Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo-[4,5-cJ pirydyny, wy¬ kazujacych dodatnie dzialanie inotropowe.Glikozydy nasercowe takie jak* digoksyna, a takze sympatomimetyki, sa powszechnie stosowane od wielu lat w leczeniu wad serca. Wiadomo jednak, ze zwiazki te wykazuja liczne wady ograniczajace ich zastosowanie w praktyce, jak to opisali np.L. H. Opis, Drugs and the Heart V i VII, Lancet 1980, i 912 i 1011, Treatments for heart failure: Stimulation or unloading, Lancet 1979, 11, 777 oraz £. Braunwald, Pharmacological treatrnent of Cardio- vascular disorders w Harrison's Principles of In- ternal Medicine, strona 1064, wydawca Isselbacher i inni, McGraw-Hill, Nowy Jork.Innym zwiazkiem, który ostatnio byl zapropono¬ wany w leczeniu przeciazenia serca, jest amirinon.W brytyjskim — opisie patentowym nr 1445 824 opisano równiez pewne pochodne imidazo[4,5-b]-pi¬ rydynowe, stwierdzajac, ze wykazuja one dodatnie dzialanie inotropowe. Sposród tych zwiazków 2-[(2- -metoksy -4-metylo - sulfinylo)fenylo] - 1H - imidazo- [4,5-b] pirydyna, konkretnie wymieniona w tym opisie, znana równiez jako AR-L 115 BS lub Vardex, stala sie przedmiotem doniesien literaturowych.Zwiazki o wzorze 1, w których Ri oznacza grupe 4-metoksylowa lub grupe 4-dwumetyloaminowa, n równe jest 1, m równe jest zero, a Ra oznacza atom wodoru, ujawnione sa w opisie patentowym ZSRR nr 566 842. Zwiazki o wzorze 1, w których Ri oznacza atom chloru w polozeniu 3- lub 4* albo grupe 2-hydroksylowa, badz grupe 4-aminowa, n równe jest 17 m równe jest zero, zas Ri oznacza atom wodoru, opisali R. W. Middeleton i D. G. Wibberly, J. Heterocyclic Chem. 17, 1957 (1980). Zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe 2-aminowa, n równe jest 1, m równe Jest zero, a Rj oznacza atom wodoru, opisali Maskell i inni, J. Med. Chem. 1970, 13(4), 697. Publikacje te nie podaja informacji o leczniczym dzialaniu tych zwiazków, ani nie sugeruja zastosowania ich w leczeniu ludzi lub zwierzat.Obecnie stwierdzono, ze imidazo[4,5-c]pirydyno- we pochodne o wzorze 1, posiadaja korzystne wlasciwosci inotropowe, nadajace tym zwiazkom uzytecznosc w leczeniu chorób serca przy równo¬ czesnym uniknieciu lub obchodzeniu problemów zwiazanych ze stosowaniem dotychczas proponowa¬ nych srodków inotropowych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1, w którym n równe jest 1. 2 lub 3, kazdy sposród podstawników Ri, niezalez¬ nie oznacza grupe Ci-^alkoksylowa lub grupe o wzo¬ rze -S(O), Ra , w którym x równe jest 0, 1 lub 2, a Ra oznacza grupe Ci-4alkilowa, m równe jest 0 lub 1, R2 oznacza grupe Ci-^alkilowa w polozeniu 1 lub 3 pierscienia imidazolowego, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-«alkilowa, pod warunkiem, ze co najmniej jeden podstawnik Ri oznacza grupe o wzorze S(0)x R a , w której x ma wartosc 1 lub 2, 137 953137 953 a Ra ma wyzej podane znaczenie, przez dzialanie srodka utleniajacego ma zwiazek o wzorze 2.Oczywiste jest, ze zwiazki o wzorze 1 przedsta¬ wic mozna w alternatywnej formie tautomerycznej o wzorze la, w którym Ri, R2, Rj, n oraz m maja znaczenie podane wyzej. W zwiazku z tym odnos¬ niki w tekscie dotyczace wzoru 1 obejmuja rów¬ niez, jesli jest to stosowane, odnosniki do wyzej wspomnianej alternatywnej formy tautomerycznej o wzorze la.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej okreslone znaczenie i ich soli addycyjnych z kwasami wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2, Ra, n i m maja wyzej podane zna¬ czenie, a co najmniej jeden z podstawników R1^ oznaczaja grupe o wzorze -S(O) ^ -R d , w którym x oznacza zero lub 1, a Ra ma wyzej podane zna¬ czenie i pozostale Ri maja takie znaczenie jak podane dla Ri we wzorze 1, poddaje sie dzialaniu srodka utleniajacego, powodujacego utlenianie gru¬ py lub grup -S(O) x R a z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1, w którym w grupie lub grupach -S(O) x R x oznacza 1 lub 2, odpowiednio i ewen¬ tualnie tak wytworzony zwiazek przeksztalca sie w jego sól addycyjna z kwasem.Utlenianie mozna wykonac np. nadtlenkiem wo¬ doru, nadkwasami organicznymi lub bromem albo jednym z jego zwiazków takim jak podbromin me¬ talu alkalicznego, jak to opisano w wylozeniu pa¬ tentowym RFN DE 3 044 497 dla odpowiedniego zwiazku Ci-4n!kiIctio.Odpowiednie zwiazki Ci-4alkilotio mozna wytwo¬ rzyc przez dwuazowanie odpowiedniego zwiazku, w którym Ri oznacza grupe aminowa (np. przez obróbke kwasem azotowym), a nastepnie reakcje otrzymanego produktu z odpowiednim Ci-4alkilo- merkaptanem.Wynalazek obejmuje tez wytwarzanie soli addy¬ cyjnych z kwasami zwiazków o wzorze 1. Sole wytwarzac mozna przez protonowanie jednego lub kilku zasadowych atomów azotu w zwiazku o wzo¬ rze 1. Oczywiste jest, ze w zastosowaniach leczni¬ czych wymagane beda fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami, takie jak np. sól kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu fosforo¬ wego, kwasu jablkowego, kwasu maleinowego, kwasu fumarowego, kwasu cytrynowego, kwasu siarkowego, kwasu mlekowego lub kwasu wino¬ wego. Wynalazek obejmuje jednak równiez inne sole addycyjne z kwasami, które stosowac mozna do wydzielania, oczyszczania lub charakteryzowa¬ nia zwiazków macierzystych o wzorze 1.We wzorze ogólnym 1 Ri oznacza przykladowo grupe metylotio, grupe metylosulfinylowa, grupe metylosulfonylowa, grupe metoksylowa, grupe eto- ksylowa lub grupe propoksylowa, R2 oznacza przy¬ kladowo grupe metylowa lub grupe etylowa, nato¬ miast R3 oznacza przykladowo atom wodoru lub grupe metylowa albo grupe etylowa.Ogólnie do korzystnych zwiazków o wzorze 1, wykazujacych szczególnie dodatnie dzialanie ino- tropowe, naleza te zwiazki, w których R3 oznacza atom wodoru, a m równe jest zero i/lub te, w któ¬ rych n równe jest 1, 2 lub 3. 10 19 20 25 30 40 45 51 Korzystna grupe Ri we wzorze 1 stanowi grupa Ci-4alkoksylowa, zwlaszcza grupa metoksylowa i grupa etoksylowa, przy czym grupa metoksylowa jest szczególnie korzystna oraz grupa o wzorze -S(O), -Ra , w której x równe jest zero, 1 lub 2, korzystnie 1, zas RL oznacza grupe metylowa lub etylowa, zwlaszcza grupe metylosulfinylowa.Szczególnie korzystna grupe zwiazków o wzorze 1 stanowia te zwiazki, w których m równe jest zero, Rj korzystnie oznacza atom wodoru, a w przy¬ padku gdy: (a) n równe jest 1, grupa Ri oznacza grupe Ci-4al- koksylowa w polozeniu 2- lub 4-, albo grupe o wzo¬ rze -s(0)x R d w polozeniu 2. (b) n równe jest 2, jedna grupa Ri oznacza grupe Ci_4alkoksylowa w polozeniu 2, a druga Ri oznacza grupe o wzorze -S(O) R t w polozeniu 4.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki kardiotoniczne, gdyz stwierdzono, zarówno w doswiadczeniach in vitro jak i in vivo, ze wywoluja one dodatnie dzialanie inotropowe przy niskich stezeniach, co przedsta¬ wiono w próbach opisanych ponizej. Doswiadczenia in vivo wskazuja ponadto, ze dzialanie to jest dlu¬ gotrwale i towarzyszy mu zjawisko rozszerzania naczyn. To ostatnie zjawisko moze stanowic do¬ datkowa korzysc przy leczeniu chorób serca, prze¬ ciwdzialajac znacznemu skurczowi naczyn czesto zwiazanemu z takim stanem chorobowym.Z doswiadczen in vitro i in vivo w sposób oczy¬ wisty wynika, ze dodatnie pobudzanie inotropowe powodowane przez te zwiazki jest niezalezne od /?