Opis patentowy opublikowano: 10.12.1985 128039 Int. Cl.3 C07D 487/04 Cl f :£LNIA U -H.u Patentowego Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH.Konstanz (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania podstawionych pirazolobenzodiazepinonów Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych pirazolobenzo- diazepinioinow o wzorze ogólnym 1.W opisie patentowym RFN nr DE-AS 17 95 183 zastrzezone sa pirydobenzodi&zepiny o dzialaniu hamujacym rozwój wrzodów, hamujacym wydzie¬ lanie, o dzialaniu przeciwkaszlowym i po czesc; przeciwwymiotnym. Natomiast z opisu patentowego RFN nr DE-OS 16 45 956 znane sa pirazolobenzo7 ksazepdmy i pirazolobenzotiazepiny, którym przepi¬ suje sie dzialanie przeciwzapalne oraz przeciwgo¬ raczkowe. Pirazolobenzoksazepiny oraz pirazoloben¬ zotiazepiny wzglednie pirazolobenzodiazepiriy przed¬ stawione sa w opisach patentowych RFN nr DE-OS 27 07 269 wzglednie nr DE-OS 27 07 270, wedlug których dzialaja one urikostatycznie oraz wzma¬ gaja wydzielanie kwasu moczowego z moczem, ale. oprócz tego wykazuja dzialanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwdepresyjne, przeciw arytmif oraz dzialanie moczopedne.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza grupe o wzorze -CO-A-R4, IV oznacza grupe o wzorze -N(R5)R6, a R5 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo grupe alkeny- Iowa o 3—5 atomach wegla, R6 ma jedno ze zna¬ czen R5 albo oznacza grupe o wzorze -(CH2)m - -N(R7)R8, albo R5 i R6 razem z atomem azotu, do 10 15 20 30 którego sa przylaczane, oznaczaja grupe morfoli- nowa, pirolidynowa, piperydynowa, grupe heksa¬ nydraazepin-1-ylowa, ewentualnie podstawiona w pozycji 4 przez grupe metylowa albo etylowa, albo przez grupe benzylowa grupe piperazyn-1-ylowa, grupe 2,4-dimetylopiperazyn-1-ylowa albo podsta¬ wiona w pozycji 4 przez grupe metylowa lub ety-i Iowa grupe heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-ylowa: a R7 oanacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R8 grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, A ozna¬ cza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 1—5 atomach wegla, zas m oznacza liczbe 2 albo 3, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, polega na tym, ze chlorowcoalkanoilopirazolobenzodiazepinony o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R1, R2 oraz A maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z drugorzedowa amina o wzo¬ rze ogólnym HN(R5)R6, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, i otrzymana zasade ewen¬ tualnie przeprowadza sie nastepnie w sole addy¬ cyjne z kwasami albo otrzymana sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie w wolna zasade albo w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Grupami alkilowym o 1—4 atomach wegla sa grupy metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa oraz tert- -butylowa. Z grup alkilowych oznaczajacych R1, R2, R5, R6, R7 oraz R8 wyróznia sie grupa metylowa 128 0393 128 039 4 i etylowa, a jako grupa alkilowa oznaczajaca R1 i R2 korzystna jest zwlaszcza grupa metylowa.Ja/ko grupy alkenylowe o 3—5 atomach wegla wymienia sie grupe allilowa oraiz grupe 2-metylo- allilowa.Atom chlorowca (Hal) oznacza atom jodu, bromu, a zwlaszcza atom chloru.Grupami alkilenowymi o 1—5 atomach wegla sa grupy trimetylenowa, tetraimetylenowa, pentamety- Urnowa, propylenowa, etykmetylenowa, korzystnie grupa etylenowa, a zwlaszcza grupa metylenowa.Jako sole wchodza w rachube wszystkie sole ad¬ dycyjne z kwasami,; a zwlaszcza dopuszczalne far¬ makologicznie sole stosowanych zwykle do prepa¬ ratów galenowych kwasów nieorganicznych i orga¬ nicznych. Farmakologicznie niedopuszczalne sole przeprowadiza sie sposobami znanymi w sole do-j puszczalne farmakologicznie. Jako takie