Opis patentowy opublikowano: 1986 06 30 132 771 Int Cl. C07D 279/02 Twórcy wynalazku: Józef Wajcht, Zygmunt Zborucki, Julia Kubera Uprawniony z patentu: Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne "Polfa"f Jelenia Góra /Polska/ SFOStfB WYTWARZANIA POCHODNYCH BENZOTIAZYNY Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych benzotiazyny o wzorze 4, gdzie R oznacza CH~ lub CpH,-, mogacych znalezc zastosowanie w syntezie wartosciowych leków prze¬ ciwzapalnych, na przyklad pirokeikamu.Znany jest sposób otrzymywania zwiazku o wzorze 4, gdzie R oznacza CH~, polegajacy na przegrupowaniu sacharynooetanu etylu o wzorze 2 na 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2H-i,2- benzotiazyno-3-karboksylamu etylu o wzorze 3 i na podstawieniu w tym pólprodukcie wodoru przy sulfamidowym azocie grupe metylowa /Raemussen C.R#, J.Org.Chem. 39, 1554 ^1974/« Znanym sposobem sacharynooctan etylu o wzorze 2 ogrzewa sie w temperaturze 57-62°C z alkoholowym roztworem etanolami sodowego. Mieszanine reakcyjna wylewa sif do lodowate¬ go stezonego kwasu solnego i wyodrebnia produkt reakcji stosujac ekstrakcje chlorkiem metylenu, osuszanie ekstraktu bezwodny* siarczanem sodowym, odflitrowywanie czynnika osuszajacego i oddestylowania rozpuszczalnika. Przez rozcieranie pozostalosci z benzenem otrzymywano znanym sposobem zwiazek o wzorze 3 z wydajnoscia 69%, który poddawano nas¬ tepnie dzialaniu równowaznych molowe ilosci jodku metylu i metanolanu sodowego w srodo¬ wisku N,N-dwua©tyloformaaidu i po krystalizacji z uwodnionego etanolu uzyskiwano zwia¬ zek o wzorze 4, gdzie R oznacza CH^, z wydajnoscia 71%. Sposób ten jest klopotliwy w wy¬ konaniu, uzyskiwany bowiem produkt reakcji przegrupowania sacharynooctanu etylu, prowa¬ dzonej w temperaturze 57-62°C jest zanieczyszczony 1 wydziela sie z mieszaniny poreak¬ cyjnej w postaci zywicowatej masy, a otrzymanie go w postaci nadajacej sie do dalszych przeksztalcen wymaga szeregu uciazliwych i kosztownych operacji wyodrebniania i oczysz¬ czania, takich Jak ekstrakcja, osuszanie, filtracja, destylacja i krystalizacja.Ogólna wydajnosc zwiazku o wzorze 4, gdzie R oznacza CH~, wynosi bowiem zaledwie 49% wydajnosci teoretycznej.Stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 4, gdzie R oznacza CEj lub C2H5 mozna otrzymac znacznie prosciej i z wieksza wydajnosci Jezeli sacharynooctan etylu o wzorze 2 poddaje sie przegrupowaniu dzialaniem etanolanu sodowego w bezwodnym etanolu w tempera¬ turze zblizonej do wrzenia rozpuszczalnika od 67-78°C, a powstajacy w tych warunkach2 132 771 i zwiazek posredni o wzorze 3 poddaje sie alkilowaniu w stanie surowym. Optymalny prze¬ bieg przegrupowania uzyskuje sie stosujac bezwodny etanol 1 ogrzewanie w ciagu 1 - ; godzin; w tych warunkach uzyskuje sie wydajnosci procesu od 75-80% pozwalajace na wyod¬ rebnienie krystalicznego produktu przez wytracanie go woda z mieszaniny poreakcyjnej, bez koniecznosci stosowania ekstrakcji rozpuszczalnikami. Stwierdzono tez, ze zwiazek o wzorze 3 mozna otrzymac nie tylko z estru etylowego o wzorze 2 ale z analogicznego estru metylowego o wzorze 1 na skutek transestryfikacji zachodzacej w czasie reakcji przegrupowania, przy czym uzyskuje sie podobna wydajnosc i czystosc pólproduktu.Stwierdzono nastepnie, ze alkilowanie zwiazku 3 w pozycji przy azocie mozna prze¬ prowadzic wybiórczo i z wysoka wydajnoscia przez dzialanie na surowy substrat czynni¬ kiem alkilujacym w srodowisku alkalicznym, na przyklad jodkiem metylu lub siarczanem dwumetylu, wzglednie Jodkiem lub bromkiem etylu albo siarczanem dwuetylu, przy czym preferowany Jest siarczan dwualkilowy ze wzgledu na jego latwa dostepnosc i niska cene.Najlepsze wyniki uzyskuje sie stosujac uwodniony etanol Jako rozpuszczalnik, wodorotlenek potasowy lub sodowy jako czynnik alkalizujacy oraz siarczan dwualkilowy. Po okolo 30- 60 minutach reakcji w temperaturze pokojowej uzyskuje sie produkt z wydajnoscia powy¬ zej 90% teorii, który wyodrebnia sie przez rozcienczenie zakwaszona woda i odsaczenie.W przypadku koniecznosci produkt mozna przekrystalizowac z niskowrzacyeh alkoholi lub uwodnionych roztworów N,N-dwumetyloformamidu.Dalszym, istotnym uproszczeniem procesu Jest nie wyodrebnianie pólproduktu z mie¬ szaniny poreakcyjnej, lecz alkilowanie zwiazku o wzorze 3 wprost w alkalicznym srodowi¬ sku reakcji przegrupowania* Pozwala to na prowadzenie calej, dwuetapowej syntezy w jed¬ nym naczyniu reakcyjnym, przy znacznym zmniejszeniu zuzycia rozpuszczalników i odczynni¬ ków, oraz