-adrenoceptorów miesnia sercowego, podczas gdy sugerowano, ze co najmniej czesc dodatniego po¬ budzania inotropowego wywolywanego przez wyzej wspomniany zwiazek Vardex, jest zwiazana z po¬ budzaniem ^-adrenoceptorów miesnia sercowego (Brutssert i inni, 1982, J. Cardiovasc, Pharmacol, 4, 333—43; Pouleur i inni, 1982, J. Cardiovasc. Phar¬ macol. 4, 409—18).Kolejna zaleta zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiazana jest z faktem, ze nie wykazuja one jakiegokolwiek dzialania hamujacego aktywnosc fosfodiesterazy miesnia sercowego.W przeciwienstwie do powyzszego w odniesieniach dotyczacych Vardex'u stwierdzono, ze zwiazek ten jest skutecznym inhibitorem fosfodiesterazy miesnia sercowego (Diederan i Wiesenberger, 1981, Drug Res. 31(1), 177—82). Enzymy fosfodiesterazowe sa rozpowszechnione w tkankach ciala i podawanie inhibitora z zasady niespecyficznego moze spowo¬ dowac hamowanie fosfodiesterazy w miejscach in¬ nych, niz miesien sercowy, co z klinicznego punktu widzenia moze okazac sie niekorzystne.Pobudzanie /?-adrenoceptorów miesnia sercowego powoduje zwiekszenie poziomu wewnatrzkomórko¬ wego cAMP, podobnie jak hamowanie fosfodieste¬ razy miesnia sercowego. Uzyskane dodatnie efekty inotropowe w wyniku takich dzialan sa bezpo¬ srednio zwiazane ze zwiekszonymi poziomami cAMP i w zwiazku z tym pobudzanie inotropowe w oparciu o którykolwiek z tych mechanizmów mozna oceniac negatywnie z tych samych powo¬ dów. Obydwa mechanizmy moga przyczyniac sie do niedokrwienia miesnia sercowego poprzez zwiek-s 137153 • szanie zapotrzebowania miesnia na tlen na skutek ich dodatniego efektu chronotropowego, a na do¬ datek wywolywac niemiarowosc bicia serca. W ba¬ daniach doswiadczalnych stwierdzono, ze 2-(2-me- toksy-4 - metylosulfinylofe:iylo)-lH-imidazo[4,5-cJpi- rydyna nie zaostrza choroby serca po selektywnym przewiazaniu tetnicy wiencowej in vivo. Ponadto ostatni wspomniany zwiazek nie zwieksza wrazli¬ wosci komory na niemiarowosc niedokrwionego serca.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja ponadto jako inhibi¬ tory zlepienia sie krwinek plytkowych, co moze ulatwic leczenie choroby sercowej przez dostarcza¬ nie pewnej ochrony przed skutkami oddzialywania krwinek plytkowych w miesniu sercowym, zwla¬ szcza po zawale.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 z uwagi na ich dodatnie wlasciwosci farmakolo¬ giczne jest 2-(2-metoksy-4-metyiosulfinylofenylo}- -iH-imidazo[4,5-c]pirydyna i 2-(2-metoksy-4-mety- losulfonylo)-lH-imidazo[4,5-c)birydyna oraz ich fi¬ zjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich soie podaje sie spo¬ sobem doustnym, doodbytniczym i pozajelitowym.Najogólniej zwiazki te podaje sie w dawce w za¬ kresie od 1 do 1200 mg na dzien, choc dokladna dawka bedzie zalezec oczywiscie od wielu czynni¬ ków klinicznych, np. rodzaju (czlowiek lub zwie¬ rze), wieku i wagi pacjenta, warunków leczenia i zaawansowania choroby oraz konkretnego stoso¬ wanego zwiazku. Przy podawaniu zwiazków droga doustna stosowac mozna zakres dawki od 100 do 400 mg, np. okolo 200 mg na dzien, podczas gdy przy podawaniu droga pozajelitowa, zwlaszcza do¬ zylnie, korzystna jest dawka w zakresie od 20 do 300 mg, a zwlaszcza od 35 do 70 mg, np. okolo 50 mg na dzien. Zwiazki podawac mozna dozylnie za pomoca kroplówki i w takim przypadku w razie potrzeby stosowac mozna dawki w zakresie np. 1—4 mg/minute.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie tole¬ rowane sole addycyjne z kwasami korzystnie po¬ daje sie w formie kompozycji farmaceutycznych.Kompozycje farmaceutyczne zawieraja co naj¬ mniej jeden zwiazek o wzorze 1 lub fizjologicznie tolerowana sól addycyjna z kwasem, w polaczeniu z co najmniej jednym farmaceutycznym nosnikiem lub rozcienczalnikiem. Kompozycje farmaceutyczne moga byc przystosowane do podawania doustnego, pozajelitowego, (zwlaszcza dozylnego) lub doodbyt- niczego.Kompozycje moga dogodnie wystepowac w daw¬ kach jednostkowych. Mozna je wytwarzac dowolna z metod powszechnie znanych w farmacji. Metody takie obejmuja etap polaczenia skladnika aktyw¬ nego z nosnikiem, który moze zawierac jeden lub wiecej skladników dodatkowych. Zazwyczaj kom¬ pozycje wytwarza sie przez jednorodne i dokladne polaczenie skladnika aktywnego z nosnikami ciek¬ lymi lub silnie rozdrobnionymi nosnikami stalymi, albo obydwoma rodzajami nosników, a nastepnie w razie potrzeby, przez uformowanie produktu.Kompozycje nadajace sie do podawania doustne¬ go moga wystepowac w odrebnych jednostkach takie: i j k kapsulki, tabletki lub pigulki, z których kazda zawiera okreslona ilosc skladnika aktywne¬ go; jako proszek lub granulat; Jako roztwór lub zawiesina w osrodku wodnym lub niewodnym lub jako emulsja typu olej w wodzie lub emulsja typu woda w oleju.Tabletke otrzymywac mozna przez sprasowanie lub formowanie, ewentualnie z Jednym lub kilko¬ ma skladnikami dodatkowymi. Tabletki prasowane otrzymywac mozna przez sprasowanie w odpo¬ wiednim urzadzeniu skladnika aktywnego w syp¬ kiej formie takiej jak proszek lub granulat, ewen¬ tualnie wymieszanego ze spoiwem, srodkiem sma¬ rujacym, obojetnym rozcienczalnikiem, smarem, srodkiem powierzchniowo czynnym lub srodkiem dyspergujacym. Tabletki formowane otrzymywac mozna przez uformowanie w odpowiednim urzadze¬ niu mieszaniny sproszkowanego zwiazku zwilzone¬ go neutralnym cieklym rozcienczalnikiem. Tabletki mozna ewentualnie powlec lub znakowac, mozna Je równiez komponowac tak, aby uzyskac powolne lub regulowane uwalnianie sie z nich skladnika aktywnego.Kompozycje do podawania doodbytniczego moga wystepowac w postaci czopków ze zwyklymi nos¬ nikami takimi jak maslo kakaowe.Kompozycje nadajace sie do podawania pozajeli¬ towego obejmuja wodne sterylne roztwory do iniek¬ cji, które moga zawierac antyutleniacze, bufory, srodki bakteriostatyczne i inne substancje rozpuaz^ czone nadajace kompozycji izotonicznosc w sto¬ sunku do krwi przewidywanego biorcy, a takze wodne i niewodne sterylne zawiesiny, które moga zawierac srodki dyspergujace i srodki zageszcza¬ jace. Kompozycje moga wystepowac w dawkach jednostkowych lub wielodawkowych, takiej Jak za¬ topione ampulki i fiolki i moga byc przechowywa¬ ne w stanie po wysuszeniu sublimacyjnym (liofili¬ zacji), wymagajacych jedynie dodania sterylnego cieklego nosnika, np. wody do zastrzyków, bezpo¬ srednio przed uzyciem. Odrecznie roztwory i za¬ wiesiny do zastrzyków przygotowywac mozna se sterylnych proszków, granulek i tabletek uprzednio opisanego typu.Korzystnymi kompozycjami w postaci dawek Jed¬ nostkowych sa kompozycje zawierajace dzienna dawke lub dzienne poddawki jednostkowe, podane powyzej, lub ich odpowiednia czesc, aktywnego skladnika.Obok skladników konkretnie wymienionych po¬ wyzej omawiane kompozycje moga zawierac inne srodki, typowo stosowane, w zaleznosci od typu kompozycji Tak np. kompozycje nadajace sie do podawania doustnego moga zawierac