mozna wy¬ mienic przykladowo rozpuszczalne albo nierozpusz¬ czalne w wodzie sole addycyjne z kwasami jak bromowodorek, jodowodorek, azotan, octan, benzo¬ esan, Hibenzat /2-(4-hydroksybertzoilo)-benzoesan/, Fendizoat (2-/(2'-hyd!roksy-4-bifenylilo)-karbonylo)- -benzoesan), propiondan, maslan, sulfosalicylan, lau- ryniiain, szczawian, Aimsonat (4,4,-diaminostilbeno- -2,2,-disulfonian), Embonat (4,4'-metykno-bis-(3- -hydroksy-2-naftoesan)/, Metembonat (4,4'-metyle- no-bis-(3-metoksy-2-naftoesan)/, stearynian, 2-hyd- roksy-3-naftoesan, 3-hydiroksy-2Hnaftoesan, zwlasz¬ cza chlorowodorek, fosforan, siarczan, cytrynian, glikonian, maleinian, jablezan, fumaran, burszty- nian, winian, p-toluenosailfoniian, metanosulfonian albo amidosulfonian.Rozbudowa wynalazku jest sposób wytwarzania rxKistawionych pirazolobenizodiazepinonów o wzorze ogólnym 1', w którym R1' oznacza grupe metylowa albo etylowa, R2' oznacza atom wodoru, grupe me¬ tylowa lub etylowa, R8' oznacza grupe o wzorze.-CO-A'-R4', R4' oznacza grupe o wzorze -N(R5')R6', a R5' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo grupe alkenylowa o 3—4 atomach wegla, R8' ma znaczenie R5' albo oznacza grupe o wzorze -(CH2)m , -N(R7')R8', albo R5' i R6, razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, oznaczaja grupe morfolinowa, pirolidynowa, piperydynowa, heksa- hydroaaepin-1-ylowa, podstawiona w pozycji 4 przez grupe metylowa, etylowa albo benzylowa grupe pi¬ perazyn- 1-ylowa, grupe 2,4-diimetylopiperazyn-1- -ylowa, albo podstawiona w pozycji 4 przez grupe metylowa lub etylowa grupe heksahydiro-lH-1,4- -diazepin-1-ylowa, a R7' oznacza grupe metylowa lub etylowa, R8' grupe metylowa lub etylowa j m' oznacza liczbe 2 albo 3, zas A} oznacza prosta albo rozgaleziana grupe alkilenowa o 1 albo 2 ato¬ mach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku wytwarza sie grupe zwiazków o wzorze ogólnym T, w którym R1' oznacza grupe metylowa lub etylowa, R2' oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, R5' oznacza grupe me¬ tylowa lub etylowa, R8' ma znaczenie R5' albo ozna-) cza grupe o wziorze -(CH2)m , -N(R7')R8\ albo R*' i R8' razem z atomem azotu oznaczaja grupe piro¬ lidynowa, piperydynowa lub heksahydroazepin-1- -ylowa, Rr i R8' oznaczaja grupe metylowa lub ety¬ lowa, nV oznacza liczbe 2, zas A7 oznacza grupe metylenowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami.Inna grupa zwiazków o wzorze ogólnym 1, otrzy¬ mywanych wedlug wynalazku sa zwiazki, w któ- 5 rych R1' oznacza grupe metylowa lub etylowa, R2' oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub ety¬ lowa, R5' i R8' razem z atomem azotu oznaczaja podstawiona w pozycji 4 przez grupe metylowa, etylowa lub benzylowa grupe piperazyn-1-ylowa, 10 grupe 2,4-dimetylopiperazyn-l-ylowa albo podsta¬ wiona w pozycji 4 przez grupe metylowa albo ety-i 1 owa grupe heksanydro-lH-l,4-diazepin- 1-ylowa, zas A' oznacza grupe metylenowa, oraz ich dopusz¬ czalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami. 15 Wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze ogól¬ nym 1' sa zwiazki, w których R1'oznacza grupe me7 tylowa lub etylowa, R2' oznacza atom wodoru, gru¬ pe metylowa lub etylowa, R5' i R6' razem z atomem azotu oznaczaja podstawiona w pozycji 4 przez 20 grupe metylowa grupe piperazyn-1-ylowa, a A* oznacza grupe metylenowa, oraz ich dopuszczalni farmakologicznie sole addycyjne z kwasami V ¦ Szczególnie wyrózniaja sie zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1', w którym R1' i R2' oznaczaja grupe mety- 25 Iowa, R*' i R8' razem z atomem azotu oznaczaja podstawiona w pozycji 4 przez grupe metylowa, grupe pieperazyn-1-ylowa, zas A' oznacza grupe metylenowa, jak równiez ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami. 30 Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pod¬ stawione pirazolobenzodiazepinony o wzorze ogól¬ nym 1 wzglednie 1' oraz ich sole addycyjne z kwa-» siimi posiadaja cenne dzialania farmakologiczne i z tego wzgledu mozna je stosowac w lecznictwie. 