Opis patentowy opublikowano: 1986 1128 136381 CZYTELNIA U~edu Patentowe*) Int. Cl1 C97J S/M A61K 31/57 Twórcy wynalazku: Andrzej Potrykus, Zygmunt Zborucki, Józef Wajcht, Antoni Walczak, Jerzy Kwiecien, Krystyna Dabrow¬ ska, Janusz Kochman, Kazimierz Owsianik Uprawniony z patentu: Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Jelenia Góra (Polska) Sposób wytwarzania trimetylooctanu prednisolonu Pirzednodotem wynalaoku jest sposób wytwarzania trimetylooctanu prednisolonu o wzorce 1 stosowa¬ nego jako kortakostetoid o dzialaniu lokalnym w róznych formach dermatologicznych.Dotychczas trimetylooctan prednisolonu otrzy¬ mywany byl wedlug szwajcarskiego opisu paten¬ towego nr 3981545 przez reakcje; chlorku kwasu trimetylooctowego o wzorze 3 z prednisolonem o wzorze 1 rozpuszczonym w rozpuszczalniku orga¬ nicznym z grupy weglowodorów aromatycznych, na przyklad w benzenie, adfoo wedlug polskiego opisu patentowego nr 72193(7 przez reakcje bezwod¬ nika kwasu trimetylooctowego o wzorze 4 z pred- nisolonem rozpuszczonym w bezwodnej pirydynie.Niedogodnoscia stosowania chlorku kwasowego w rozpuszczalnikach organicznych z grupy weglo¬ wodorów aromatycznych wedlug szwajcarskiego opisu patentowego nr 3198085 jest niejednorodny przebieg reakcji na skutek duzej aktywnosci chlor¬ ku kwasowego wobec innych grup hydroksylowych prednisolonu, natomiast stosowanie pirydyny i bez¬ wodnika trimetylooctowego wedlug polskiego opisu patentowego nr 725197 wymaga ogrzewania do tem¬ peratury okolo 120°C, w której pirydyna stwarza duze zagrozenie toksyczne. Ponadto w tak wysokiej temperaturze powstaje szereg .barwnych (produktów ubocznych (pomimo stosowania atmosfery ochron¬ ne] gazu obojetnego), które zanieczyszczaja produkt i stwarzaja koniecznosc wielokrotnych krystalizacji dla uzyskania produktu lCannakopealnego.Skomplikowana regeneracja nadmiaru uzytego kwasu trimetylooctowego wymaga przed jego wy¬ odrebnieniem neutralizacji duzych ilosci pirydyny.Cena pirydyny jest wysoka w porównaniu z cena innych popularnych rozpuszczalników organicznych.Stwierdzono, ze estryifikacje prednisolonu za po¬ moca bezwodnika trimetylooctowego mozna pro¬ wadzic w latwo dostepnych i tanich rozpuszczam^ kach organicznych z grupy chlorowcoafcanów^ ko¬ rzystnie mono-, di- lub trichloropochodnych me¬ tanu lub etanu lub ketonów alifatycznych, ko¬ rzystnie dimetylowego lub dfetylowego lub ketonów z rodnikami mieszanymi, w obecnosci katalitycz¬ nych ilosci soli utworzonych z jednowairtosciowych kationów metali alkalicznych oraz anionów kwasu weglowego lub monokarboksylowych alifatycznych kwasów organicznych.Jako rozpuszczalniki stosuje sie najczesciej chlo¬ rek metylenu, chloroform, dichloroetan lub aceton lub keton metyloizobutylowy w ilosci 10—00 obje¬ tosci rozpuszczalnika na 1 czejsc Wagowa predni¬ solonu.Katalizatorami reakcji sa kationy metali alka¬ licznych: sodu i potasu w polaczeniu z anionem kwasu weglowego COr- lub monokarboksylowego alifatycznego kwasu organicznego o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym i ilosci wegli w czastecz¬ ce n=2..J5, przy czym najfoai»dziej praktycznymi okazaly sie trimetylooctan potasu oraz weglan so¬ dowy. Do calkowitego przeprowadzenia reakcji inni136 381 estryifikacji, z wydajnoscia zblizona do teoretycznej, wystarcza nadmiar 2-^3 moli bezwodnika trimety¬ looctowego, oraz dodatek okolo 0,2 mola kataliza¬ tora na 1 mol steroidu, ale wiejksze ilosci, do 2 moli katalizatora nie przeszkadzaja w procesie, choc sa czesto zbyteczne, gdyz moga stwarzac pewne tcudbosci w oczyszczaniu produktu ze sladowych ilipjscLsoli.Proces estryfllkacii w obecnosci wymienionych katalizailpr^w, prowadzi sie w lagodnych warun¬ kach^ korzystnie w temperaturze 4lOh-0OPC, przy czym najkorzystniej prowadzi sie go w temipera- turze wrzenia odpowiednio dobranego rozpuszczal¬ nika. W zaleznosci od temperatury reakcji proces trwa od 2M8 godzin do calkowitego przereagowa- nia prednisolonu, co stwierdza sie nieobecnoscia plamki wyjsciowego alkoholu steroidowego na chro- matogramie cienkowarstwowym, rozwijanym na przyklad w .ukladzie: 2 objetosci cykloheksanu plus 3 objetosci pctanai...