srodki zapa¬ chowe.Aktywnosc biologiczna: Okreslanie aktywnosci inotropowej in vitro: Samce swinek morskich (Halls, 275—350 g) ma¬ jace swobodny dostep do pozywienia i wody, zabito przez uderzenie w glowe. Serce zostalo szybko wy¬ preparowane i przemyte roztworem Krebsa-Henes- lcita zawierajacym Karazolol jako srodek antagoni¬ zujacy ^-adrenoceptor (SKIO-^ mola) oraz poddane dzialaniu mieszaniny gazowej 95°/« Oi: $•/• COt w temperaturze 34°C. Serce przeniesiono na szalke Petriego zawierajaca ten sam bufor utrzymywany 10 u 30 25 30 40 50 55T 137 953 8 w stalej temperaturze 34°C przez caly czas sekcji.Do kazdej sekcji stosowano swiezy bufor. Poplu¬ czyny po wykorzystaniu odrzucono. Z kazdego serca wyodrebniono pojedynczy prawy brodawkowy mie¬ sien komorowy. Koniec sciegnowy przywiazano do haczyka ze stali nierdzewnej, natomiast dolny ko¬ niec odcieto od scianki komory i przymocowano do klamry z perspektu w ten sposób, ze tkanka stykala sie z punktowa elektroda platynowa. Ha¬ czyk ze stali nierdzewnej zawieszony byl na prze¬ tworniku Grass FT 03 rejestrujacym napiecie izome- tryczne. Preparat umieszczono w 20 ml naczyniu . z pyreksu w kapieli zawierajacej bufor magnezowy mieszanina 95*/t Oj: 5% C02, utrzymywany w tem¬ peraturze 34°C. Do preparatu przylozono obciazenie napinajace 500 mg. Pobudzanie osiagano poprzez prostokatne impulsy trwajace 1 ms, o czestotliwosci 1,5 Hz przy napieciu przewyzszajacym o 30% na- : piecia progowe (1—5V), za pomoca stymulatora SRI.Wejscie do przetwornika sprzezone bylo z potencjo- metrycznym urzadzeniem rejestrujacym za pomoca 6-kanalowego lacznika przetwornika Grass. Po 90 minutach preparaty niezdolne do podtrzymywa¬ nia jednostajnych skurczy poza tym okresem czasu zostaly odrzucone. Po zaobserwowaniu zarówno stabilnej linii podstawowej, jak i sily skurczu (za¬ zwyczaj po 15 minutach) rozpoczynano dodawanie badanych zwiazków kumulujaco, tak aby przez dodawanie kolejnych porcji uzyskiwac stezenia rózniace sie o 0A logio, jednostki w zakresie od ste¬ zenia 10~• molowego do10~~* molowego (ostateczne stezenie kapieli).TJub do granicy rozpuszczalnosci, w zaleznosci od tego, która z tych wielkosci byla wieksza. Ustalono, ze zwiazki wytworzone wedlug przykladów VII i XI maja dodatnia aktywnosc ino- tropowa i ze sa zdolne w}rwolywac co najmniej 75*/t podstawowej sily skurczu przy stezeniu po¬ wyzej 10~*M. Zwiazki wytworzone wedlug przy¬ kladów VI, VIII, X zachowywaly sie podobnie, jed¬ nak przy stezeniu 10~~*—10~*.Okreslanie aktywnosci inotropowej i zdolnosci do rozszerzania naczyn in vivo: Zwiazek z przykladu VI badano w porównaniu z arminonem i Vardaxe:n. U uspionych psów gon¬ czych z otwarta klatka piersiowa jednorazowe wstrzykniecie dozylne badanego zwiazku (patrz ta¬ blica ponizej) wywoluje zalezna od dawki dodatnia stymulacje inotropowa (mierzona wzrostem szyb¬ kosci zmiany cisnienia w lewej komorze — dp(dtj w zakresie dawek 0,003—3,0 mg/kg. Towarzyszacy temu zalezny od dawki wzrost aortowego przeply¬ wu krwi i spadek ukladowego cisnienia krwi przed¬ stawiono ponizej w tabeli 1.Tabela 1 Skuteczne dozylne dawki zwiazków wywolujace 5W0 wzrost dp/dt (ED50INO) i 30*/o obnizenie roz¬ kurczowego cisnienia krwi (EDmVASO) u uspionych psów gonczych z otwarta klatka piersciowa 1 Zwiazek | Przyklad VI Vardax 4 Amrinon | EDmINO 1 0,13 mg/kg | 1,0 mg/kg | 1,0 mg/kg EDsoVASO ] 0,24 mg/kg | 2,11 mg/kg 2,0 mg/kg Okreslenie zdolnosci do hamowania fosfodieste- razy.Okreslenie zdolnosci do hamowania fosfodieste- razy wykonane metoda oparta na sposobie Thom- 5 psona i Applemana [Biochem., 10, 311 (1971)].*H-cAMP (5 /*moli) inkubowano w temperaturze 37°C przez 30 minut z 1000 g cieczy znad lOtyt (wa¬ gowo/objetosciowej) zawiesiny zhomogenizowanych serc swinek morskich w 50 milimolowym Tris/HCi 10 o pH 7+5 milimolowym MgCI2 zarówno w obec¬ nosci, jak i bez zwiazku z przykladu VI, który w tym pierwszym przypadku rozpuszczony.byl w buforze Tris do uzyskania ostatecznego stezenia 100 /onoli, 1 milimol i 10 milimoli. Enzym fosfo- i5 diesteraza w zhomogenizowanych sercach hydroii- zuje *H-cAMP do 'H-5'AMP, który z kolei prze¬ ksztalcany jest w »H-adenozyne przez 5'-nukleoty- daze dodawana do mieszaniny inkubacyjnej. Po okresie inkubacji niezmieniony *H-cAMP usuwa 20 sie przez dodanie do mieszaniny zywicy jonitowej, po czym mieszanine odwirowuje sie. *H cieczy nad osadem oznacza sie metoda scyntylacyjnego licz¬ nika cieczowego uzyskujac ilosciowa miare powsta¬ wania adenozyny (to znaczy hydrolizy cAMP).Przez porównanie sH-adenozyny powstalej w obec¬ nosci i bez badanego zwiazku uzyskuje sie ocene zdolnosci zwiazku do hamowania PDE. W stezeniu 100 /(molowym, 1 milimolowym i 10 milimolowym zwiazek z przykladu VII nie wykazuje aktywnosci -rt w hamowaniu PDE.Dzialanie na naczynia sercowe i przeciwagrega- eyjne zwiazku z przykladu VII u uspionych malp rezusów.Malpy rezusa obydwu plci (o wadze 7,3—9 kg) ,.. uspokojono za pomoca fencyklidyny, a nastepnie uspiono ticpenionem, podtrzymujac ten stan pento- barbitonem sodowym. Cewniki umieszczone w le¬ wej tetnicy udowej w celu rejestrowania cisnienia krwi. i. w lewej zyie udowej w celu podawania le- 4„ ków. Kolejny cewnik umieszczono w przeciwleglej tetnicy udowej w celu pobierania próbek krwi.Szybkosc bicia serca rejestrowano na podstawie ECG (wzorzec olów II). Lewy komorowy cewnik wprowadzono poprzez lewa tetnice szyjna w celu ,. mierzenia cisnienia lewej komory. Wszystkie para¬ metry kardionaczyniowe monitorowano na poli¬ grafie (Grass, model 7D). Temperatura odbytu uspionej malpy utrzymywano w zakresie 37—33°C poprzez orzewany materac. 5J (1) Ex vivo hamowanie zlepiania sie krwinek plyt¬ kowych.Próbki krwi (3 mi) wyciagano strzykawka zawie¬ rajaca cytrynian trójsedowy (ostateczne stezenie O^lStyo wagowo objetosciowych) i wirowane przez L 2 s. Osocze wzbogacone w krwinki plytkowe prze¬ niesiono do agregometru typu Born i inkubowano przez 1 minute w temperaturze 37°C przed doda¬ niem odpowiedniej ilosci ADP w celu indukowania pod-maksymalnej (1,5—3 pnole) lub zblizonej do n maksymalnej (8—12 ^amoli) agregacji. Hamowanie zlepienia sie wyliczono w stosunku do co najmniej 2 próbek pobranych przed dozylnym wstrzyknie¬ ciem zwiazku A. Kolejnosc podawania zwiazku A byla statystycznie równowazona pomiedzy doswiad- f5 czemami. Skuteczna dawka zwiazku A powodujaca137953 10 zahamowanie zlepiania sie 50*/t wynosi w przybli¬ zaniu 1,0 mg/kg, dozylnie. (ll)in vitro hamowanie zlepiania sie krwinek plyt¬ kowych.Swieza krew zebrano w siiikonowanych (Siloclad; Olay Adams) probówkaca plastikowych (oierlin Ltd) zawierajacych cytrynian trojaodowy i4tlaty»; 0,1 objetosci na 0,9 objetosci krwi) i odwirowano (200 g przez 15 minut) w temperaturze pokojowej.Osocze wzbogacone w krwinki plytkowe (PRP) przeniesiono do pojemników plastikowych i prze¬ trzymywano w temperaturze pokojowej. Hamowa¬ nie zlepiania sie krwinek plytkowych oznaczone w agregometrze typu Bern przez inkubacje próbek po 0,5 ml PRP przez 1 minute w temperaturze 37°C ze zwiazkiem A lub bez niego, przed dodaniem od¬ powiedniej