Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania amidu L-pyroglutamylo-L-histydylo-L-tryp- tofylo-L-serylo-L-tyrozyloglicylo-L-leucylo-L-arginylo-L-proliloglicyny, zwanego równiez lu- liberyna lub gonadoliberyna, a bedacego hormonem uwalniajacym gonadotropiny.Sposród wielu znanych syntez luliberyny adaptowalne do produkcji gramowych ilosci leku sa tylko cztery. Syntezy wykonuje sie w roztworze, przez laczenie segmnetów, z których jeden ma blokowana funkcje guanidynowa argininy* Blokade te usuwa sie przez redukcje na koncu syn¬ tezy z gotowego juz dekapeptydu.Do oczyszczania segmentów, uzytych w syntezie nie stosuje sie chromatografii kolumnowej.Jednakze wynik tych syntez nie jest satysfakcjonujacy, gdyz po syntezie produkt trzykrotnie oczyszcza sie chromatograficznie, w tym malo pojemna chromatografia podzialowa na zelach, przy czym brak jest informacji na temat efektywnosci tego oczyszczania, W jednym tylko przy¬ padku na podstawie zamieszczonych danych mozna bylo okreslió efektywnosc syntezy, która wy¬ nosila okolo 6%, Za taki wynik odpowiedzialne jest usuwanie blokady funkcji guanidynowej ar- gininy z produktu koncowego, gdyz hormon ulega destrukcji w warunkach usuwania oslon, co zna¬ ne jest z referatu Kóniga W., Geigera R. pt. "Synthesis of the gonadotropin-releasing hormo- ne", wygloszonego podczas Europejskiego Sympozjum, zamieszczonego w Proccedings of the Euro- pean Colloaium on Hypothalamic Hormones held at Tubingen in February 1974, str, 93-104, Ed.Gupta D., Voelter W.Koniecznosc takiego sposobu syntezy wynika stad, ze dotychczas znanych jest niewiele ochron .funkcji guanidynowej argininy, latwo wprowadzalnych i dostatecznie chroniacych te fun¬ kcje przed reakcjami ubocznymi podczas syntezy pcptydów. Jednakze ochrony te po skonczonej syntezie wiazania peptydowego sa bardeo trudno usuwalne.Obecnie znane sposoby redukcji, dobrze funkcjonujace przy usuwaniu innych ochron nie na¬ daja sie do redukcji ochron funkcji guanidynowej, gdyz redukcji towarzyszy wiele reakcji ubocznych. Wobec tego usuwanie blokad wedlug znanych sposobów z segmentów peptydowych, które2 136 743 moglyby po redukcji sluzyc do syntezy luliberyny, nie wchodzilo w rachube, bo ponadto zredu¬ kowane segmenty maja takie wlasciwosci rozpuszczalnosci, ze mozliwe jest ich oczyszczenie tylko przy pomocy niektórych technik chromatograficznych.W 1979 r. ukazala sie publikacja w J.Org.Chera., 44, 3442-3444 /1979/, w której zapropo¬ nowano nowe warunki redukcji grup ochronnych. Wedlug tego sposobu stosuje sie 4,4% roztwór kwasu mrówkowego w metanolu wobec czerni palladowej jako katalizatora. Redukcji poddaje sie pochodne aminokwasów, dipeptydów i estrów dipeptydów i wskazuje sie uzytecznosc tego sposobu szczególnie dla ochron N-benzyloksykarbonylowej, O-benzyloweJ i N-benzylowej. Natomiast w przypadku usuwania blokady z funkcji guanidynowej argininy czas reakcji Jest bardzo dlugi /5 h/, podczas gdy w wiekszosci przypadków wynosi tylko 10 min.Istota wynalazku polega na tym, ze wytwarza sie amid L-pyroglutamylo-L-histydylo-L-tryp- tofylo-L-serylo-L-tyrozyloglicylo-L-leucylo-L-arginylo-L-proliloglicynyf zwany równiez gona- doliberyna lub luliberyna, na drodze kondensacji metoda azydkowa dwóch segmentów peptydowych, heksapeptydowego w postaci hydrazydu L-pyroglutamylo-L-histydylo-L-tryptofylo-L-serylo-L-ty- rozyloglicyny z tetrapeptydowym, otrzymanym w drodze redukcji wobec czerni palladowej jako katalizatora. Tetrapeptyd w postaci amidu N oC -benzyloksykarbonylo-L-leucylo-NG-nitro-L-argi- nylo-L-proliloglicyny poddaje sie redukcji przy pomocy 90% wodnego roztworu kwasu mrówkowego, otrzymujac nowy zwiazek w postaci mrówczanu amidu L-leucylo-L-arginyio-L-proliloglicyny, któ¬ ry poddaje sie nastepnie kondensacji z hydrazydem