__..ejylu. Ze. wzgledu na bardzo lagodne warunki reakcji i niska temperature oslo¬ na gazu obojetnego jest zupelnie Zbyteczna. Proces przebiega na ogól jednokierunkowo i poza poza¬ danym estrem trimetylooctowym nie powstaja zad-* ne inne zanieczyszczenia nawet w sladowych ilos¬ ciach pod warunkiem oidpowiedniego doboru rea¬ gentów i parametrów reakcji. Istotnym parame¬ trem reakcji jest intensywne mieszanie, zwlaszcza przy wiekszych wsadach i malych ilosciach katali¬ zatora, poniewaz posiada on tendencje do opada¬ nia pod mleszadllo i nie wplywa wtedy efektywnie na postep estryifikacji. ¦;; Po zakonczeniu reakcji estryifikacji produkt wy¬ odrebnia sie znanymi metodami, na przyklad przez rozcienczenie woda (w przypadku stosowania roz¬ puszczalnika mieszajacego sie z woda, na przyklad acetonu^ w której trimetylooctan prednisolonu jest bardzo slabo rozpuszczalny, wzglednie przez za¬ geszczenie i wykrystalizowanie estru (na przyklad z dichloroetanu). Dalsze oczyszczanie przebiega zna¬ nymi sposobami przez krystalizacje rozpuszczalni¬ ków organicznych, z których najlepsze rezultaty daje octan etylu lub aceton. Wydajnosc procesu estrytfikacji i przeróbki po reakcji wynosi lacznie 73—07% wydajnosci teoretycznej, liczac na produkt o czystosci farmakopealnej, na przyklad odpowia¬ dajacy warunkom Farmakopei Brytyjskiej.Z lugów poreakcyjnych zawierajacych nieprze- reagowany bezwodnik trimetylooctowy i kwas tri¬ metylooctowy powstajacy w reakcji, mozna latwo regenerowac ten kwas przez rozklad nadmiaru bezwodnika do kwasu i oddestylowanie go ze sro¬ dowiska reakcji. Do tego celu najlepiej nadaje sie wariant z zastosowaniem acetonu jako rozpusz¬ czalnika, gdyz po rozcienczeniu woda i zagotowa¬ niu, oraz po lekkim zalkalizowaniu do wartosci pH okolo 8, oddestylowalje sie aceton, po czym po zakwaszeniu pozostalosci do wartostei pH okolo 2-H3 oddestylowuje sie kwas trimetylooctowy z para wodna..Sposób wytwarzania trimetylooctanu prednisolo¬ nu przedstawiaja nizej podane przyklady: Przyklad I. W- okraglodennej kolbie zaopa¬ trzonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna umiesz¬ cza sie 20 g prednisolonu, 300 cm8 dichloroetanu, . %7 g bezwodnika trimetylooctowego oraz 5 g we¬ glanu sodowego bezwodnego, W ciagu 3 godzin ogrzewania w temperaturze wrzenia nastepuje cal¬ kowite zestryfikowanie prednisolonu, co stwierdza 5 sie wykonujac chromatogram cienkowarstwowy.Z goracego roztworu odsacza sie zawiesine soli, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc podestylacyjna krystalizuje sie z 15-krot- nej objetosci acetonu i otrzymuje 213,0 g (93,3% 10 wydajnosci teoretycznej) trimetylooctanu predni¬ solonu o temperaturze topnienia 230^-282°C.Przyklad II. Estrytfikacje prednisolonu prze¬ prowadza sie analogicznie jak w przykladzie I.Uzywa sie 3!00 cm8 chloroformu zamiast 300' cm8 15 dichloroetanu. Otrzymuje sie 24,0 g (97% wydaj¬ nosci teoretycznej) trimetylooctanu prednisolonu o temperaturze topnienia 2i29M2l»20C.Przyklad III. Prednisolon estryfikuje sie jak w przykladzie I. Stosuje sie 5 g weglanu potaso- 20 wego zamiast 5 g weglanu sodowego. Otrzymuje sie 23,5 g trimetylooctanu prednisolonu (96% wy¬ dajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 229M2!3E0C.Przyklad IV. Reakcje estryifikacji predniso- 25 lonu prowadzi sie jak w przykladzie I. Uzywa sie 6,65 g trimetylooctanu potasu zamiast 5 g weglanu sodowego. Otrzymuje sie 24,0 g trimetylooctanu prednisolonu (97% wydajnosci teoretycznej) o tem¬ peraturze topnienia 