ilosci dwufosforanu adenozyny (ADP).Dla kazdego zwiazku wykreslono krzywe zaleznosci dawka — hamowanie, po czym wyliczono wielkosci LDm (dawki powodujace zahamowanie o 50*/*), jako dawki niezbedne do obnizenia zlepiania sie o 50*h wielkosci kontrolnej. IDM dia zwiazku A wynosi 1 mg/ml (w przyblizeniu).Badanie toksycznosci We wstepnych badaniach toksycznosci okreslono wplyw dozylnego podawania zwiazku A (patrz po¬ wyzej) samicom szczurów Wistar.Zwierzeta statystycznie podzielono na grupy po 5 sztuk. Kazdej grupie podano jednorazowo lek.Jedna grupa stanowila grupe kontrolna i otrzymala jedynie nosnik. Obserwacji zachowania dokony¬ wano po 5 minutach, 20 minutach, po 1, 3, 4, 5 go¬ dzinach oraz 2, 4 i 6 dniach po podaniu leku. Wy¬ niki tych badan zestawiono ponizej w tabeli 2.Tabela 2 Dawka 35 mg/kg 70 mg/kg Obserwacje Smiertel¬ nosc 100 mg/kg 140 mg/kg Wypieki, nieznaczny spadek temperatury ( Spadek aktywnosci, bezwlad ruchowy, po¬ wolne oddychanie Spadek temperatury (<2°C) glebokie powol¬ ne oddychanie, bezwlad ruchowy, wypieki, spa¬ dek aktywnosci Spadek aktywnosci, spadek temperatury (2—3°C), bezwlad ru¬ chowy 200 mg/kg I Spadek aktywnosci, bezwlad ruchowy, drgawki 2/5 w ciagu 3 godzin 4/5 w ciagu 2 dni 5/5 w ciagu 3—30 mi¬ nut 10 20 25 - 40 45 50 55 Nastepujace przyklady ilustruja blizej sposób w wedlug wynalazku.Przyklad I. Dwuchlorowodorek 2-(3-metylo- tiofenylo)-lH-imidazo[4,5-c]pirydyny o temperatu¬ rze topnienia 123,5—125°C, wytworzono nastepu¬ jaco: • Odpowiednia dwuaminopirydne sproszkowano z odpowiednio podstawionym kwasem benzoeso¬ wym i mieszanine taka dodano porcjami do kwasu polifosforowego. Tak powstala mieszanine ogrze¬ wano w ciagu 3 godzin w temperaturze 180°C. Po ochlodzeniu calosc wylano do wody z lodem, wy¬ tracony osad odsaczono, rozproszono w wodzie i zneutralizowano amoniakiem o gestosci 0,88. Uzy¬ skany tak osad odsaczono, wysuszono i poeksztal- oono w sól chlorowodorowa.Przyklad II. Dwuchlorowodorek 2-(3-metylo- tio-4-metoksyfenylo)lH-imidazo[4,5-c]pirydyny.Kwas 3-metylotio-4-metoksybenzoesowy, otrzy¬ many przez dwuazowanie kwasu 3-amino-4-meto- ksybenzoesowego, a nastepnie obróbke merkapta- nem metylowym, zdyspergowano w suchym tolu¬ enie, po czym dodano powoli 1,1 równowaznika chlorku tionylu. Mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.TLC wykazala, ze reakcja przebiegla do konca.Rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisnie¬ niem otrzymujac pozostalosc o ciemno brunatnym zabarwieniu. Otrzymany w ten sposób chlorek kwa¬ sowy zdyspergowano w minimalnej ilosci suchego eteru i dodano porcjami do zawiesiny 1 równo¬ waznika 3,4-dwuaminopirydyny w suchej pirydynie i trójetyloaminie. Uzyskana mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin. TLC wykazala, ze reakcja prze¬ biegla do konca.Przyklad III. 2-(2-metoksy-4-metylosulfinylo- fenylo)lH-imidazo[4,5-c]pirydyna.Do mieszanej mieszaniny 20 ml kwasu octowego, 6 ml wody i 2,5 równowaznika 30% roztworu nad¬ tlenku wodoru dodano porcjami 1,5 g dwuchloro- wodorku 2-(2-metoksy-4-metylotiofenylo-lH-imida- zo[4,5-c]pirydyny.Calosc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i pozostawiono w temperaturze 4°C na noc. Chromatografia cienkowarstwowa wyka¬ zala, ze reakcja przebiegla do konca. Powstala mie¬ szanine wylano do 25 ml wody, zanalizowano amo¬ niakiem o gestosci 0,88 i ekstrahowano chlorofor¬ mem. Ekstrakt organiczny wysuszono, odbarwiono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, uzy¬ skujac piankowata pozostalosc, która przekrystali- zowano z mieszaniny octanu etylu i acetonu, uzy¬ skujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 202—204°C.Przyklad IV.Chlorowodorek 2-(2-metylosulfinylo-4-metoksyfeny- lo-lH-imidazo[4,5-c] pirydyny wytworzono wycho¬ dzac z 2-(2-metylotio-4-metoksyfenylo)-lH-imidazo- [4,5-c]pirydyny w sposób analogiczny jak w przy¬ kladzie III.Przyklad V. Chlorowodorek 2-(2-metoksy-4- metylosulfinylo-fenylo)-]LH-imidazo[4,5-c]pirydyny.Zwiazek wytworzony w przykladzie III zawie¬ szono w suchym eterze i przez zawiesine przepusz¬ czano gazowy chlorowodór w ciagu 2 minut. Nie- rozpuszczony osad odsaczono i osuszono, uzyskujac zwiazek tytulowy jako biale cialo stale o tempera¬ turze topnienia 153—155°C.Przyklad VI. 2-(2,4-dwumetoksy-3-metylosul- finylofenylo)-lH-imidazo[4,5-c]piryayna.11 137 953 12 Zwiazek tytulowy wytworzono wychodzac z chlo¬ rowodorku 2-(2,4-dwumetoksy-3-metylotiofenylo)- -lH-iaudazo(4,5-c]pirydyny, sposobem opisanym w przykladzie III.Przyklad VII. 2-(2-metoksy-4-metylosulfony- lofenylo)lH-imidazo{4,5-c]pirydyna i jej chlorowo¬ dorek. 2-<2-metoksy-4-metylotiofenylo)-lH-imidazo[4l5-c]- pirydyne dodano porcjami do 30% roztworu nad* tlenku wodoru w lodowatym kwasie octowym i wodzie. Klarowny, o jasnobrunatnym zabarwie¬ niu roztwór mieszano w temperaturze 70°C w ciagu Z godzin. Chromatografia cienkowarstwowa wyka¬ zala przebieg reakcji do konca. Mieszanine reakcyj¬ na odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc oczyszczano droga chromatografii kolum¬ nowej — uzyskano zasade tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 225—227°C. Zasade ta zdyspergowano w metanolu i przez zawiesine prze¬ puszczono suchy gazowy chlorowodór. Odsaczono powstaly osad, wysuszono, uzyskujac chlorowodo¬ rek tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 221—223°C.P r z y k l a d VIII. 2H3-metylosulfinylo-4-meto- ksyfenylo)-lH-imidazo[4,5-c] pirydyna.Zwiazek wytworzony wedlug przykladu II utle¬ niono stosujac 2 równowazniki nadtlenku wodoru tak jak podano w przykladzie III, uzyskujac zwia¬ zek tytulowy o temperaturze topnienia 227—229°C.Przyklad IX. Chlorowodorek 2-{3-metylosul- tinykrfenyloMH-imidazo{4,5-c]pirydyny.Zwiazek wytworzony wedlug przykladu I utle¬ niano sposobem opisanym w przykladzie III, uzy¬ skujac zwiazek tytulowy jako biale cialo stale o temperaturze topnienia 250—252°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazo[4,5-clpirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym n równe jest 1, 2 lub 3, kazdy z Ri niezaleznie oznacza grupe Ci-4 alkoksylowa lub grupe o wzo¬ rze (S(0)x Ra, w której x równe jest zero, 1 lub 2, a Ra oznacza grupe Ci-4alkilowa, m równe jest zero lub 1, Ri oznacza grupe Ci- cji 1 lub 3 pierscienia imidazolowego, a Ra oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4alkilowa z tym, ze co najmniej jeden z podstawników Ri oznacza grupe o wzorze -S(0)xRa» w klorej x oznacza 1 lub 2, a Ra ma wyzej podane znaczenie, oraz soli addy¬ cyjnych zwiazku o wzorze 1 z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R* Rs, n i m maja wyzej podane znaczenie, a co najmniej jeden z podstawników R* umacza £rupe o wzo¬ rze -S(0)xRat, w której Ra ma wyzej podane znaczenie, a x oznacza zero lub 1, a ewentualnie wystepujace podstawniki Rf maja takie znacze¬ nie jak Ri, poddaje sie dzialaniu srodka utleniaja¬ cego dajacego efekt utleniania grupy lub grup-SCO^R^, z przeksztalceniem w zwiazek o wzorze 1, w którym w gru¬ pie lub grupach -S(0)x Ra x oznacza 1 lub 2 odpowiednio, i wytworzony tak zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ ksztalca sie w jego sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ii -(2-nictoksy - 4 - u:jtyloUofenyloimidazoL4,5-c]piry- ayne tttlema sie do 2-(2-mct-jksy-4-metylosulfinylo- I^.iylomiiolizol-i.o-wjpirydyiiy lub jej. so.i addycyj¬ nej z kwasem. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-U-metoksy-4 - metylotiofenylo)imidazo[4,5-] pirydy¬ ne utlenia sie do 2-(2-metoksy-4-:netylosulfonylo- fenylo)-inudazo[4t5-c]pirydyny lub jej soli addycyj¬ nej z kwasem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2 lub 3, znamien¬ ny tyra, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie nad¬ tlenek wodoru, organiczne n&dkv;asy, albo brom ewentualnie w postaci jego zwiazków. 10 15 20 33 23 :s137 953 Rs H Nx^xN CR,) ^ (Ri)n •tl m Wzór !a R 3 »| JM N^N (R?)n H (Rfc)n ATzóri7 PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new imidazo- [4,5-pyridine derivatives showing a positive inotropic effect. Cardiac glycosides such as digoxin, as well as sympathomimetics, have been widely used for many years in the treatment of heart defects. It is known, however, that these compounds exhibit numerous disadvantages limiting their practical application, as described, for example, by L. H. Description, Drugs and the Heart V and VII, Lancet 1980, and 912 and 1011, Treatments for heart failure: Stimulation or unloading, Lancet 1979, 11, 777 and £. Braunwald, Pharmacological treat- ment of Cardiovascular disorders at Harrison's Principles of International Medicine, page 1064, Isselbacher et al., McGraw-Hill, New York. Another compound that has recently been proposed for the treatment of cardiac congestion is amirinone. British Patent Specification No. 1,445,824 also describes certain imidazo [4,5-b] -pyridine derivatives, stating that they have a positive inotropic effect. Of these compounds, 2 - [(2-methoxy-4-methylsulfinyl) phenyl] -1H-imidazo- [4,5-b] pyridine, specifically mentioned in this specification, also known as AR-L 115 BS or Vardex Compounds of formula I, in which Ri is 4-methoxy or 4-dimethylamino, n is 1, m is zero, and Ra is hydrogen, are disclosed in USSR Patent No. 566 842. Compounds of formula I in which Ri is 3- or 4 * chlorine, or 2-hydroxy or 4-amino, n is 17 m is zero and Ri is hydrogen have been described by RW Middeleton and DG Wibberly, J. Heterocyclic Chem. 17, 1957 (1980). Formula I, where Ri is 2-amino, n is 1, m is zero and Ri is hydrogen, as described by Maskell et al., J. Med. Chem. 1970, 13 (4), 697. These publications do not provide information about the therapeutic effects of these compounds, nor do they suggest their use in the treatment of humans or animals. It has now been found that the imidazo [4,5-c] pyridine derivatives of formula 1 , possess advantageous inotropic properties, rendering these compounds useful in the treatment of heart disease while avoiding or circumventing the problems associated with the use of the heretofore proposed inotropic agents. The present invention provides compounds of the general formula I, where n is equal to 1.2 or 3, each of R 1 is independently a C 1-4 alkoxy group or a group of the formula -S (O), Ra where x is equal to 0, 1 or 2 and Ra is a C group. -4alkyl, m is 0 or 1, R2 is C1-4alkyl at position 1 or 3 of the imidazole ring, and R3 is hydrogen or C1-6alkyl, provided that at least one Ri is a group of formula S (0) x Ra where x is 1 or 2, 137 953 137 953 and Ra has the meaning given above, by the action of the oxidizing agent the compound of formula 2 is obvious that the compounds of formula I can be represented in an alternative tautomeric form of formula Ia, in which Ri, R2, Rj, n and m have the meanings given above. Accordingly, references in the text to formula 1 also include, when used, references to the above-mentioned alternative tautomeric form of formula Ia. A method of producing compounds of formula I wherein all symbols have the above-defined meaning and their meaning. The acid addition salts according to the invention consist in the compound of formula II, in which R2, Ra, n and m are as defined above, and at least one of the substituents R 1 is a group of formula -S (O) R -R d, in which x is zero or 1, and Ra is as defined above, and the remaining Ri have the same meaning as given for Ri in formula I, are subjected to the action of an oxidizing agent causing oxidation of the group or groups -S (O) x R to give a compound of formula I, in which in the group or groups -S (O) x R x is 1 or 2, respectively, and the compound thus formed, respectively, is converted into its acid addition salt. hydrogen peroxide, organic peracids or bro Meme or one of its compounds, such as alkali metal hypobromium, as described in German Patent Application DE 3 044 497 for the corresponding C 1-4n! alkylthio compound. Corresponding C 1-4 alkylthio compounds can be prepared by diazotizing the appropriate compound, where Ri is amino (e.g. by treatment with nitric acid) and then reacting the obtained product with the appropriate C 1-4 alkyl mercaptan. The invention also includes the preparation of acid addition salts of compounds of formula 1. The salts can be prepared by protonating one or more basic nitrogen atoms in a compound of the formula 1. It is evident that physiologically tolerable acid addition salts will be required in therapeutic applications, such as, for example, the salt of hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, sulfuric acid, lactic acid or tartaric acid. The invention, however, also includes other acid addition salts which can be used for the isolation, purification or characterization of the parent compounds of formula I. In general formula I, R 1 represents, for example, a methylthio group, a methylsulfinyl group, a methylsulfonyl group, a methoxy group, an ethoxyl group. or a propoxy group, R2 is, for example, a methyl group or an ethyl group, and R3 is, for example, a hydrogen atom or a methyl group or an ethyl group. Generally, the compounds of the formula I, which are particularly positive in the inotropic effect, are these compounds, in which R 3 is hydrogen, m is zero and / or those in which n is 1, 2 or 3. A preferred group R 1 in formula 1 is C 1-4 alkoxy, especially a methoxy group and an ethoxy group, with methoxy being particularly preferred and a group of the formula -S (O), -Ra where x is zero, 1 or 2, preferably 1, and RL is g rupe methyl or ethyl, especially methylsulfinyl group. A particularly preferred group of compounds of formula I are those in which m is zero, Rj is preferably hydrogen, and in the case where: (a) n is 1, Ri is a C1-4 alkoxy group in the 2- or 4- position, or a group of the formula -s (O) x R2 in position 2. (b) n is 2, one Ri group is a C1-4alkoxy group in position 2, and the second Ri is a group of the formula -S (O) R t in position 4 The compounds according to the invention are useful as cardiotonic agents as they have been found, both in in vitro and in vivo experiments, to produce a positive inotropic effect at low concentrations, as shown in the tests described below. In vivo experiments also show that this action is long-lasting and is accompanied by vasodilation. The latter phenomenon may be of additional benefit in the treatment of heart disease by counteracting the severe vasoconstriction often associated with such a disease state. From in vitro and in vivo experiments it is evident that the positive inotropic stimulation caused by these compounds is independent of myocardial adrenoceptor receptors, while it has been suggested that at least some of the positive inotropic stimulation induced by the above-mentioned Vardex is associated with the stimulation of myocardial adrenoceptor (Brutssert et al., 1982, J. Cardiovasc , Pharmacol, 4, 333-43; Pouleur et al., 1982, J. Cardiovasc. Pharmacol. 