L-pyroglutamylo-L-histydylo-L-tryptofylo-L- serylo-L-tyrozyloglicyny.W badaniach nad zastosowaniem 4,4% roztworu kwasu mrówkowego w metanolu do redukcji grup ochronnych z N cC -benzyloksykarbonylo-L-leucylo-NG-nitro-L-arginylo-L-proliloglicyny stwier¬ dzono, ze podczas dlugiego czasu reakcji ma miejsce metanoliza wiazania amidowego. Te warunJLl redukcji nie nadaja sie wiec do zastosowania w przypadku amidów. Zastosowanie natomiast 80% wodnego roztworu kwasu mrówkowego /wyjsciowy 88% wodny roztwór kwasu mrówkowego z dodatkiem wody wprowadzanej z katalizatorem/ znacznie skraca czas reakcji, ale czas ten jest jeszcze za dlugi, gdyz obserwuje sie przebieg wielu reakcji ubocznych.Zastosowanie 90% wodnego roztworu kwasu mrówkowego /wyjsciowy 99,7% roztwór kwasu mrów¬ kowego z dodatkiem wody wprowadzanej z katalizatorem/ skracalo czas redukcji do 1 godz. Jed¬ nakze i w tych warunkach ma miejsce reakcja uboczna, a mianowicie formylowanie grupy N nowej zredukowanego amidu tetrapeptydii, ale produkt uboczny usuwa sie w procesie wytracania produktu glównego. Otrzymuje sie z 93% wydajnoscia nie blokowany segment tetrapeptydowy o pra¬ widlowej analizie elementarnej, uzyteczny w syntezie luliberyny.Sposobem wedlug wynalazku przez roztwór 90% wodnego roztworu kwasu mrówkowego, zawieraja¬ cego czern palladowa, przepuszcza sie strumien azotu, a nastepnie dodaje amid N oC -benzyloksy- karbonylo-L-leucylo-NG-nitro-L-arginylo-L-proliloglicyny i reakcje prowadzi godzine, przy ciag¬ lym mieszaniu i w atmosferze azotu. Odsacza sie katalizator, rozpuszczalniki odparowuje, a po¬ zostalosc rozpuszcza sie w dimetyloformamidzie i wkrapla do octanu etylu.Wytracony osad przemywa sie kilkakrotnie octanem etylu i eterem etylowym i suszy kilkanas¬ cie godzin w eksykatorze prózniowym. Nastepnie do oziebionej do -20°C zawiesiny hydrazydu L- -pyroglutamylo-L-histydylo-L-tryptofylo-L-serylo-L-tyrozyloglicyny w dimetyloformamidzie dodaje sie chlorowodór w tetrawodorofuranie, azotyn izoamylu, a po pól godzinie reakcji w temp. -30°C obniza sie temperature do -45°C, dodaje trietyloamine i roztwór amidu L-leucylo-L-arginylo-L- -proliloglicyny w dimetylofurmamidzie. Reakcje prowadzi sie 15 godzin w temp. od -5°C do 0°C, odsacza sole, rozpuszczalniki odparowuje, pozostalosc rozpuszcza w metanolu i wkrapla do eteru etylowego. Otrzymany osad poddaje sie jednorazowemu oczyszczaniu na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym. Frakcje zawierajace luliberyne odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w kwasie octowym i wkrapla do eteru etylowego.Operacje rozpuszczania i wytracania powtarza sie kilkakrotnie do uzyskania negatywnej pró¬ by na Na • Produkt rozpuszcza sie w wodzie i ekstrahuje roztworem ditizonu w chloroformie do momentu usuniecia z roztworu wodnego jonów metali. Warstwe wodna odparowuje sie, pozostalosc136 743 3 rozpuszcza w metanolu i wytraca produkt z wydajnoscia k5%9 chromatograficznie jednorodny w czterech róznego typu ukladach rozpuszczalników.Jak z powyzszego widac, sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w syntezie dekapeptydu seg¬ ment tetrapeptydowy z odblokowana funkcja guanidynowa argininy, co pozwala na otrzymanie od razu niechronionego hormonu i unikniecie strat cennego zwiazku na ostatnim etapie. Sposób oczyszczania jest prosty, a wydajnosc syntezy wynosi 45?6 i jest najwyzsza z dotychczas opisa¬ nych. Wydajnosc ta wplywa w znaczny sposób na efektywnosc calej syntezy, która w tym przypad¬ ku wynosi 15?