2I3OM202PC. 30 Przyklad V. W kolbie okraglodennej zaopa¬ trzonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna umiesz¬ cza sie 20 g prednisolonu^ 300 cm8 acetonu, 46 g bezwodnika trimetylooctowego i 1 g weglanu so¬ dowego bezwodnego. Calosc ogrzewa sie w tempe- 35 raturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w ciagi* 3 godzin.Po goracej, mieszanina poreakcyjnej wkrapla sie 30(0 cm8 wody, a po schlodzeniu odsacza wytracony osad, który suszy sie pod próznia do stalej wagL 40 Surowy produkt krystalizuje sie z 4rkrotnej obje¬ tosci octanu etylu. Otrzymuje sie 22,6 g (92?/q wydajnosci teoretycznej) trimetylooctanu predniso¬ lonu o temperaturze topnienia 2^8^-0312^0.Przyklad VI. W kolbie okraglodennej zaopa- 45 trzonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna umiesz¬ cza sie 20,0 g prednisolonu, 300 cm8 metyloetylo- ketonu, 37,0 g bezwodnika trimetylooctowego oraz, 5,0 g bezwodnego octanu potasowego. W ciagu 3 godzin ogrzewania w temperaturze 70—&Q°C na- 50 stepuje calkowite przereagowanie prednisolonu, co wykazuje chromatogram cienkowarstwowy. Z go¬ racego roztworu odsacza sie zawiesine soli, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z 15-krotnej objetosci acetonu 55 otrzymujac 18,5 g (7'5% wydajnosci teoretycznej) trimetylooctanu prednisolonu o temperaturze top¬ nienia 2l30-^28l2oiC.Przyklad VII. Estrytfikacje prednisolonu prze¬ prowadza sie jak w.przykladzie VI, uzywajac od¬ ro powiednio 300 cm8 etyloizobutyloketonu oraz 4,0 g propionianu potasu. Po obróbce otrzymuje sie 19,7 g (80% wydajnosci teoretycznej) trimetylooctanu prednisolonu o temperaturze topnienia 229—E$2?C.P r z y k l a d VIIIi Acetonowe lugi po oddziele- W: niu trimetylooctanu prednisolonu wedlug przykla-5 136 381 6 du V alkalizuje sie wodorotlenkiem sodowym do wartosci pH 8—9, oddestylowuje aceton i zakwa¬ sza 'kwasem siarkowym do wartosci pH 3—4. Z za¬ kwaszonego roztworu wodnego oddestylowuje sie z para wodna kwas trimetylooctowy, który wy- ekistrahowuje sie z destylatu za pomoca 200 cm8 benzenu. Ekstrakt benzenowy zateza sie odbierajac pod cisnieniem atmosferycznym wode i benzen, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa) w tempetraturze 715—7I8°C 215,0 g kwasu trimetylo- octowego, który posiada temperature topnienia 35°C. PLThe patent description was published: 1986 1128 136381 READING ROOM U ~ edu Patentowe *) Int. Cl1 C97J S / M A61K 31/57 Creators of the invention: Andrzej Potrykus, Zygmunt Zborucki, Józef Wajcht, Antoni Walczak, Jerzy Kwiecien, Krystyna Dabrow¬ ska, Janusz Kochman , Kazimierz Owsianik Authorized by the patent: Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne "Polfa", Jelenia Góra (Poland) Method for the production of prednisolone trimethylacetate. It was used according to Swiss Patent No. 3981,545 by reaction of trimethylacetic acid chloride of formula III with prednisolone of formula 1 dissolved in an organic solvent from the group of aromatic hydrocarbons, for example in benzene, according to Polish patent description No. 72193 (7 by reaction of trimethylacetic acid anhydride of formula IV with The disadvantage of using the acid chloride in organic solvents from the group of aromatic hydrocarbons according to Swiss Patent No. 3,980,885 is the heterogeneous course of the reaction due to the high activity of the acid chloride towards other hydroxyl groups of prednisolone, while the use of pyridine and anhydride According to Polish patent description No. 725197, trimethylacetate requires heating to a temperature of about 120 ° C, in which pyridine poses a great toxic hazard. Moreover, at such a high temperature, a series of colored (by-products (despite the use of a protective atmosphere) of inert gas) are formed, which contaminate the product and necessitate multiple crystallizations to obtain