Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnyoh 2,3-dwuhydrobenzofuranu o wzorze ogólnym 1, w którym R^ i R2 oznaozaja grupy alkilowe o C^ - C. atomach wegla, a w szczególnosoi 2^1kilaoylamino-3^kil-3V2S5,^*t^taoksy/-f^ hydrobenzofuranów ? Pochodne otrzymane sposobem wedlug wynalazku nie byly dotyohozas opisane w literaturze, jak równiez nie sa znane ich wlasnosoi.Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja wlasnosoi inkluzyjne, typu klatratowego, o stosunku 1t1 pomiedzy ozasteozkami gospodarza i gosoia. Tworzenie sie krystalicznych kompleksów stwierdzono dla ozasteozek organloznyoh typu eterów, zwiazków karbonylowych i chlorowco¬ wyoh, a w szczególnosci dla eteru etylowego 1 dioksanu aoetonu i ozterochlorku wegla• Zwiaz¬ ki te maja zastosowanie w biosyntezie farmaceutyków* Wiadomo, ze wlasnosoi Inkluzyjne zwiazków organloznyoh sa przedmiotem intensywnych ba¬ dan ze wzgledu na ioh znaczenie w syntezie asymetryoznej, przy rozdzielaniu enanojomerów oraz wzbogacaniu izotopowym. Z powyzszych wzgledów prowadzi sie szeroko zakrojone badania nad metodami syntezy zwiazków posiadajacych wlasnosoi inkluzyjne, a wiec estrów koronowych i kompleksów inkluzyjnych.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R^. i Rp oznaozaja grupy alki¬ lowe o C. - C. atoniach wegla, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazki enamlnokarbonylowe o wzorze 2, w którym R^ i R2 maja podane wyzej znaczenie, a wleo zwiazki zawierajace drugo- rzedowa grupe aminowa 1 podstawnik alkilowy przy weglu oleflnowym w polozeniu fb do grupy alkiloamlnowej, poddaje sie reakoji eyklizaoji z nadmiarem chinonu, korzystnie dwukrotnym, w rozpuszczalnikach protyoznyoh, zwlaszcza w alkoholu etylowym, w temperaturze 30 » 70°C, w atmosferze azotu, po ozym z mieszaniny reakoyjnej usuwa sie rozpuszozalnik, a nastepnie otrzymana stala substancje rozdziela sie na kolumnie chromatograficznej na zelu krzemionko-2 136 2?3 wymf otrzymujao surowy produkt. Dalsze oczyszczanie mozna prowadzic na plytkach prepara- tywnych, uzywajac równiez zelu krzemionkowego lub przez krystalizacje• Oprócz produktu przedstawionego wzorem ogólnym 1 w reakcji cyklizacji powstaja rów¬ niez inne zwiazki heterocykliczne, których wydajnosc zalezy od wielkosci podstawników R^ i Rpt temperatury prowadzenia reakcji i uzytego rozpuszczalnika* Najwyzsze wydajnosci za¬ danych zwiazków otrzymuje sie, gdy wymienione podstawniki maja duza objetosc, temperatura jest podwyzszona, a rozpuszczalnik ma duza wartosc stalej dielektrycznej.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wlasnosci selektywnego inkludo- wania z mieszanin izotopornerów, w zwiazku z powyzszym noga znalezc praktyczne zastosowanie do otrzymania zwiazków czystych i wzbogaconych izotopowo, majaoych podstawowe znaczenie w dziedzinie sledzenia biosyntezy farmaceutyków* Ponizsze przyklady ilustruja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Do 1 g /7,1 mola/ 5-metylamino-2,4-dwumetylopenten-4-onu-3 w 5 ml alkoholu etylowego dodawano w ciagu 1 godziny, w temperaturze 30°C, przepuszczajao nad roztworem strumien azotu, i mieszajac intensywnie, 1,7 g /15i7 mola/ p-chinonu roz¬ puszczonego w 50 ml alkoholu etylowego. Mieszanine mieszano nastepnie przez 6 godzin, utrzymujac nad roztworem atmosfere