°. Uzyskamy hormon w badaniach biologicznych wykazal zdolnosc indukowania owulacji u dojrzalych królic w stanie estralnym, taka jak preparat firmy Hoechst.Przyklad I. Przez 15 mL 9096 wodnego roztworu kwasu mrówkowego, zawierajacego oko¬ lo 2 g czerni palladowej, przepuszczano w ciagu kilkunastu minut strumien azotu, a nastepnie dodano 1,8591 g /3mM/ Z-Leu-Arg/NOp/^Pro-Gly-Nh^l/^HpO. Reakcje prowadzono w temperaturze po¬ kojowej godzine, przy ciaglym mieszaniu i w atmosferze azotu. Odsaczono katalizator, rozpusz¬ czalniki odparowano, oleista pozostalosc rozpuszczono w 10 mL dimetyloformamidu i wkroplono do 100 ml octanu etylu. Wytracony osad przemyto kilkakrotnie octanem etylu, eterem etylowym i su¬ szono w eksykatorze prózniowym nad KOH w ciagu kilkunastu godzin. Otrzymano 1,5502 g /93#/ produktu o [oC] 2q=-51*5° /d, H20/ i analizie elementarnej dla wzoru ^^^^^*2^ HCOOH, obliczono: C-46,47#, H-7,44%, N-20,17#;'znaleziono: C-46,37#t H-7,79% N-20,20#.Do oziebionej do -20°C zawiesiny 0,7386 g /O,91 mM/Cblu-His-Trp-Ser-Tyr-GlyNHNH2^2H20 w diametyloformamidzie dodano 0,9 mL 6,1 N HCl/THF /5f46 mM/ i po rozpuszczeniu dodano 0,122 mL /O,91 mM/ azotynu izoamylu, a po 30 min. reakcji w temp. -30°C obnizono temp. do -45°C. Dodano 0,76 mL /5f46 mM/ trietyloaminy i po chwili roztwór 0,5556 g /1 mM/ Leu-Arg-Pro-Gly-NH2»2,5 HCOOH w 1,7 ml dimetyloformamidu. Po 15 godz. reakcji w temp. od -5°C do 0°Cf odsaczono sole_, rozpuszczalnik odparowano, pozostalosc rozpuszczono w 5 ml metanolu i wkroplono do 70 ml eteru etylowego. Otrzymano 1,1618 g osadu, który oczyszczano na zelu krzemionkowym /Merck nr 9385 - - 625 g zelu, kolumna 4,25 x 103,5 cm/. Kolumne eluowano kolejno: CHC1, - MeOH /60:45/; CHCl^ - MeOH - H20 /60:45:5/; CHC13 - MeOH - H20 /60:45:10/ i CHC13 - MeOH - H20 - AcOH /60:45: :10:0.2/. Frakcje zawierajace luliberyne odparowano, pozostalosc rozpuszczono w 4 ml kwasu oc¬ towego i wytracono osad eterem etylowym /50 ml/.Operacje rozpuszczania i wytracania powtórzono kilkakrotnie do uzyskania negatywnej próby na Na+# Osad ropuszczono w 10 ml wody i ekstrahowano roztworem ditizonu w chloroformie. Roztwór wodny odparowano, pozostalosc rozpuszczono w 8 ml metanolu i wytracono produkt 75 ml eteru ety¬ lowego.Otrzymano 0,7101 g /45# wydajnosci w przeliczeniu na 96 N/, chromatograficznie jednorodnego w ukladach: n-butanol-kwas octowy-pirydyna-woda /4:1:1:2/ Rf=0,42, n-butanol-kwas octowy -piry- dyna-woda /15:3:10:12/ Rf«0,52, chloroform-metanol-stez# amoniak /20:30:5/ Rf=0,14, n-butanol- -pirydyna-woda /2:1:2/ Rf=0,41/, chloroform-metanol-kwas octowy-woda /60:45:6:14/ Rf=0,58, chloroform-metanol-kwas octowy-woda /60:45:1:10/ Rf«0,4l, n-butanol-octan etylu-kwas octowy- -woda /1:1:1:1/ Rf«0,49. Analiza aminokwasowa: His 0,95; Arg 0,97; Ser 0,98; Glu 1,02; Pro 1,01; Gly 2,06; Leu 1,00; Tyr 0f96.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania amidu L-pyroglutamylo-L-histydylo-L-tryptofylo-L-serylo-L-tyrozyloglicy- lo-L-leucylo-L-arginylo-L-proliloglicyny, zwanego równiez gonadoliberyna lub luliberyna, na dro¬ dze kondensacji metoda azydkowa dwóch segmentów peptydowych, heksapeptydowego w postaci hydrazy¬ du L-pyroglutamylo-L-histydylo-L-tryptofylo-L-serylo-L-tyrozyloglicyny z tetrapeptydowym, otrzy¬ manym w drodze redukcji wobec czerni palladowej jako katalizatora, znamienny tym, ze tetrapeptyd w postaci amidu NoC-henzyloksykarbonylo-L-leucylo-NG-nitro-L-arginylo-L-prolilogli- cyny poddaje sie redukcji przy pomocy 90# wodnego roztworu kwasu mrówkowego, otrzymujac nowy zwiazek w postaci mrówczanu amidu L-leucylo-L-arginylo-L~proliloglicyny, który poddaje sie nas¬ tepnie kondensacji z hydrazydem L-pyroglutamylo-I^histydylo-I^tryptofylo-]serylo-L-tyrozylp^li- cyny. PLThe subject of the invention is a process for the preparation of L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosylglycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolylglycine amide, also called luperine or gonadoliberin, which is gonadotropin-releasing hormone. Of the many known syntheses of luliberin, only