the Cannacopeal product. Complicated regeneration of excess trimethylacetic acid used requires neutralization before its isolation Large amounts of pyridine. The price of pyridine is high compared to the price of other popular organic solvents. It has been found that esterification of prednisolone with trimethylacetic anhydride can be carried out in easily available and cheap organic solvents from the group of haloafcan, preferably mono , di- or trichloro derivatives of methane or ethane, or aliphatic ketones, preferably dimethyl or dfetyl ketones, or ketones with mixed radicals, in the presence of catalytic amounts of salts formed from monovalent alkali metal cations and carbonic acid or monok anions polyboxylic aliphatic organic acids. The most common solvents are methylene chloride, chloroform, dichloroethane or acetone or methyl isobutyl ketone in an amount of 10 to 100 solvent volumes per 1 part by weight of prednisolone. The catalysts of the reaction are alkali metal cations: sodium and potassium in combination with an anion of carbonic acid COr- or monocarboxylic aliphatic organic acid with a straight or branched chain and the amount of carbon in the molecule n = 2..J5, while the most practical turned out to be potassium trimethylacetate and sodium carbonate new. An excess of 2 to 3 moles of trimethylacetic anhydride and the addition of about 0.2 moles of catalyst per 1 mole of steroid, but in larger amounts, up to 2 moles of catalyst, is sufficient to complete the reaction of the other esterification with a yield close to theoretical. interfere with the process, although they are often unnecessary, as they may create certain difficulties in the purification of the product from trace ilipjscLsoli. The esterification process in the presence of the above-mentioned catalysts is carried out under mild conditions, preferably at a temperature of 410h-0OPC, with the most preferred it at the boiling point of a suitably selected solvent. Depending on the reaction temperature, the process takes from 2M8 hours until the prednisolone is completely consumed, as evidenced by the absence of a spot of the starting steroidal alcohol in a thin film chromatogram developed for example in the following system: 2 volumes of cyclohexane plus 3 volumes of pctane ....... .ejyl. That. due to the very mild reaction conditions and the low temperature of the inert gas shield, it is completely unnecessary. The process is generally unidirectional and, apart from the addition of trimethylacetic ester, no other impurities are formed, even in trace amounts, provided that the reagents and reaction parameters are appropriately selected. An important parameter of the reaction is intensive mixing, especially in the case of larger batches and small amounts of catalyst, since it tends to fall under the milling agent and then does not effectively influence the esterification progress. ¦ ;; After the esterification reaction has been completed, the product is isolated by known methods, for example by diluting with water (in the case of using a solvent that is miscible with water, for example acetone, in which prednisolone trimethylacetate is very slightly soluble, possibly by condensation and crystallization of the ester). (for example, from dichloroethane). Further purification is carried out by known methods by crystallization of organic solvents, the best results of which are obtained in ethyl acetate or acetone. The yield of the esterification process and post-reaction workup is 73-07% of theoretical total, based on of pharmacopoeial purity, for example, according to the British Pharmacopoeia. From the reaction liquors containing unreacted trimethylacetic anhydride and the trimethylacetic acid formed in the reaction, it is easy to regenerate this acid by decomposing the