azotu. Roztwór pozostawiono na no o w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie odparowano rozpuszczalnik, a sucha pozostalosc (2,7 g) po rozpusz¬ czeniu w 3 ml acetonu pozostawiono na 24 godziny, po czym chromatografówano na kolumnie, uzywajao trzydziestokrotnego (90 g) nadmiaru zelu krzemionkowego /MN-kieselgel 60 0,2 - 0,5 mm/ zawieszonego w heksanie. Substancje naniesiono w postaci stezonego roztwo¬ ru acetonowego, a nastepnie stopniowo rozwijano kolumne uzywajac mieszanin eter dwu- etylowy/heksan w stosunkach 2*8, 3:7, 5:5 i 8:2 w oelu usuniecia produktów ubocznych, a nastepnie zbierano frakcje 1,47 6 /58% wydajnosoi teoretycznej/ surowego produktu, uzy¬ wajac czystego eteru dwuetylowego.Oczyszczanie produktu prowadzono przez krystalizacje w dioksanie, otrzymujac kompleks o stosunku 1:1 pomiedzy rozpuszczalnikiem a substanoja, dla którego znaleziono: 0% 63*2, H% 7.03, W 2.95» Wygrzewanie krysztalów w temperaturze 180°CP0d obnizonym cisnieniem 45Pa powoduje uwolnienie rozpuszczalnika i otrzymanie substancji o wzorze 1, w którym R. = 0^^, R2 = CH^. Dla C^H^Oc obliczono C% 66*7, H* 6.49, W 3.86, znaleziono 67*2 6.4 3»9 Pasma kompleksu w IR, film w oleju, /cm '/ 3350, 2100, 2200, 1640. MS /70eV/ e/m, % pasma podstawowego: 357/M, 11#, 269/0.5/, 256/P,100/, 227/14/, 213/9/, 135/1^, W/11/.Widmo 1H NMR w C^DgO^ 90°C, fr ppm: O^^I-O/d^^/CHy^CH/, 1f8/s,3H,C-3 CHA, 2.2/8^,^0^, 2.6/m,1H,CHC0/, 6.3 - 6.7/*,m,6H arom., CgH, 3*H.Przyklad II. W analogiczny sposób do opisanego powyzej przeprowadzono cykli- zaoje pomiedzy 1g/7«8 mmola/,5-ni9tyloaniino-4-metylopenten-4-onu-3 i 1.7/15.7 mmola/ p-chi¬ nonu. Zatezony do 5 wieszonym w heksanie i eluowano zanieczyszczenia i produkty uboczne porcjami 100 - 200 ml mieszaniny heksanu i eteru, zwiekszajac zawartosc eteru do 10%. Produkt znajdowal sie w wy- oieku z kolumny eluowanej mieszanina heksan/eter 1:1 oraz czystym eterem dwuetylowym /w su¬ mie 1.7g-63fc wydajnosoi teoretycznej/. Oczyszozanie surowego produktu prowadzono poprzez krystalizaoje z mieszaniny czterochlorek wegla/eter dwuetylowy 1:1, otrzymujac krystalicz¬ ny kompleks, dla którego znaleziono 0% 61.32, H% 6*59, N£ 2.64* Krystalizujao surowy produkt z deuteroaoetonu otrzymuje sie kompleks o wzorze 1f w któ¬ rym R1 = CgHc, R2 = CHj, dla którego znaleziono 0% 64.3, W 6.8, H# 3*1, a w widmie IR kry¬ sztalów zidentyfikowano pasma om""1 3350, 3200, 2300, 2450, 1680, 1620. MS /70eV/, e/mf % pasma podstawowego P: 343/M,4*/, 269/9/, 256/77/, 227/10/* 213/16/, 135/8/, 134/19/. Wi¬ dmo 1H HMR w C^DgOg/lMS^C, 2.05, 2.25/s,s,3H,N-CH5/,2.7/m, 2H,CH2C0/, 6.4-6.8/m,6H arom, CgH/, 6.8-7.5/a,s,s, 3*OH/.Przyklad III. Do roztworu 1 g /7,1 mmola/ 5-etyloamino-4-metylopenten-4-onu-3 w 5 ml chloroformu dodawano w ciagu 0,5 godziny, w temperaturze okolo 30°C, przepuszczajac136 273 3 nad roztworem strumien azotu i mieszajac intensywnie, 1,7 g /15*7 mmola/ p-chinonu rozpu¬ szczonego w 40 ml chloroformu. Mieszanine mieszano nastepnie przez 6 godzin, utrzymujac nad roztworem atmosfere azotu. Roztwór pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, od¬ saczono nastepnie 0,25 g hydrochinonu, odparowano rozpuszczalnik, a sucha pozostalosc roz¬ puszczano w acetonie i pozostawiono na 48 godzin w temperaturze pokojowej. Chromatografia na kolumnie