksazolidynodionów-2,4 o wzorze 3 wyznaczona w tescie tolerancji glukozy u szczurów Znaczenie podstawnika Ar we wzorze 3 grupa 3-pirydylo-2-metoksy- -5-chloro- grupa. 3-pirydylo-2-etoksy- 5-chloro- I Dawka kg/ha 25 10 % obnizenia poziomu glukozy we krwi 30 minut 22 - 1 godzina 17 I 24(a) I (a) po 0,75 godzinach W praktyce klinicznej pochodne eksazolidynodionu-2,4 wytwarzanemu sposobem wedlug wynalazku podaje sie ssakom, wtym równiez ludziom metoda doustna lub pozajelitowa * Korzystnie zwiazki te podaje sie doustnie uznajac ten sposób za dogodniejszy i pozwalajacy uniknac bólu i podraznien zwiazanych z wstrzykiwaniem* Jednakze w warunkach gdy pacjent nie moze przelknac leku lub absor¬ pcja leku droga jelitowa jest ograniczona z powodu choroby lub wystepowania innych nieprawidlo¬ wosci, cenna zaleta zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowi mozliwosc podawania ich w sposób pozajelitowy* Przy obu systemach podawania dawki zawieraja sie w granicach od okolo 0,10 do okolo 30 mg/kg masy ciala na jednego pacjenta dziennie, korzystnie od 0,20 do 20 mg/kg masy ciala dziennie i podawane moga byc jednorazowo lub w kilku mniejszych dawkach* Jednakze, indywidualna dawke dla kazdego pacjenta poddawanego leczeniu ustalac powinna osoba odpowiedzialna za przebieg leczenia, przy czym przy ustalaniu poczatkowo,na ogól, podaje sie mniejsze dawki stopniowo zwiekszajac ilosc specyfiku podawanego az do uzyskania najbardziej odpowiedniego daw* kowania leku* Wielkosc ustalonej dawki zalezy od stanu chorego oraz rodzaju zwiazku stosowanego w leczeniu* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych zwiazek o wzorze 1, w którym poszczególne symbole maja omówione wyzej znacze¬ nie lub farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiazku o wzorze 1, w polaczeniu z dopuszczalnym far¬ maceutycznie nosnikiem lub rozcienczalnikiem* Do odpowiednich, dopuszczalnych pod wzgledem far¬ maceutycznym nosników zalicza sie obojetne stale wypelniacze lub rozcienczalniki oraz sterylne roztwory wodne i organiczne. Zwiazek aktywny wystepuje w kompozycjach farmaceutycznych w ilosciach dostatecznych dla zapewnienia pozadanych dawek tego skladnika w wyzej podanym zakresie* I tak, przy podawaniu doustnym zwiazek aktywny laczy sie z odpowiednim stalym lub cieklym nosnikiem lub rozcienczalnikiem formujac kapsulki, tabletki, proszki, syropy, roztwory, zawiesiny i tym podobne* Kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, dodatkowe moga takze zawierac skladniki takie jak sub¬ stancje smakowo-zapachowe, slodzace, substancje pomocnicze i tym podobne* Przy podawaniu poza je¬ litowym zas, zwiazki aktywne laczy sie ze sterylnymi roztworami wodnymi lub organicznymi formujac138 116 5 roztwory do wstrzykiwania lub zawiesiny do wstrzykiwania• Przykladowo stosuje sie roztwory w oleju sezamowym i arachidowym, w wodnych roztworach glikolu propylenowego i tym podobnych mediach, 5ak równiez wodne roztwory rozpuszczalnych w wodzie dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym kwa¬ sowych soli addycyjnych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku* Roztwory do wstrzykiwania wytwarzane w taki sposób podaje sie dozylnie, dootrzewnowe, podskrórnie, domiesniowo przy czym dla czlowieka najkorzystniejsze jest podawanie domiesniowe* wynalazek ilustruje blizej, nastepujacy przyklad.Przyklad; 5(5-chloro-2-etoksy-3-pirydylo)oksazolidynodion-2,4. 125 mg 5-(2-etoksy-3-pirydylo)oksazolidynodion-2,4 rozpuszcza sie w 100 ml wody i rozpuszcza przez ogrzanie do temperatury 56°C. Gazowy chlor przepuszcza sie przez goracy roztwór przez 30 mi¬ nut* Podczas tej operacji temperatura mieszaniny powoli opada do 34°C i powstaje osad* Mieszanine reakcyjna miesza sie przepuszczajac przezen gazowy azot przez 30 minut i oddziela sie surowy pro¬ dukt przez przesaczenie otrzymujac 101 mg substancji o temperaturze topnienia 119-124°C. Po dwu¬ krotnej rekrystalizacji z mieszaniny 2:1 etanolrwoda otrzymuje sie oczyszczony tytulowy zwiazek w ilosci 24 mg o temperaturze topnienia 145-147°C* Wspólczynnik refrakcji Rf 0,56 (1:1 octan ety¬ lu: chloroform). Widmo masowe n/e.* 256.W ten sposób stosujac mieszanine gazowa 10% fluoru w azocie przeksztalca sie 5-(2-etoksy-3-pi- iydylo)oksazolidynodion-2,4 w 5(5-fluoro-2-etoksy-3-pirydylo)-oksazolidynodion-2,4.