four are adaptable to the production of gram amounts of the drug. The syntheses are carried out in solution, by joining the segments, one of which is blocked by the arginine guanidine function. * The blockade is removed by reduction at the end of the synthesis from the finished decapeptide. Column chromatography is not used to purify the segments used in the synthesis. However, the result is These syntheses are not satisfactory, because after the synthesis the product is purified three times by chromatography, including low-capacity gel partition chromatography, and there is no information on the effectiveness of this purification. In only one case, on the basis of the data provided, it was possible to determine the efficiency of the synthesis , which was about 6%. The removal of the blockage of the guanidine arginine function from the final product is responsible for this result, since the hormone is destroyed under the conditions of the sheath removal, which is known from the paper by Konig W., Geiger R. entitled "Synthesis of the gonadotropin-releasing hormone", delivered at the European Symposium, published in Proccedings of the European Colloaium on Hypothalamic Hormones held at Tubingen in February 1974, pp. 93-104, Ed.Gupta D., Voelter W The necessity of such a method of synthesis results from the fact that so far little protection of the guanidine function of arginine is known, which is easily introduced and sufficiently protects these functions against side reactions during the synthesis of pcptides. However, these protections after the finite synthesis of the peptide bond are very difficult to remove. The presently known reduction methods, which work well in removing other protections, cannot reduce the protection of the guanidine function, since the reduction is accompanied by many side reactions. Therefore, deblocking according to known methods from peptide segments, which could after reduction be used for the synthesis of luliberin, was out of the question, because, moreover, the reduced segments have such solubility properties that they can only be purified by some chromatographic techniques. In 1979, a publication appeared in J.Org.Chera., 44, 3442-3444 (1979), in which new conditions for the reduction of protecting groups were proposed. This method uses a 4.4% solution of formic acid in methanol against palladium black as the catalyst. Derivatives of amino acids, dipeptides and dipeptide esters are subjected to reduction, and the usefulness of this method is indicated especially for the protection of N-benzyloxycarbonyl, O-benzyl and N-benzyl. On the other hand, in the case of removing the blockage from the arginine guanidine function, the reaction time is very long (5 h /, while in most cases it is only 10 minutes). The essence of the invention is that the L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryp amide is produced - tophyl-L-seryl-L-tyrosylglycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolylglycinef also called gonadoliberin or luliberin, by condensation the azide method of two peptide hexapeptide segments in the form of L-pyroglutamyl-L-histamyl hydrazide -L-tryptophyl-L-seryl-L-thyrosylglycine with tetrapeptide, obtained by reduction to palladium black catalyst. Tetrapeptide in the form of the amide N oC -benzyloxycarbonyl-L-leucyl-NG-nitro-L-arginyl-L-prolylglycine is reduced with 90% aqueous formic acid to obtain a new compound in the form of L-leucyl-L amide formate -arginyi-L-prolylglycine, which is then condensed with L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosylglycine hydrazide. Studies on the use of a 4.4% solution of formic acid in methanol for reduction of protecting groups from N