z zelem krzemionkowym w opisany sposób umozliwia wydzielenie czystego spek¬ tralnie produktu /2,0g-8O?5 wydajnosci teoretycznej/. Oczyszczanie produktu prowadzono przez krystalizaoje w dioksanie, otrzymujac kompleks rozpuszczalnika o wzorze 1, w którym R,. = R2 = C2H5* Z analizy elementarnej znaleziono C% 62,3 H£ 7,1 N% 3. Wygrzewanie kom¬ pleksu w temperaturze 180°C pod obnizonym cisnieniem 45 Pa powoduje uwolnienie rozpusz¬ czalnika i otrzymanie substancji zadanej.Dla C20H23N°5 obliczono: C% 66,4; H* 6,49; N* 3,88 znaleziono: 67,2 6,4 3f9 Pasma kompleksu w IR /om '/: 3350, 2100, 2450, 1640* MS /70eV/ e/m % pasma podstawowego P: 357/M.W; 283/2/; 256/100/; 227/10/; 213/17/; 134/29/; 135/5/.. Widmo 1H HMR C4D802, TMS, 30°C, j ppm: 0,75/ tf5RfCEjm2 CO/, 1f05/t, ^CHjCH^/, 1,8/s,3H,C-3 CHy, 2,5/m,4H,CH2C0, CHgN/, 6,3 - 6,8/m,6H arom., CgE/, 7,1/s,1H,0Ry, 7.4/s,2H, 2 OH/.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2,3-dwuhydrobenzofuranu o wzorze ogólnym 1, w którym R^. i Rp oznaczaja grupy alkilowe o C, - C. atomaoh wegla, znamienny tym, ze zwiazki enaminokarbonylowe o wzorze ogólnym 2, w którym R^ i Rp maja wyzej po¬ dane znaczenia, poddaje sie reakoji cyklizaoji z nadmiarem ohinonu, korzystnie dwukrotnym, w rozpuszczalnikach protycznych o duzej stalej dielektrycznej, zwlaszcza w etanolu, w at¬ mosferze azotu, w temperaturze 30 - 70°C, po ozym z mieszaniny reakoyjnej usuwa sie roz¬ puszczalnik, a otrzymane produkty rozdziela w znany sposób na drodze cieczowej chromato¬ grafii kolumnowej i ewentualnie dalej oozyszoza przez chromatografie cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym lub przez krystalizaoje.136 273 PH O Wzór J 0=C /«' CH.N / H Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new 2,3-dihydrobenzofuran derivatives of the general formula I, in which R2 and R2 represent alkyl groups with C1 - C carbon atoms, and in particular 2 - 1 kilaoylamino-3 - kel-3V2S5, ^ taoxy / -f ^ hydrobenzofurans? The derivatives obtained by the method according to the invention have not been described in the literature, nor are their properties known. The compounds according to the invention have an inclusion property of the clathrate type, with a ratio of 1t1 between the host and voice. The formation of crystalline complexes has been found for organosols such as ethers, carbonyl compounds and halogen compounds, and in particular for diethyl ether, aoetone dioxane and carbon ozterchloride. These compounds are used in the biosynthesis of pharmaceuticals the study was also important in asymmetric synthesis, in the separation of enantiomers and in isotopic enrichment. For the above reasons, extensive research is carried out on methods for the synthesis of compounds having inclusion properties, i.e. crown esters and inclusion complexes. A method for producing compounds of the general formula 1, in which R ^. and Rp are alkyl groups of C. - C. carbon atonies, according to the invention, it consists in the fact that enamlcarbonyl compounds of formula 2, in which R 1 and R 2 have the above meaning, and all compounds containing a secondary amino group 1 the alkyl substituent on the olefinic carbon in the fb position to the alkylamyl group, is subjected to a cyclization reaction with an excess of quinone, preferably