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 5# o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla a Y' oznacza atom chlorow¬ ca oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Y ma wyzej okreslone znaczenie poddaje sie reakcji z chlorowcem w srodowisku wodnym i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól.138 116 Wzór 1 Wzór Z Wzór 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL, Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL PL The subject of the invention is a method for preparing new 5-substituted oxazolidinedione-2,4-dione derivatives and their pharmaceutically acceptable properties. The compounds produced according to the invention are used in medicine as hypoglycemic agents. the subsequent discovery and use of sulfonylureas (e.g. chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide, tolazamide) and guanylguamidine (e.g. phentormin) as oral hypoglycemic agents, the treatment of diabetes is still less than satisfactory; The use of insulin, which is necessary for a large percentage of diabetic patients for whom available synthetic hypoglycemic agents are ineffective, requires a series of daily injections, usually by the patient himself. Determining the appropriate dose of insulin requires frequent determination of sugar levels in the blood. urine or blood; Testing for excessive doses of insulin causes hypoglycemia, the severity of which varies from moderate deviations from normal blood glucose levels to loss of consciousness and coma, and even death.* In cases where synthetic hypoglycemic agents are effective, they are considered preferable to insulin due to their ease of administration and lower probability of causing an acute hypoglycemic reaction^* However, hypoglycemic agents available in clinical practice have other toxic effects on the body, which limits their use* However, in each individual case where one of these agents does not work, another may be used successfully*, so there is an evident need for hypoglycemic agents that are less toxic than those used so far or effective in cases where known substances that lower blood sugar levels are found to be ineffective. In addition to the hypoglycemic agents mentioned above from the last review by Blank (Burg@r's Nedicinal Chemistry , Fourth Edition - ed. IV, part II, Wydawnictwo John" Wiley and Sous, New York 1979f p. new, although oxazolidinediones-2,4 are widely known as a class of compounds (see Clark-Lewis, Chenu Nev* 58, 63-95 (1958), for a comprehensive review of these compounds)* Among the known compounds -bej2 138 116 class 5-Phenyloxazolidione*2,4 is widely discussed in the literature as an intermediate in the preparation of 8-lactam antibiotics (Sheehanf US Pat. No. 2,721,197). as an antidepressant (Blotnikoff, US Pat. No. 3,699,229) and as an anticonvulsant (Brink and Freeman, J* Neuro* Chem.' 19 (I7)f 1783-1782 (1972) ' A number of 5-phenyloxazolidinediones are also known -2,4 substituted in the phenol ring, for example 5-(4-ethoxyphenyl)-oxazolidinedione-2,4 from King and Clark-Lewis, J* Chem*- Soc* 3077-3079 (1961), 5-( 4-chlorophenyl)oxazolidinedione-2,4 from Najer et al* Bulli Soc* Chemi France, 1226^-1230 (1961), 5-(4-methylphenyl)-oxazolidinedione-2,4 from Reibsomer et al*, J * Am;- Chem* Soc* 81, 3491-3493 (1939) 5-(4-aminophenyl)oxazolidinedione-2,4 - from German patent description No. 108,026 and 5-(2-pyridyl)-oxazolidine diion-2,4- publications Cismacian and Silber, Gazz* Chim* Ital*, 16, 357 (1886), Beri 19* 1708-1714 (1886) The last of the mentioned compounds, whose activity was previously unknown, has a relatively weak effect. hypoglycemic (see further table 1) * From US Pat. No. 2,961,377, oxazolidinedione-2,4 and substituted oxazolidinedione-2,4 (substituted especially in the 5-position by a methyl group and two methyl groups) are known as residues acidic suitable for the formation of acid addition salts with hypoglycemic, basic guanylguanidines* It has now been found that neither oxazolidinedione-2,4 per se nor 5*5-dimethyloxazolidinedione-2,4 have the hypoglycemic properties typical of the compounds prepared according to the invention* Recently, US Patent No. 4,200,642 states that a group of 2,4 spirooxazolidinedione derivatives has aldose reductase inhibitor activity and is used in the treatment of certain complications occurring in diabetes.