cC-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-NG-nitro-L-arginyl-L-prolylglycine, it was found that methanolysis of the amide bond took place during a long reaction time. These reduction conditions are therefore not applicable to amides. On the other hand, the use of 80% aqueous formic acid solution (starting 88% aqueous formic acid solution with the addition of water introduced with the catalyst) significantly shortens the reaction time, but the time is still too long, as the course of many side reactions is observed. formic acid (starting 99.7% formic acid solution with the addition of water introduced with the catalyst) shortened the reduction time to 1 hour. Under these conditions, however, a side reaction takes place, namely the formylation of the N group of the new reduced tetrapeptide amide, but the by-product is removed in the main product precipitation process. A 93% yield is obtained of an unblocked tetrapeptide segment with correct elemental analysis, useful in the synthesis of luliberin. According to the invention, a stream of nitrogen is passed through a solution of 90% aqueous formic acid, containing palladium black, and then the amide N is added. oC-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-NG-nitro-L-arginyl-L-prolylglycine and the reaction is carried out for one hour under constant stirring and under a nitrogen atmosphere. The catalyst is filtered off, the solvents are evaporated, the residue is dissolved in dimethylformamide and added dropwise to ethyl acetate. The precipitate is washed several times with ethyl acetate and ethyl ether and dried for several hours in a vacuum desiccator. Then, hydrogen chloride in tetrahydrofuran, isoamyl nitrite is added to the suspension of L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosylglycine in dimethylformamide cooled to -20 ° C, and after half an hour of reaction at - At 30 ° C, the temperature is lowered to -45 ° C, triethylamine and a solution of L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl glycine amide in dimethylfurmamide are added. The reaction is carried out for 15 hours at the temperature from -5 ° C to 0 ° C, the salts are filtered off, the solvents are evaporated off, the residue is dissolved in methanol and added dropwise to diethyl ether. The obtained precipitate is purified once on a column filled with silica gel. The luliberin-containing fractions are evaporated, the residue dissolved in acetic acid and added dropwise to diethyl ether. The dissolution and precipitation operations are repeated several times until a negative Na test is obtained. • The product is dissolved in water and extracted with a solution of dithizone in chloroform until it is removed from the aqueous solution metal ions. The aqueous layer is evaporated, the residue136 743 3 dissolved in methanol and the product is precipitated with a yield of k5% 9 chromatographically homogeneous in four different types of solvent systems. As can be seen from the above, the method according to the invention uses a tetrapeptide segment with an unblocked arginine function in the synthesis of the decapeptide which allows you to receive an unprotected hormone right away and avoid the loss of a valuable compound in the last stage. The purification process is simple and the synthesis yield is 45-6, the highest ever described. This yield significantly influences the efficiency of the entire synthesis, which in this case is 15 °. Obtaining the hormone in biological tests showed the ability to induce ovulation in mature rabbits in an esterized state, such as the Hoechst preparation. Example 1. Through 15 mL of 9096 aqueous formic acid solution, containing about 2 g of palladium black, a stream of nitrogen was passed within several minutes followed by the addition of 1.8591 g (3mM) Z-Leu-Arg / NOp / < 3 > Pro-Gly-Nh < 1 > HpO. The reactions were carried out at room temperature for one hour, under constant stirring, and under a nitrogen atmosphere. The catalyst was filtered off, the solvents were evaporated, the oily residue was dissolved in 10 ml of dimethylformamide and added dropwise to 100 ml of ethyl acetate. The resulting precipitate was washed several times with ethyl acetate and diethyl ether and dried in a vacuum desiccator over KOH for several hours. 