4, 409-18). Another advantage of the compounds according to the invention is related to the fact that they do not show any inhibitory activity. Myocardial phosphodiesterase In contrast to the above, references to Vardex found this compound to be an effective inhibitor of phosphodiester veins of the heart muscle (Diederan and Wiesenberger, 1981, Drug Res. 31 (1), 177-82). Phosphodiesterase enzymes are widespread in the body tissues and administration of an inherently nonspecific inhibitor may inhibit phosphodiesterase elsewhere than the heart muscle, which may be clinically disadvantageous. CAMP as well as inhibition of phosphodiesterase of the heart muscle. The positive inotropic effects obtained as a result of such actions are directly related to the increased levels of cAMP, and therefore inotropic stimulation based on any of these mechanisms can be assessed negatively for the same reasons. Both mechanisms can contribute to myocardial ischemia by increasing the muscle's oxygen demand due to their positive chronotropic effect and, in addition, inducing an irregular heartbeat. In experimental studies, it was found that 2- (2-methoxy-4-methylsulfinylph: il) -1H-imidazo [4,5-c] pyridine did not aggravate heart disease after selective in vivo trapping of the coronary artery. Moreover, the latter compound does not increase the sensitivity of the ventricle to ischemic heart arrhythmia. The compounds of formula I also act as inhibitors of platelet aggregation, which may facilitate the treatment of heart disease by providing some protection against the effects of platelet cells in the heart muscle. especially after infarction. Particularly preferred compounds of formula I because of their positive pharmacological properties are 2- (2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl} -IH-imidazo [4,5-c] pyridine and 2- (2-methoxy-4-methylsulfonyl) -1H-imidazo [4,5-c) biridine and their physiologically tolerable acid addition salts. Compounds of formula I and their sodium are administered by the oral, rectal and In general, these compounds are administered in a dose in the range of 1 to 1200 mg per day, although the exact dose will, of course, depend on many clinical factors, for example, the type (human or animal), age and weight of the patient, treatment conditions and advancement the treatment of the disease and the particular compound used. For the administration of the compounds by the oral route, a dose range from 100 to 400 mg, e.g. about 200 mg per day may be used, while for the parenteral route, especially intravenously, a dose ranging from 20 to 300 mg and especially from 35 mg is preferred. up to 70 mg, e.g. about 50 mg per day. The compounds can be administered intravenously by drip, in which case, if necessary, doses in the range of, for example, 1-4 mg / minute can be used. The compounds of the formula I and their physiologically tolerated acid addition salts are preferably given in the form of pharmaceutical compositions. The pharmaceutical compositions contain at least one compound of formula I or a physiologically compatible acid addition salt in association with at least one pharmaceutical carrier or diluent. The pharmaceutical compositions may be adapted for oral, parenteral, (especially intravenous) or rectal administration. The compositions may conveniently be presented in unit doses. They can be produced by any of the methods commonly known in pharmacy. Such methods include the step of bringing the active ingredient into association with the carrier, which may contain one or more additional ingredients. Typically, the compositions are prepared by homogeneously and intimately bringing the active ingredient into association with liquid or finely divided solid carriers, or both, and then, if desired, by shaping the product. Compositions suitable for oral administration may be present in Separate units such as: capsules, tablets or pills, each containing a specific amount of the active ingredient; as a powder or granules; As a solution or a suspension in an aqueous or non-aqueous medium, or as an oil-in-water emulsion or a water-in-oil emulsion. The tablet may be prepared by compression or molding, optionally with one or more additional ingredients. Compressed tablets may be prepared by compressing the active ingredient in a suitable machine in a free flowing form such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, lubricant, surfactant or dispersant. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with a neutral liquid diluent. The tablets may optionally be coated or marked, and may also be formulated so as to obtain slow or controlled release of the active ingredient. Compositions for rectal administration may be in the form of suppositories with conventional carriers such as cocoa butter. Compositions suitable for the administration of parenterals. These include aqueous sterile injectable solutions, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, and other dissolved substances to render the composition isotonic with the blood of the intended recipient, as well as aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may include dispersants and thickeners. The compositions may be presented in unit doses or multiple doses, such as sealed ampoules and vials, and may be stored freeze-dried (freeze-dried) requiring only the addition of a sterile liquid carrier, e.g. water for injection, directly before use. The handwritten injection solutions and suspensions may be prepared from a series of sterile powders, granules and tablets of the above-described type. Preferred compositions in unit dose form are those containing the daily dose or the daily sub-dose units listed above, or a suitable proportion thereof, of the active ingredient. In addition to the ingredients specifically mentioned above, the compositions in question may contain other agents conventionally used, depending on the type of composition. For example, compositions suitable for oral administration may contain flavoring agents. Biological Activity: Determination of inotropic activity in vitro: Male guinea pigs (Halls, 275-350 g), having free access to food and water, was killed by a blow to the head. The heart was rapidly dissected and washed