wyeliminowanie szeregu operacji jednostkowych, co znacznie ulatwia prowadze¬ nie procesu w skali technicznej i zmniejsza koszty aparatury. W wyniku tych uproszczen ogólne wydajnosc zwiazku o wzorze 4, gdzie F oznacza CH~ wynosi okolo 70% teorii, prze¬ wyzszajac znacznie wydajnosc 49% osiagana wedlug znanego dotychczas sposobu.Sposób wytwarzania pochodnych benzotiazyny wyjasniaja bardziej szczególowo nizej podane przyklady.Przyklad I« Do roztworu 65 g etanolanu sodowego w 400 cm bezwodnego etanolu do¬ daje sie 100 g sacharynooctanu metylu i mieszajac ogrzewa calosc w temperaturze okolo 78°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej i wy- 3 3 lewa do oziebionego roztworu 100 cnr stezonego kwasu solnego w 2500 cm wody. Utworzo¬ ny osad odsacza sie, przemywa woda do reakcji obojetnej i suszy do stalej wagi.Otrzymuje sie 82,7 g surowego 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksy- lanu etylu o temperaturze topnienia 137-140°C.Przyklad II. 100 g sacharynooctanu etylu wsypuje sie do roztworu 20 g sodu w 360 cnr bezwodnego etanolu. Mieszanine utrzymuje sie 3 godziny w temperaturze 70° - 3°C, po czym chlodzi i wylewa, mieszajac, do zimnego roztworu 95 cm stezonego kwasu 3 solnego w 2500 cnr wody. Osad odsacza sie, przemywa woda 1 suszy do stalej wagi* Otrzymuje sie 79,9 g surowego 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbo- ksylanu etylu o temperaturze topnienia 138-141°C. Próbka substancji oczyszczona przez krystalizacje z etanolu posiada temperature topnienia 140-141°C.Przyklad III. 100 g surowego 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno-3- karbokaylanu etylu otrzymanego wedlug przykladu I lub II dodaje sie do roztworu 40 g 3 3 wodorotlenku potasowego w 400 cnr wody i 600 cnr metanolu. Do uzyskanego zóltego roz- tworu wkrapla sie w temperaturze pokojowej 60 cir jodku metylu i miesza w tej tempera¬ turze do kontrolowanego chromatograficznie zaniku wyjsciowego zwiazku. Produkt reakcji 3 3 rozciencza sie 2000 cnr wody zakwaszonej 200 cnr stezonego kwasu solnego, utworzony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 95 g surowego 1,1-dwutlenku 4- hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksylanu etylu o temperaturze topnienia 138-142° Cm Próbka oczyszczona przez krystalizacje z uwodnionego N,N-dwumetyloforma-U2 771 3 aidu posiada temperature topnienia 141-143 C« Przyklad IV» Do 100 g surowego 1,1-dwutlenku 4-hydrokey-2H-1,2-benzotiazyno-3- karboksylanu etylu otrzymanego wedlug przykladu I lub II rozpuszczonego w roztworze 45 g wodorotlenku sodowego w 450 cnr wody i 450 cnr etanolu, dodaje sie w temperaturze pokojowej 60 cnr siarczanu dwumetylu. cslosc raieaza sie w temperaturze pokojowej w cia- *l 3 gu 1 godziny, po czym wylewa sie do 2000 cm' wody zakwaszonej 100 cnr stezonego kwasu solnego. Osad odsacza sie, przeaywa ^oda i suszy do stalej wagi. Otrzymuje sie 95,2 g surowego 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksylanu etylu o temperaturze topnienia 137-141°C* Przyklad V* Do roztworu 22 g metalicznego sodu w 400 cm bezwodnego etanolu doda¬ je sie 100 g sacharynooctanu metylu i calosc miesza sie energicznie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine poreakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, dodaje 400 cnr wody i utrzymujac temperature okolo 25°C wkrapla sie 50 cnr siarczanu dwumetylu, Calosc miesza sie pól godziny, po czym wylewa sie do 2000 cnr wody zakwaszonej 100 cir stezonego kwasu solnego* Utworzony osad odsacza sie i przemywa woda. Po wysuszeniu otrzymuje sie 74,3 g surowego 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-2H- 1,2-benzotiazyno-3-karbokeylanu etylu o temperaturze topnienia 137-141°C* Przyklad VI* Do 15 g 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2H-1,2-benzotiaz*no-3-karboksylanu etylu rozpuszczonego w roztworze 5,6 g wodorotlenku sodowego w 60 cnr wody i 60 cnr 3 alkoholu etylowego, dodaje sie w temperaturze pokojowej 15 cnr siarczanu dwuetylu. Ca¬ losc miesza sie 30 minut i wylewa do 250 cnr wody zakwaszonej 15 cnr stezonego kwasu solnego. Ciecz znajdujaca sie nad zywicowata masa produktu dekantuje sie, pozostalosc rozpuszcza sie w minimalnej ilosci dwumetyloformamidu, po czym uzyskany roztwór roz¬ ciencza sie woda* Utworzony osad odsacza sie, wymywa woda i suszy sie do stalej wagi* Uzyskuje sie 15 g surowego 4-hydroksy-2-etylo-2H-1,2-ben*otiazyno-3-karboksylanu etylu o temperaturze topnienia 65-73°C, która po krystalizacji produktu z metanolu wzrasta do 74-76°C. PLPublished