35 Podstawione pirazolobenzodiazepinony o wzorze ogólnym 1, w którym R8 oznacza grupe o wzorze -CO-A-N(R5)R6, zas A, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenia, wzglednie O' odpowiednim wzorze 1' wykazuja doskonale dizdalanie chroniace zoladek 40 i jelita zwierzat cieplokrwiistych, a mianowicie ha¬ muja na przyklad rozwój wrzodów zoladka. Poza tym odznaczaja sie one, uwarunkowanym mala toksycznoscia i brakiem znacznych dzialan ubocz¬ nych, korzystnym zakresem dzialania leczniczego 45 Ponadto zwiazki te posiadaja tylko nieznaczne dzia¬ lanie antycholinergiczne.Doskonala skutecznosc farmakologicznie czynnych podstawionych pirazolobenizodiazepinonów oraz ich farmakologicznie, to znaczy biologicznie dopusz- 50 czalnych soli addycyjnych z kwasami umozliwia stosowanie ich w medycynie czlowieka i weteryna-j ryjnej, przy czym stosuje sie je w postaci srodków leczniczych do leczenia i zapobiegania chorobom zoladka i jelit. Przykladowo leczy sie ostry albo 55 przewlekly wrzód zoladka i dwunastnicy, niezyt zoladka albo madkwasne draznienie zoladka u ludzi albo zwierzat.Srodki lecznicze wytwarza sie znanymi sposoba¬ mi. Jako srodki lecznicze stosuje sie zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku albo jako takie albo przewaznie w polaczeniu z odpowied¬ nimi nosnikami farmaceutycznymi. W przypadku uzycia nosników preparaty farmaceutyczne zawie¬ raja 0,5—95, zwlaszcza 15—75% wagowych substan- 55 cji czynnej. Srodki lecznicze preparuje sie jako5 128 639 4 dawki -odpowiednie do podawania doustnego, od-« bytniczego albo pozajelitowego.Preparaty farmaceutyczne skladaja sie korzystnie z s^ihs-iancji czynnych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku oraz nietoksycznyen, farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych nosników srodków leczni¬ czych, które stosuje sie jako domieszke albo roz¬ cienczalnik w postaci stalej, pólcieklej albo cieklej, albo jako otoczke, na przyklad w postaci kapsulki; powloki tabletek, woreczka albo innego pojemnika dla terapeutycznie czynnego skladnika. Nosnik moze sluzyc na przyklad jako srodek ulatwiajacy przy¬ swajanie lekarstwa przez organizm, jako srodek ulatwiajacy formowanie preparatów, jako srodek slodzacy i poprawiajacy smak, jako barwnik albo srodek konserwujacy. i'veparaty farmaceutyczne, obok wytwarzanych wedlug wynalazku podstawionych pirazolobenzo- diazepinonów i/albo ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami, moga zawierac takze jeden albo kilka farmakologicznie czynnych skladników z innych grup leczniczych, jak srodki zobojetniajace kwasy, na przyklad wodorotlenek glinowy albo glinian magnezowy; srodki hamujace wydzielanie, jak blokery H2, na przyklad Cimetidin; srodki leczace zoladek i jelita, na przyklad Me- toclopramid,, Bromoprid, Tiaprid; srodki odpreza¬ jace jak bemaodaazepi/ny, na przyklad Diazepam; srodki rozkurczowe, na przyklad Bietamiverin.Camylofin; srodki antyeholinergiczne, na przyklad Oxyphencyclimin, Phencarbajmid; glukokortykoidy jak Predniisolon, Fluocortolon, Betamethason; nie- steroidowe srodki przeciwzapalne jak kwasy arylo j octowe i arylopropionowe, kwasy heteroarylooctowe i heteroa;rylopropionowe, dwutlenki benzotiazyno- karbotkjsamidu, pirazolidynodiony, chinazolinony, nr* przyklad Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Fen- bufen, Indometacin, Lonazolac, Sudoxicam, Piro- xinam, Phenylobutaizon, Bumadiizon-Calcium, Pro- cuazon; srodki do znieczulania miejscowego, na przyklad Tetracain, Procain; ewentualnie takze fermenty, witaminy, aminokwasy itd.Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z drugo- rzedowymi aminami o wzorze ogólnym NH(R5)Re prowadtzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, w tem¬ peraturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpusz¬ czalnika stosujac co najmniej 2 mole drugorzedo- wej aminy NH(R5)Rfl albo z 1—2 mole drugorzedo- wej aminy NH(R5)Rfl i zasade pomocnicza. Jako rozpuszczalniki stosuje sie przykladowo chlorowane weglowodory jak chlorek metylenu, chloroform albo dwuchloroetan; lancuchowe albo cykliczne etery jak eter etylowy, tetrahydrofuran albo dioksan; aromatyczne weglowodory jak benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen albo pirydyne; alko¬ hole jak etanol albo izopriopanol; ketony jak ace¬ ton; acetonitryl albo dimetyloformamid.Jako zasady pomocnicze wymienia sie przykla¬ dowo trzeciorzedowe zasady organiczne jak triety- Joamine, N-rnetylopiperydyne, dietyloaniiine albo pirydyne; albo zasady nieorganiczne jak weglany albo wodoroweglany metali alkalicznych lub me¬ tali ziem alkalicznych, wodorotlenki albo tlenki metali ziem alkalicznych. Ewentualnie przyspiesza sie przebieg reakcji przez dodanie jodków metali alkalicznych. Zaleznie od ilosci i rodzaju stosowa¬ nej aiminy NH(R5)R« reakcje prowadzi sie w czasie od 15 minut do 80 godzin. Przy reakcji zwiazków wyjsciowych, w których A oznacza grupe alkile- s nowa o 2—5 atomach wegla, reakcja przebiega ewentualnie takze z odszezepieniem H-Hal; posred- rio utworzony, ewentualnie dajacy sie wyodrebnic zwiazek alkenylowy reaguje z drugorzedowa amina NH(R5)R« dajac taki sam produkt koncowy io Sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie przez rozpusizczenie otrzymanej wolnej zasady w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, na przyklad w wodzie, acetonie, alkanolu jak etanolu lub izopropanoluj w lancuchowym albo cyklicznym eterze jak eterze ii etylowym albo tetrahydrofuranie, który zawiera pozadany kwas albo do którego dodaje sie nastep¬ nie pozadany kwas. Sole wyodrebnia sie przez sa¬ czenie, wytracenie substancja nie rozpuszczajaca soli addycyjnej z kwasami albo przez odparowanie 20 rozpuszczalnika. Sole, przez przeprowadzenie w za¬ sade i dalsza reakcje z innym kwasem, mozna pnzeprowadlzic w inne sole, na przyklad farmakolo-, gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Otrzymane sole ewentualnie przeprowadza sde 2o przez aikalizowanie wodnym wodorotlenkiem so¬ dowym albo potasowym w wolne zasady, które nastepnie wyodrebnia sie odpowiednimi zabiegami, na przyklad przez ekstrakcje rozpuszczalnikami nie mieszajacymi sie z woda jak chloroformem, eterem, 30 etylowym albo toluenem.Wytwarzanie zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 prowadzi sie przez aeylowanie piirazolo- bamaodiazepinaniu o wzorze ogólnym 3, w którym RJ i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo jego soli addycyjnych z kwasami zwiazkami o wzorze ogólnym Hal-A-CO-Har albo (Hal-A-CO)20, przy czym Hal' ma jedno ze znaczen Hal, zas A oraz Hal maja wyzej podane znaczenia. Reakcje te pro¬ wadzi sie bez rozpuszczalnika albo przewaznie w 40 obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze poko¬ jowej albo podwyzszonej, najwyzej w temperaturze wrzenia rozpusizczalndika, ewentualnie w obecnosci pomocniczej zasady i/albo katalizatora acylowaniai Jako srodek acylujacy korzystniej stosuje sie halo | 45 genek kwasowy Hal-A-CO-Har niz bezwodniki, kwasowe (Hal-A-CO)20. Jako halogenek kwasowy Hal-A-CO-Hal' wyróznia sie chlorek chloroacetylu. a jako bezwodnik kwasowy (Hal-A-CO)20 wyróznia sie bezwodnik kwasu chlorooctowego. Jako rozpusz- 50 czalnijki stosuje sde przykladowo aromatyczne weglowodory jak toluen, ksylen albo chlorobenzen; lancuchowe albo cykliczne etery jak eter