twice, in protease solvents, especially in ethyl alcohol, at a temperature of 30-70 ° C, under nitrogen atmosphere, after After dissolving the solvent, then the obtained solid was separated by silica-gel column chromatography to give the crude product. Further purification can be carried out on preparation plates, also using silica gel or by crystallization. • Apart from the product represented by the general formula 1, the cyclization reaction also produces other heterocyclic compounds, the yield of which depends on the size of the substituents R and Rpt and the reaction temperature used. solvent * The highest yields of the desired compounds are obtained when the above-mentioned substituents have a large volume, the temperature is elevated, and the solvent has a large dielectric constant. The compounds obtained according to the invention show the properties of selective inclusion from isotopic mixtures, due to the above leg find practical application for obtaining pure and isotopically enriched compounds, which are essential in the field of tracking the biosynthesis of pharmaceuticals * The following examples illustrate more closely the method according to the invention. Example I. Up to 1 g / 7.1 mol / 5-methylamino-2,4-dimethylpentene- 4-on-3 in 5 ml of ethyl alcohol was added over 1 hour at 30 ° C., a nitrogen stream was passed over the solution and, with vigorous stirring, 1.7 g (15.7 moles) of p-quinone dissolved in 50 ml of ethyl alcohol. The mixture was then stirred for 6 hours while maintaining a nitrogen atmosphere over the solution. The solution was left standing at room temperature, then the solvent was evaporated, and the dry residue (2.7 g), dissolved in 3 ml of acetone, was allowed to stand for 24 hours and then chromatographed on a column with a 30-fold (90 g) excess. silica gel / MN-diesel gel 60 0.2-0.5 mm / suspended in hexane. The substances were applied in the form of a concentrated acetone solution, and then the column was gradually developed using mixtures of diethyl ether / hexane in the ratio of 2 * 8, 3: 7, 5: 5 and 8: 2 in a by-product removal gel, and then the fractions were collected. 1.47 6/58% of theoretical yield / crude product using pure diethyl ether. Purification of the product was carried out by crystallization in dioxane to give a 1: 1 complex between solvent and substance, found: 0% 63 * 2. H% 7.03, W 2.95 »Annealing of the crystals at the temperature of 180 ° C 0d with the reduced pressure of 45Pa causes the release of the solvent and obtaining the substance of formula 1, where R. = 0 ^^, R2 = CH ^. C% 66 * 7, H * 6.49, W 3.86, found 67 * 2 6.4 3.9. Complex bands in IR, film in oil, / cm '/ 3350, 2100, 2200, 1640 was calculated for CH ^ OcOc. / 70eV / e / m,% baseband: 357 / M, 11 #, 269 / 0.5 /, 256 / P, 100 /, 227/14 /, 213/9 /, 135/1 ^, W / 11 /. 1 H NMR spectrum at C ^ D 6 O ^ 90 ° C, fr ppm: 0 ^^ 10 / d ^^ (CHy ^ CH), 1f8 / s, 3H, C-3 CHA, 2.2 / 8 ^, ^ 0 ^, 2.6 (m, 1H, CHCO), 6.3-6.7), m, 6H arom, C8H, 3 * H. Example II. In an analogous manner to that described above, the cycles of between 1 g (7-8 mmol), 5-nihylanino-4-methylpentene-4-one-3 and 1.7 (15.7 mmol) p-chinon were carried out. Concentrated to 5 suspended in hexane and eluted impurities and by-products with 100 - 200 ml of a mixture of hexane and ether, increasing the ether content to 10%. The product was found in the outlet of a column eluted with a hexane / ether 1: 1 mixture and neat diethyl ether (at a total of 1.7 g to 63% theoretical yield). The purification of the crude product was carried out by crystallization from a 1: 1 mixture of carbon tetrachloride / diethyl ether to give a crystalline complex with 0% 61.32, H% 6 * 59, N £ 2.64. 