Patent: 1986 06 30 132 771 Int Cl. C07D 279/02 Inventors: Józef Wajcht, Zygmunt Zborucki, Julia Kubera The holder of the patent: Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne "Polfa" f Jelenia Góra / Poland / SFOStfB FOR THE PRODUCTION OF BENZOTHIAZINE DERIVATIVES The invention relates to a method of producing benzothiazine derivatives of formula 4, where R is or CpH, -, which can be used in the synthesis of valuable anti-inflammatory drugs, for example pirokeicam. There is a known method of preparing a compound of formula 4, where R is CH ~, by rearranging ethyl saccharin oethane of formula 2 into 1,1-dioxide 4 Ethyl-hydroxy-2H- i, 2-benzothiazine-3-carboxylam of formula III and the substitution of a methyl group in this hydrogen intermediate on the sulfamide nitrogen (Raemussen CR #, J.Org. Chem. 39, 1554, 1974) In a known manner, the ethyl saccharin acetate of formula II is heated at 57-62 ° C with an alcoholic sodium ethanol solution. The reaction mixture was poured sif into glacial concentrated hydrochloric acid and the reaction product was isolated by extraction with methylene chloride, drying of the anhydrous extract with sodium sulfate, depilitating the drying agent and distilling off the solvent. By triturating the residue with benzene, the compound of formula III was obtained in a known manner with a yield of 69%, which was then treated with equal molar amounts of methyl iodide and sodium methoxide in the environment of N, N-dimethylformaaid, and after crystallization from hydrated ethanol, compounds were obtained. Compound of formula IV, where R is CH4, yield 71%. This method is troublesome to carry out, because the obtained product of the reaction of ethyl saccharin acetate rearrangement, carried out at the temperature of 57-62 ° C, is impure and separates from the reaction mixture in the form of a gummy mass, and it is obtained in a form suitable for further conversion requires a series of cumbersome and costly isolation and purification operations, such as extraction, drying, filtration, distillation and crystallization. The overall yield of the compound of formula 4, where R is CH ~, is only 49% of theoretical yield. Compounds of formula IV, where R is CEj or C2H5, can be obtained much more easily and with greater yield If the ethyl saccharin acetate of formula II is rearranged by treatment with sodium ethoxide in anhydrous ethanol at a temperature close to that of the solvent from 67-78 ° C, and the resultant under these conditions, 2 132 771 and the intermediate of formula III is alkylated crude. The optimal course of the rearrangement is achieved with anhydrous ethanol and heating for 1 -; hours; under these conditions, process efficiencies of 75-80% are obtained, allowing the crystalline product to be isolated by precipitating it with water from the post-reaction mixture, without the need for extraction with solvents. It has also been found that the compound of formula 3 can be obtained not only from the ethyl ester of formula 2 but from the analogous methyl ester of formula 1 by transesterification during the rearrangement reaction, with a similar yield and purity of the intermediate. The alkylation was then found to be Compound 3 in the nitrogen position can be carried out selectively and in high yield by treating the crude substrate with an alkylating agent in an alkaline environment, for example methyl iodide or dimethyl sulphate, or iodide or ethyl bromide or diethyl sulphate, with dialkyl sulphate being preferred. Due to its easy availability and low price. Best results are obtained with aqueous ethanol as solvent, potassium or sodium hydroxide as alkalizing agent and dialkyl sulphate. After about 30-60 minutes of reaction at room temperature, a product yield of more than 90% of the theory is obtained, which is isolated by dilution with acidified water and filtration. If necessary, the product can be recrystallized from low-boiling alcohols or hydrated solutions of N, N-dimethylformamide. A further, significant simplification of the process is not the isolation of the intermediate from the reaction mixture, but the alkylation of the compound of formula III directly in the alkaline medium of the rearrangement reaction. This allows for the entire two-stage synthesis to be carried out in one reaction vessel, while significantly reducing the consumption of solvents. and reagents, and the elimination of a number of unit operations, which greatly facilitates the process on an industrial