1.5502 g (93%) of the product with [oC] 2q = -51 * 5 ° / d, H20) was obtained and elemental analysis for the formula ^^^^^ * 2 ^ HCOOH, calculated: C-46.47 #, H, 7.44%, N, 20.17 #; Found: C, 46.37 # t H, 7.79%, N, 20.20 #. To a chilled to -20 ° C slurry 0.7386 g / 0.91mM (Cblu-His-Trp-Ser-Tyr-GlyNHNH2 ^ 2H2O in diamethylformamide) 0.9 mL 6.1 N HCl / THF (5f46 mM) was added and after dissolution 0.122 mL (0.11 mM) isoamyl nitrite and after 30 min. reaction temperature at -30 ° C, the temperature was lowered to -45 ° C. 0.76 mL / 5f46 mM / triethylamine was added, and after a while a solution of 0.5556 g / 1 mM / Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2 · 2.5 HCOOH in 1.7 ml dimethylformamide was added. After 15 hours the reaction temperature at -5 ° C to 0 ° C, f the salts were filtered off, the solvent was evaporated, the residue was dissolved in 5 ml of methanol and added dropwise to 70 ml of diethyl ether. 1.1618 g of a solid was obtained, which was purified on silica gel (Merck No. 9385 - - 625 g gel, column 4.25 x 103.5 cm). The column was eluted sequentially with: CHCl, -MeOH (60: 45); CHCl 2 - MeOH - H 2 O (60: 45: 5); CHCl 3 - MeOH - H 2 O / 60: 45: 10 / and CHCl 3 - MeOH - H 2 O - AcOH / 60: 45:: 10: 0.2). The fractions containing luliberin were evaporated, the residue was dissolved in 4 ml of acetic acid and the precipitate was precipitated with diethyl ether (50 ml). The dissolution and precipitations were repeated several times until a negative Na + test was obtained. The precipitate was dissolved in 10 ml of water and extracted with a solution of dithizone in chloroform. The aqueous solution was evaporated, the residue was dissolved in 8 ml of methanol and the product was precipitated with 75 ml of ethyl ether. 0.7101 g (45% yield based on 96 N) was obtained, chromatographically homogeneous in the following systems: n-butanol-acetic acid-pyridine- water / 4: 1: 1: 2 / Rf = 0.42, n-butanol-acetic acid -pyridine-water / 15: 3: 10: 12 / Rf «0.52, chloroform-methanol-stez # ammonia / 20: 30: 5 / Rf = 0.14, n-butanol-pyridine-water / 2: 1: 2 / Rf = 0.41 /, chloroform-methanol-acetic acid-water / 60: 45: 6: 14 / Rf = 0.58, chloroform-methanol-acetic acid-water / 60: 45: 1: 10 / Rf 0.4l, n-butanol-ethyl acetate-acetic acid-water / 1: 1: 1: 1 / Rf < 0.49. Amino Acid Anal .: His 0.95; Arg 0.97; Cheese 0.98; Glu 1.02; Pro 1.01; Gly 2.06; Leu 1.00; Tyr 0f96. Patent claim Process for the production of L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosylglycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolylglycine amide, also called gonadoliberin or luliberin, for For condensation, the azide method of two hexapeptide peptide segments in the form of L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosylglycine hydrazide with tetrapeptide, obtained by reduction to palladium black as a catalyst, characterized by the fact that the tetrapeptide in the form of the amide NoC-henzyloxycarbonyl-L-leucyl-NG-nitro-L-arginyl-L-prolylglycine is reduced with 90% of aqueous formic acid to obtain a new compound in the form of the amide L-leucyl amide formate -L-arginyl-L-prolylglycine, which is successively condensed with L-pyroglutamyl-N-Histidyl-N-tryptophyl-] seryl-L-tyrosylβ-lycine hydrazide. PL