with a Krebs-Heneslcit solution containing Carazolol as an adrenoceptor antagonist (SKIO-mole) and exposed to a gas mixture of 95 ° Oi: $ • / • COt at 34 ° C. C. The heart was transferred to a Petri dish containing the same buffer kept at a constant temperature of 34 ° C for the entire duration of dissection. Fresh buffer was used for each section. After use, the flesh was discarded. A single right papillary ventricular month was isolated from each heart. The tendon end was tied to a stainless steel hook, while the lower end was cut from the wall of the chamber and attached to the perspective clamp so that the tissue was in contact with the platinum dot electrode. A stainless steel hook was hung on the Grass FT 03 transducer recording the isometric voltage. The preparation was placed in a 20 ml vessel. from pyrex in a bath containing magnesium buffer, a mixture of 95% t O: 5% CO2, kept at 34 ° C. A tensile load of 500 mg was applied to the formulation. The stimulation was achieved by rectangular pulses lasting 1 ms, with a frequency of 1.5 Hz at a voltage exceeding by 30% the voltage: threshold voltages (1-5V), using the SRI stimulator. The input to the transducer was connected with a potentiometric recording device using Grass transducer 6-channel connector. After 90 minutes, formulations unable to support uniform contractions beyond this time period were discarded. After both a stable baseline and contraction force were observed (usually after 15 minutes), the addition of test compounds was started cumulatively so that by adding successive portions, concentrations varying by 0A log10, units in the range of 10 mole. up to10 ~~ * molar (final bath concentration) .TJub up to the solubility limit, whichever is greater. It was found that the compounds prepared according to Examples 7 and 11 have a positive inotropic activity and that they are able to develop at least 75% of the basal force of contraction at a concentration above 10%. The compounds prepared according to Examples VI, VIII, X behaved similarly, however, at a concentration of 10 ~ 10 ~ *. Determination of inotropic activity and vasodilating capacity in vivo: The compound of Example VI was tested against arminone and Vardaxe: n. In sleepy dogs with an open chest, a single intravenous injection of a test compound (see table below) produces a dose-dependent positive inotropic stimulation (as measured by an increase in left ventricular pressure change rate - dp (dtj in the dose range 0.003-3 0.0 mg / kg Accompanying this dose-dependent increase in aortic blood flow and decrease in systemic blood pressure are summarized in Table 1 below. Table 1 Effective intravenous doses of compounds for an increase in dp / dt (ED50INO) and 30% reduction of diastolic blood pressure (EDmVASO) in anesthetized chasers with an open chest 1 Compound | Example VI Vardax 4 Amrinone | EDmino 1 0.13 mg / kg | 1.0 mg / kg | 1.0 mg / kg EDsoVASO] 0.24 mg / kg | 2.11 mg / kg 2.0 mg / kg Determination of the ability to inhibit phosphodiesterases. Determination of the ability to inhibit phosphodiesterases. The method based on the method of Thomson and Appleman [Biochem., 10 , 311 (1971)]. * H-cAMP (5 / * mol) was incubated at 37 ° C for 30 minutes with 1000 g of liquid above titanium (weight / volume) of a suspension of homogenized guinea pig hearts in 50 mM Tris / HCI 10 at pH 7 + 5 mM MgCl2 both in the presence and without the connection of Example VI. which in the former case was dissolved in Tris buffer to obtain a final concentration of 100 µmol, 1 mmol and 10 mmol. The enzyme phospho-diesterase in homogenized hearts hydrates * H-cAMP to 'H-5'AMP, which in turn is converted to' H-adenosine by 5'-nucleotidase added to the incubation mixture. After the incubation period, the unchanged * H-cAMP is removed by adding an ion exchange resin to the mixture and the mixture is centrifuged. The supernatant scintillation method is determined to give a quantitative measure of adenosine formation (ie cAMP hydrolysis). By comparing the sH-adenosine formed in the presence and absence of the test compound, an evaluation of the compound's ability to inhibit PDE is obtained. At a concentration of 100 / (molar, 1 mM and 10 mM), the compound of Example VII has no PDE-inhibitory activity. Cardiac and antiaggregational effects of Example VII in dormant Rhesus monkeys. Rhesus monkeys of both sexes (weighing 7). , 3-9 kg), ... sedated with phencyclidine, and then sedated with ticpenion, maintaining this state with sodium pentobarbitone. Catheters placed in the left femoral artery to record blood pressure. And in the left femoral vein for administration. 4 medications. Another catheter was placed in the contralateral femoral artery for blood sampling. Heart rate was recorded by ECG (lead II pattern). The left ventricular catheter was inserted through the left jugular artery to measure left ventricular pressure. Cardiovascular parameters were monitored on a polygraph (Grass, model 7D). The anus temperature of the dormant monkey was maintained in the range of 37-33 ° C by means of a heated mattress. 5J (1) Ex vivo inhibition of sticky Blood samples (3 ml) were withdrawn with a syringe containing trishedron citrate (final concentration of 0.1% by volume) and centrifuged for L 2 seconds. Platelet enriched plasma was transferred to a Born aggregometer and incubated. for 1 minute at 37 ° C before adding the appropriate amount of ADP to induce sub-maximum (1.5-3 µmol) or close to n-maximum (8-12 µmoles) aggregation. Inhibition of clumping was calculated on at least 2 samples taken prior to intravenous injection of Compound A. The order of administration of Compound A was statistically equilibrated between experiences. The effective dose of compound A to inhibit aggregation by 50% / t is approximately 1.0 mg / kg, i.v.. (II) In vitro inhibition of platelet aggregation. Fresh blood was collected in a silicone (Siloclad; Olay Adams) plastic test tube (Oierlin Ltd) containing i4tlate triiodium citrate "; 0.1 volume per 0.9 volume of blood) and centrifuged (200 g for 15 minutes) at room temperature. Platelets enriched with platelets (PRP) were transferred to plastic containers and kept at room temperature. Inhibition of platelet aggregation as determined by a Bern type aggregometer by incubating 0.5 ml of PRP samples for 1 minute at 37 ° C with or without Compound A, before adding the appropriate amount of adenosine diphosphate (ADP). In relation to this, dose-inhibition curves were plotted, and the LDm values (doses causing 50 * / * inhibition) were calculated as the doses necessary to reduce agglomeration by 50 * h in the control value. The IDM for Compound A is 1 mg / mL (approximate). Toxicity Study In preliminary toxicity studies, the effect of intravenous administration of Compound A (see above) on female Wistar rats was determined. The animals were statistically divided into groups of 5. Each group was given the drug once, and one group was the control group and received only the carrier. Behavior