scale and reduces the cost of equipment. As a result of these simplifications, the overall yield of the compound of formula IV, where F is CH ~, is about 70% of theory, far exceeding the 49% yield obtained according to the known method. The method of producing benzothiazine derivatives is explained in more detail in the following examples. a solution of 65 g of sodium ethoxide in 400 ml of anhydrous ethanol, 100 g of methyl saccharin acetate are added, and the mixture is heated with stirring to a temperature of about 78 ° C for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and poured into a cooled solution of 100 ml of concentrated hydrochloric acid in 2500 cm of water. The precipitate formed is filtered off, washed with water until neutral reaction, and dried to constant weight. 82.7 g of crude ethyl 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxide are obtained at mp 137-140 ° C. Example II. 100 g of ethyl saccharin acetate are poured into a solution of 20 g of sodium in 360 ml of absolute ethanol. The mixture is kept for 3 hours at 70 ° - 3 ° C, then cooled and poured, while stirring, into a cold solution of 95 cm3 concentrated hydrochloric acid in 2500 cnr of water. The precipitate is filtered off, washed with water and dried until constant weight. 79.9 g of crude ethyl 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxide, mp 138-141 ° C, are obtained. . A sample of the substance purified by crystallization from ethanol has a melting point of 140-141 ° C. Example III. 100 g of crude ethyl 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxide obtained according to Examples I or II are added to a solution of 40 g of potassium 3 3 hydroxide in 400 ml of water and 600 ml of methanol. Methyl iodide 60o is added dropwise to the resulting yellow solution at room temperature and stirred at this temperature until chromatographically controlled disappearance of the starting compound. The reaction product 3 3 is diluted with 2000 cn of acidified water with 200 cn of concentrated hydrochloric acid, the precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. 95 g of crude ethyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxide are obtained, m.p. 138-142 ° Cm. Sample purified by crystallization from hydrated N, N-dimethylforma U2 771 3 Aid has a melting point of 141-143 C "Example IV" Up to 100 g of crude ethyl 4-hydrokey-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxide obtained according to example I or II dissolved in solution 45 g of sodium hydroxide in 450 ml of water and 450 ml of ethanol are added at room temperature to 60 ml of dimethyl sulphate. It is heated at room temperature for 3 hours and 1 hour, and then poured into 2000 cm3 of acidified water with 100 cc of concentrated hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, survived and dried to constant weight. 95.2 g of crude ethyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxide with a melting point of 137-141 ° C are obtained * Example V * For a solution of 22 g of metallic sodium in 400 ml of absolute ethanol, 100 g of methyl saccharinacetate are added and the whole is stirred vigorously at reflux for 1 hour. Then the post-reaction mixture is cooled to room temperature, 400 cnr of water is added and, keeping the temperature at 25 ° C, 50 cnr of dimethyl sulphate is added dropwise, the whole is stirred for half an hour, then poured into 2000 cnr of acidified water with 100 concentrated hydrochloric acid * The sediment formed it is drained and washed with water. After drying, 74.3 g of crude ethyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carbokokeylate are obtained, m.p. 137-141 ° C * Example VI * Up to 15 g 1 , Ethyl 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1-dioxide dissolved in a solution of 5.6 g sodium hydroxide in 60 cnr water and 60 cn 3 ethyl alcohol, 15 cnr sulphate is added at room temperature diethyl. The mixture is stirred for 30 minutes and poured into 250 milligrams of acidified water with 15 milligrams of concentrated hydrochloric acid. The liquid above the resinous mass of the product is decanted, the residue is dissolved in the minimum amount of dimethylformamide, then the resulting solution is diluted with water * The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried to a constant weight * 15 g of crude 4-hydroxy are obtained Ethyl -2-ethyl-2H-1,2-ben-thiazine-3-carboxylate, m.p. 65-73 ° C, rises to 74-76 ° C after crystallization of the product from methanol. PL