* A method for the synthesis of 3- aryloxazolidinediones-2,4 (where the ary substituent has 6-12 carbon atoms and is optionally substituted with one or more halogen atoms, methyl groups or methoxy groups)*: *0 this description does not contain information on the functional properties of the compounds produced* By the method according to the invention new derivatives of oxazolidinedione-2,4 of formula 1 are prepared, in which Y is an alkoxy group with 1-3 carbon atoms, Y* is a halogen atom, pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula 1* The term "pharmaceutically acceptable salts pharmaceutical11 means salts such as alkali metal salts, for example sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts, for example calcium and magnesium salts, aluminum salts, ammonium sodium and salts with organic amines such as N,N-dibenzylethylenediamine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, 2-amino-2-hydroxymethylpropanediol-1,3* procaine and the like, and includes pharmaceutically acceptable acid addition salts such as hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides , nitrates, bisulfates, dihydrogen phosphates, aesylates, maleates, succinates and the like* The compounds produced according to the invention have a hypoglycemic effect, which determines their usefulness in clinical use for lowering blood glucose levels in mammals with hyperglycemic symptoms, including human to the normal level* Their particular advantage is the ability to lower the blood glucose content to a normal level without creating the risk of hypoglycemic induction in the patient* Hypoglycemic activity (pr. eciwhyperglycemic) compounds prepared according to the invention were tested on rats using the so-called glucose tolerance test, described in detail later in the description. Advantageous due to the intense action of the hypoglyker; Various groups of compounds prepared according to the invention include the following compounds of formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts: 5-(5-chloro-2-methoxy-3-pyridyl)-oxazolidinedione-2,4. 5-(5-chloro-2-ethoxy-3-pyydyl)-oxazolidinedione-2,4* The method of preparing the compounds of formula 1, in which all symbols have the above-defined meanings, and their pharmaceutically acceptable salts according to the invention consists in in that the compound of formula 2, in which Y^ is an alkoxy group with 1-3 carbon atoms, is reacted with a halogen in an aqueous medium and the compound of formula 1 obtained, in which Yiy' have the above-mentioned meaning, is transformed in a pharmaceutically acceptable cationic salt and/or in a suitable acid addition salt* The starting compound for the preparation of the method according to the invention oxazolidinediones-2, U of formula 1, in which all symbols have the meanings defined above, are compounds of formula 2, the method of preparation of which is described in Polish patent application No. P* 237570* Pharmaceutically acceptable cationic salts of the compounds prepared according to the invention are easily obtained by reacting the acidic form of the compounds prepared according to the invention with an appropriate base, usually used in an amount of one equivalent, in a co-solvent medium. * Typical bases include sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydroxide, potassium methoxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, benzathine, choline, diethanolamine, ethylene diamine, methylglucamine, benetamine, diethylamine, piperazine and trismethylmethylamine * Salts that do not precipitate directly are isolated by evaporation to dryness or by the addition of a non-solvent. * In some cases, salts can be obtained by mixing an acid solution with a solution of another salt of the desired cation, for example sodium ethylhexanoate or magnesium oleate, using a solvent. wherein the desired cationic salt is precipitated or can otherwise be isolated by evaporation to dryness or the addition of a non-diluent. Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention are readily obtained by reacting the basic form of the compound of the invention with an appropriate acid, usually used in an amount of one equivalent, in a co-solvent medium* Typical acids used for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methylsulfonic acid, maleic acid, succinic acid and the like* Those salts which do not undergo direct destruction of the separate? by evaporation to dryness or by adding a non-solvent*1 The compounds prepared according to the invention have asymmetric centers and can therefore exist in the form of two optically active enantiomers* The racemic compounds prepared according to the invention, which are acids, form salts with organic amines* Therefore, these racemic forms of the compounds prepared according to the invention can be separated into optically dark forms by the classic method of preparing diastersome salts with optically active amines and then separating these salts by selective crystallization. Alternatively, those compounds containing alkaline the amine functional group can be separated by forming salts with optically active acids, preferably strong organic acids such as sulfonic acid. thin layer chromatography method, using commercially available plates* Suitable elements are common solvents such as chloroform, ethyl acetate or hexane or their appropriate mixtures, allowing the differentiation of starting substances from products* Using methods known in this field, further improvements can be achieved. procedures presented in the example below, for example, it is possible to select more optimal reaction times and temperatures as well as to select a more optimal synthesis for analogous compounds. Oxazolidinedione-2,4 derivatives produced by the method according to the invention are easily adapted for use in clinics as an anti-inflammatory agent. diabetes* The hypoglycemic effect required for dietary supplements used in clinical practice is determined by the glucose tolerance test discussed below* Virgin white male rats served as experimental animals for this test* Animals participating in the experiment were not given food for approximately 18-24 hours before the tests* Rats were weighed, counted and grouped into groups of 5 or 6 animals, depending on needs* Each group of animals was then given an intraperitoneal dose of glucose (one gram/kg) and orally water (control animals) or a solution of the tested substance compound (at a dose usually ranging from 0.1 to 100 mg/kG)* Blood glucose levels, expressed in mg/100 ml, were measured in blood samples taken from the tails over a period of 3 hours in both control animals and animals test compounds were administered* From the measurement of glucose levels in control animals and animals treated with test compounds, the % reduction in glucose levels was calculated after 50 minutes* 1 hour, 2 hours and 3 hours according to the following formula:4 138 116 Glucose level in animals m Glucose level after administration of the test compound from the control group "*! L-J2_— —1- — x 100* Glucose level in animals from the control group Substances useful in clinical practice as hypoglycemic agents reveal their activity in the experiment described above* The hypoglycemic activity of the tested compounds prepared according to the invention was determined experimentally and is given in Table 1* ¥ ^this table only summarizes data on blood glucose levels after a period of 30 minutes and one hour, and a 9% reduction in blood glucose levels generally reflects statistically significant hypoglycemic activity in the test in question. For those compounds that exhibit significant hypoglycemic activity only 2 or 3 hours after administration, the activity value is given in the references at the end of table 1* Table 1 Hypoglycemic activity of oxazolidinedione-2,4 derivatives of formula 3 determined in the glucose tolerance test in rats Importance of the Ar substituent in formula 3 group 3-pyridyl-2- methoxy-5-chloro- group. 