observations were made at 5 minutes, 20 minutes, 1, 3, 4, 5 hours, and 2, 4, and 6 days after drug administration. The results of these tests are summarized in Table 2 below. Table 2 Dose 35 mg / kg 70 mg / kg Observations Mortality 100 mg / kg 140 mg / kg Baking, slight temperature drop (Decrease in activity, motor limpness, slow breathing) Temperature drop (<2 ° C) deep, slow breathing, inertia, baking, decrease in activity, decrease in activity, decrease in temperature (2-3 ° C), motion inertia 200 mg / kg, decrease in activity, decrease in activity , convulsions 2/5 within 3 hours 4/5 within 2 days 5/5 within 3-30 minutes 10 20 25 - 40 45 50 55 The following examples illustrate more closely the method according to the invention. Example I. 2- Dihydrochloride (3-methylthiophenyl) -1H-imidazo [4,5-c] pyridine, mp 123.5-125 ° C, was prepared as follows: The appropriate diaminopyridine was pulverized with appropriately substituted benzoic acid and the mixture was mixed with this was added in portions to the polyphosphoric acid. The resulting mixture was heated for 3 hours at 180 ° C. After cooling, the mixture was poured off completely. into ice-water, the precipitate was filtered off, dispersed in water and neutralized with 0.88 ammonia. The resulting precipitate was filtered off, dried and converted into the hydrochloride salt. Example II. 2- (3-Methylthio-4-methoxyphenyl) 1H-imidazo [4,5-c] pyridine dihydrochloride. 3-methylthio-4-methoxybenzoic acid, obtained by diazotization of 3-amino-4-methoxyphenyl acid followed by treatment with methyl mercaptan, dispersed in dry toluene and then slowly added 1.1 equivalents of thionyl chloride. The mixture was heated under reflux for 3 hours. TLC showed the reaction was complete. The solvent was evaporated under reduced pressure to give a dark brown residue. The acid chloride thus obtained was dispersed in a minimal amount of dry ether and added portionwise to a suspension of 1 equivalent of 3,4-diaminopyridine in dry pyridine and triethylamine. The resulting mixture was heated to reflux for 5 hours. TLC showed the reaction was complete. Example III. 2- (2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl) 1H-imidazo [4,5-c] pyridine. To a stirred mixture of 20 ml of acetic acid, 6 ml of water and 2.5 eq. Of a 30% hydrogen peroxide solution was added portionwise. 1.5 g of 2- (2-methoxy-4-methylthiophenyl-1H-imidose [4,5-c] pyridine dihydrochloride). All this was stirred at room temperature for 2 hours and left at 4 ° C overnight. Thin layer chromatography showed that the reaction was complete. The resulting mixture was poured into 25 ml of water, analyzed with 0.88 ml of ammonia, and extracted with chloroform. The organic extract was dried, decolorized and evaporated in vacuo. Yielding a foamy residue which was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and acetone to give the title compound, mp 202-204 ° C. Example 4 2- (2-methylsulfinyl-4-methoxyphenyl-1H-imidazo hydrochloride) [4,5-c] pyridines were prepared starting from 2- (2-methylthio-4-methoxyphenyl) -1H-imidazo- [4,5-c] pyridine in the same manner alogic as in Example III. Example 5 2- (2-methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl) -] LH-imidazo [4,5-c] pyridine hydrochloride. The compound prepared in Example III was suspended in dry ether and hydrogen chloride gas was bubbled through the slurry for 2 minutes. The undissolved precipitate was filtered off and dried to give the title compound as a white solid, mp 153-155 ° C. EXAMPLE VI. 2- (2,4-dimethoxy-3-methylsulfinylphenyl) -1H-imidazo [4,5-c] pyrine. 11 137 953 12 The title compound is prepared starting from 2- (2,4-dimethoxy-3) hydrochloride -methylthiophenyl) -1H-iaudazo (4,5-c] pyridine, as described in example III. Example VII. 2- (2-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) 1H-imidazo {4,5-c] pyridine and its hydrochloride, 2-2-methoxy-4-methylthiophenyl) -1H-imidazo [4-15-c] pyridine was added portionwise to a 30% hydrogen oxide peroxide solution in glacial acetic acid and water. The clear, light brown solution was stirred at 70 ° C. for Z hours. Thin layer chromatography showed the reaction to be complete. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was purified by column chromatography to yield the title compound, mp 225-227 ° C. This base was dispersed in methanol and dry hydrogen chloride gas was bubbled through the suspension. The resulting precipitate was filtered off and dried to give the hydrochloride of the title compound, m.p. 221 ° -223 ° C. 2H3-methylsulfinyl-4-methoxyphenyl) -1H-imidazo [4,5-c] pyridine. The compound prepared according to Example II was oxidized with 2 equivalents of hydrogen peroxide as indicated in Example III to give the title compound at a temperature of mp 227-229 ° C. Example IX. 2- {3-MethylsulptinicrphenylMH-imidazo {4,5-c] pyridine hydrochloride. The compound prepared according to Example I was oxidized by the method described in Example III, giving the title compound as a white solid body, mp 250-252 ° C C. Claims 1. The method for the preparation of new imidazo [4,5-clpyridine derivatives of the general formula I, in which n is 1, 2 or 3, each of R i independently represents a C 1-4 alkoxy group or a group of the formula r (S (0) x Ra, where x is zero, 1 or 2, and Ra is a C1-4alkyl group, m is zero or 1, Ri is a C1- or 3 group of the imidazole ring, and Ra is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group provided that at least one of R 1 is a group of the formula -S (O) xRa in where x is 1 or 2 and Ra is as defined above, and addition salts of the compound of with acids of formula I, characterized in that the compound of formula II in which R * Rs, n and m have the meaning given above, and at least one of the substituents R * A rupe of the formula -S (O) xRat, where Ra is as defined above, and x is zero or 1, and the optionally present Rf substituents have the same meaning as Ri, are subjected to the action of an oxidizing agent giving the effect of oxidation. groups or groups -SCO2R2, with a transformation into a compound of formula I, in which in the group or groups -S (O) x Ra x is 1 or 2, respectively, and the compound of formula I thus prepared is optionally into its acid addition salt. 2. The method according to claim A process as claimed in claim 1, characterized in that II - (2-nictoxy - 4 - u: methylUphenylimidazoL4,5-c] pyridyl is formed into 2- (2-mct-xy-4-methylsulfinyl-I-iylomyolisole-o-pyridium) or its acid addition salt 3. The process according to claim 1, characterized in that 2-U-methoxy-4-methylthiophenyl) imidazo [4,5-] pyridine is oxidized to 2- ( 2-methoxy-4-: netylsulfonyl-phenyl) -inudazo [4-t5-c] pyridine or an acid addition salt thereof. 4. A method according to any one of claims 1 or 2 or 3, characterized in that the oxidizing agent is hydrogen peroxide, organic n-kv; as or bromine optionally in the form of compounds thereof: s137 953 Rs H Nx ^ xN CR,) ^ (Ri) n • tlm Formula! a R 3 »| JM N ^ N (R ') n H (Rfc) n ATzóri7 PL