1f where R1 = CgHc, R2 = CHj, where 0% 64.3 was found, W 6.8, H # 3 * 1, and in the IR spectrum of the crystals there were identified ohm "" 1350, 3200, 2300, 2450, 1680 , 1620. MS (70eV), e (mf% baseband, P: 343 (M, 4 *), 269 (9), 256 (77), 227 (10), * 213 (16), 135 (8), 134 / 19 /. Visible 1 H HMR in C 21 D 6 O 6 (1 MS 2 C, 2.05, 2.25 (s, s, 3H, N-CH 5), 2.7 (m, 2H, CH 2 CO), 6.4-6.8 (m, 6H arom, C6H), 6.8-7.5 / a, s, s, 3 * OH). Example III. To a solution of 1 g (7.1 mmol) of 5-ethylamino-4-methylpenten-4-one-3 in 5 ml of chloroform was added over 0.5 hours, at a temperature of about 30 ° C, while a nitrogen stream was passed over the solution and while stirring vigorously, 1.7 g (15.7 mmol) of p-quinone dissolved in 40 ml of chloroform. The mixture was then stirred for 6 hours while maintaining a nitrogen atmosphere over the solution. The solution was allowed to stand overnight at room temperature, then 0.25 g of hydroquinone was drained off, the solvent was evaporated, and the dry residue was dissolved in acetone and left for 48 hours at room temperature. Chromatography on a silica gel column in the manner described above makes it possible to isolate the spectrally pure product (2.0 g-80.5 of theory). Purification of the product was carried out by crystallization in dioxane to give a complex of the solvent of formula I in which R i. = R2 = C2H5 * From elemental analysis found C% 62.3 H ≤ 7.1 N% 3. Heating of the complex at 180 ° C under a reduced pressure of 45 Pa causes the solvent to be released and the target substance obtained. For C20H23N ° 5 calculated: C% 66.4; H * 6.49; N * 3.88 Found: 67.2 6.4 3f9 Bands of the complex in IR / ohm '/: 3350, 2100, 2450, 1640 * MS / 70eV / e / m% baseband P: 357 / M.W; 283/2 /; 256/100 /; 227/10 /; 213/17 /; 134/29 /; 135 (5) .. 1H HMR C4D802 spectrum, TMS, 30 ° C, jppm: 0.75 (tf5RfCE1m2 CO), 1f05 (t, CH2CH2), 1.8 (s, 3H, C-3 CHy, 2.5 (m, 4H, CH 2 CO, CH 3 N), 6.3-6.8 (m, 6H arom, C8E), 7.1 (s, 1H, ORy, 7.4 (s, 2H, 2 OH). Claim A method for the preparation of new 2,3-dihydrobenzofuran derivatives of the general formula I, in which R <3>. and Rp are alkyl groups of C1 -C carbon atom, characterized in that enaminocarbonyl compounds of general formula II, in which R2 and Rp are as defined above, are cyclized with an excess of ohinone, preferably twice, in protic solvents with a high dielectric constant, especially in ethanol, under nitrogen, at a temperature of 30-70 ° C, then the solvent is removed from the reaction mixture, and the products obtained are separated in a known manner by liquid column chromatography and optionally further the composition by thin-layer chromatography on silica gel or by crystallization. 136 273 PH O Formula J 0 = C / "CH.N / H Formula 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Mintage 100 copies Price PLN 130 PL