excess anhydride to acid and distilling it from the reaction base. Best for this purpose A variant with the use of acetone as a solvent is more suitable, because after diluting with water and boiling, and after a slight basification to a pH value of about 8, acetone distilled off, and then after acidification of the residue to a pH value of about 2-H3, the acid is distilled off Trimethylacetic Acetate with Steam. The following examples show how to prepare prednisolone trimethylacetate: EXAMPLE 1 A round bottom flask equipped with an agitator and reflux condensers are filled with 20 g of prednisolone, 300 cc of dichloroethane. % 7 g of trimethyl acetic anhydride and 5 g of anhydrous sodium carbonate. Prednisolone is completely esterified during 3 hours of heating at boiling point, which is confirmed by a thin-layer chromatogram. The hot solution is drained from the salt suspension and then the solvent is distilled off . The distillation residue crystallizes from a 15-fold volume of acetone to give 213.0 g (93.3% of theory) of prednisolone trimethylacetate, mp 230 ° -282 ° C. Example II. The estrification of prednisolone is carried out analogously to Example 1. 3.00 cm <3> of chloroform are used instead of 300 cm <3> of dichloroethane. 24.0 g (97% of theory) of prednisolone trimethylacetate are obtained with a melting point of 219M2.120C. Example III. Prednisolone is esterified as in example I. 5 g of potassium carbonate are used instead of 5 g of sodium carbonate. 23.5 g of prednisolone trimethylacetate (96% of theory) are obtained, mp 229M2 · 3E0C. The esterification reactions of prednisolone are carried out as in Example 1. 6.65 g of potassium trimethylacetate are used instead of 5 g of sodium carbonate. 24.0 g of prednisolone trimethylacetate are obtained (97% of theory) with a melting point of 213 M202PC. EXAMPLE 5 20 g of prednisolone, 300 cc of acetone, 46 g of trimethylacetic anhydride and 1 g of anhydrous sodium carbonate are placed in a round bottom flask equipped with a stirrer and a reflux condenser. The entire reaction mixture is heated to the boiling point of the reaction mixture for 3 hours. After the hot reaction mixture, 30 (0 cm8 of water) are added dropwise, and after cooling, the precipitate is filtered off, which is dried under vacuum to constant weight. 40 The crude product crystallizes. with 4 times the volume of ethyl acetate. 22.6 g (92% of theory) of prednisolone trimethylacetate are obtained, m.p. 2 to 8 to 0312 ° 0. Example 6 In a round bottom flask equipped with a stirrer and reflux condensers are charged with 20.0 g of prednisolone, 300 cc of methyl ethyl ketone, 37.0 g of trimethylacetic anhydride and 5.0 g of anhydrous potassium acetate. For 3 hours of heating at 70 ° C to 50 ° C. The complete conversion of prednisolone takes place, as shown by the thin-layer chromatogram. The salt suspension is drained from the fresh solution, and the solvent is distilled off. prednisolone trimethylacetate having a melting point of 2130-2812 ° C. Example VII. Esterification of prednisolone is carried out as in Example VI, using 300 cc of ethylisobutyl ketone and 4.0 g of potassium propionate respectively. After treatment, 19.7 g (80% of theory) of prednisolone trimethylacetate with a melting point of 229-E $ 2 CPC are obtained. to a pH value of 8-9, the acetone is distilled off and acidified with sulfuric acid to a pH value of 3-4. Trimethylacetic acid is distilled off from the acidified aqueous solution from the water vapor, which is extracted from the distillate with 200 ml of benzene. The benzene extract is concentrated by collecting water and benzene under atmospheric pressure, and then under reduced pressure (27 hPa) at the temperature of 715-7-18 ° C 215.0 g of trimethylacetic acid, which has a melting point of 35 ° C. PL