3-pyridyl-2-ethoxy- 5-chloro- I Dose kg/ha 25 10% reduction in blood glucose levels 30 minutes 22 - 1 hour 17 I 24(a) I (a) after 0.75 hours In clinical practice, derivatives exazolidinedione-2,4 produced by the method of the invention are administered to mammals, including humans, by oral or parenteral * Preferably, these compounds are administered orally, considering this method to be more convenient and to avoid pain and irritation associated with injection * However, in conditions where the patient cannot swallow drug or the absorption of the drug in the intestinal route is limited due to disease or other abnormalities, a valuable advantage of the compounds prepared according to the invention is the possibility of administering them parenterally. In both administration systems, the doses range from approximately 0.10 to approximately 30 mg/kg body weight per patient per day, preferably from 0.20 to 20 mg/kg body weight per day and may be administered once or in several smaller doses* However, the individual dose for each patient undergoing treatment should be determined by the person responsible for course of treatment, however, when initially determining, smaller doses are generally administered, gradually increasing the amount of the drug administered until the most appropriate drug dosage is obtained* The size of the dose determined depends on the condition of the patient and the type of compound used in treatment* Compounds produced by the method according to the invention are used in the form of pharmaceutical preparations containing a compound of formula 1 in which the individual symbols have the meanings discussed above, or pharmaceutically acceptable salts of a compound of formula 1, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Pharmaceutical carriers include inert solid fillers or diluents and sterile aqueous and organic solutions. The active compound is present in pharmaceutical compositions in amounts sufficient to provide the desired doses of the ingredient within the range specified above.* Thus, when administered orally, the active compound is combined with a suitable solid or liquid carrier or diluent to form capsules, tablets, powders, syrups, solutions, suspensions and the like* Pharmaceutical compositions, optionally, additional ingredients may also contain ingredients such as flavors, sweeteners, excipients and the like. When administered outside the intestine, the active compounds are combined with sterile aqueous or organic solutions to form 138 116 5 injection solutions or suspensions Examples include solutions in sesame and peanut oil, aqueous solutions of propylene glycol and similar media, as well as aqueous solutions of water-soluble, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds prepared according to the invention. intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, with intramuscular administration being the most preferred for humans*, the invention is illustrated in more detail by the following example. Example; 5(5-chloro-2-ethoxy-3-pyridyl)oxazolidinedione-2,4. 125 mg of 5-(2-ethoxy-3-pyridyl)oxazolidinedione-2,4 is dissolved in 100 ml of water and dissolved by heating to 56°C. Chlorine gas is bubbled through the hot solution for 30 minutes* During this operation the temperature of the mixture slowly drops to 34°C and a precipitate is formed* The reaction mixture is stirred while nitrogen gas is bubbled through for 30 minutes and the crude product is separated by filtration to give 101 mg of a substance with a melting point of 119-124°C. After recrystallizing twice from a 2:1 mixture of ethanol and water, the purified title compound is obtained in the amount of 24 mg, melting point 145-147°C. Refractive index Rf 0.56 (1:1 ethyl acetate: chloroform). Mass spectrum n/e. * 256. In this way, using a gas mixture of 10% fluorine in nitrogen, 5-(2-ethoxy-3-pyridyl)oxazolidinedione-2,4 is converted into 5(5-fluoro-2-ethoxy-3-pyridyl)- oxazolidinedione-2,4. Patent claim A method of preparing new derivatives of oxazolidinedione-2,4 substituted in the 5# position with the general formula 1, in which Y is an alkoxy group with 1-3 carbon atoms and Y' is a halogen atom and their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that the compound of the general formula 2, in which Y has the above-mentioned meaning, is reacted with a halogen in an aqueous medium and the optionally produced compound of the formula 1 is converted into a pharmaceutically acceptable salt.138 116 Formula 1 Formula Z Pattern 3 Printing Studio of the Polish People's Republic, 100 copies, Price PLN 130 PL PL PL