izopropy¬ lowy albo dioksan; chlorowane weglowodory jak dichloroetan, oraz inne rozpuszczalniki jak pdry- 55 dyne, acetonitryl albo dimetyloformamid.Jako zasady pomocnicze stosuje sie na przyklad trzeciorzedowe zasady organiczne jak trietyloamine oraz etylodiizopropyloamine albo pirydyne; albo za-; sady nieorganiczne jak bezwodne weglany albo wodoroweglany metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych, albo tlenki metali ziem alka- licznych. Jako katalizatory acylowania wchodza w rachube przykladowo imidazol, pirydyna albo 4-di- M metyloaminopirdyna.7 128 039 8 Wytwarzanie substancji wyjsciowych o wzorze 3 prowadzi sie przez cyklizacje pochodnych kwasu anilinopira^okarboksylowego o wzorze ogólnym 4, w którym X oznacza lotna grupe, przy odszczepie- niu zwiajzku HX i ewentualnie nastepne przepro¬ wadzenie otrzymanej zasady w sole addycyjne z kwasami albo otrzymanych soli addycyjnych z kwasami w zasade.W zwiazku wyjsciowym o wzorze 4 X oznacza zwlaszcza grupe OH, grupe o wzorze -O-R9 albo -NfR^R11, przy czym R9 oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa, ewentualnie podstawiona grupe ary- loalkilowa albo ewentualnie podstawiona grupe ary- lowa, R10 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa, ewentualnie podstawiona grupe aryloalkijjowa albo ewentualnie podstawiona grupe arylowa, R11 ma jedno ze znaczen R10, albo Rio j rii razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, oznaczaja ewentualnie podstawiona, niearomatyczna grupe heterocykliczna.Jako grupy alkilowe R9, R10 oraz K11 wchodza w rachube proste albo rozgalezione grupy alkilowe o 1—U, zwlaszcza 1—5 atomach wegla. Jako grupy cykloalkilowe wchodza w rachube grupy cykloal- kilowe o 3—9, zwlaszcza 5—8 atomach wegla.Grupy aryloalkilowe zawieraja w czesci arylowej do 12 atomów wegla a w czesci alkilowej 1—4 ato¬ mów wegla, zwlaszcza 6 atomów wegla w czesci arylowej i 1—4, a przede wszystkim 1 atom wegla w czesci alkilowej. Przykladowo wymienia sie grupe benzylowa, 2-fenyloetylowa i grupe fenylo- propylowa, zwlaszcza grupe benzylowa. Grupy ary^ loalkilowe sa ewentualnie takze podstawiona, zwlaszcza monopodstawione w czesci arylowej, miedzy innymi atomem chlorowca jak fluoru, chlo¬ ru albo bromu, grupe alkilowa i/albo alkoksylowa o 1—4 atomach wegla. Przykladowo wymienia sie grupy takie jak 4-chlorobenzylowa, 3-chlorobenizy • Iowa, 4-bromobenzylowa, 2-fluorobenzylowa, 4-flu-j orobenzylowa, 4-metylobenzylowa albo grupa 4-me- toksybenzylowa.Jako ewentualnie podstawione grupy arylowe wchodza w rachube grupy arylowe o 6—10 atomach wegla, na przyklad grupa fenylowa albo naftyIowa, a zwlaszcza fenylowa. Grupy arylowe sa ewentual¬ nie dalej podstawione w dowolnej pozycji, na przy¬ klad dwoma, a zwlaszcza jednym podstawnikiem, przy czym wyrózniaja sie pozycje korzystne pod wzgledem energetycznym. Jako podstawniki wy¬ mienia sie miedzy innymi atomy chlorowca, na przyklad fluoru i bromu, a zwlaszcza chloru, grupy alkilowe albo alkoksylowe zawierajace kazdorazowo 1—4 atomów wegla. Przykladami podstawionycli grup arylowych sa grupy 2-chlorofenylowa, 3-chlo- rofenylowa, 4-chlorofenylowa, 3-bromofenylowa, 4-bromofenylowa, 4-fluorofenylowa, 3-metylofeny- lowa, 4-metylofenylowa, 3,4-dichlorofenylowa, 3- -chloro-4-metylofenylowa, 4-metoksyfenylowa, 4- -etoksyfenylowa, 3,4-drimetyloksyfenylowa, kumeny- lowa i grupa 4-cnloro-l-naftylowa, a zwlaszcza grupy fenylowe podstawione atomami chlorowca.Grupy arylowe i aryloalkilowe moga w pierscie¬ niu zawierac takze heteroatomy, na przyklad atom azotu, tlenu albo siarki, i przykladowo sa to grupa 3-pirydylowa, 2-(l-fenylo-4-pirazolilo)-etylowa oraz grupa 2-metylo-5-benzoltaazolilowa.Jako niearomatyczne grupy heterocykliczne wcho¬ dza w rachube grupy pochodizace od nasyconych 5 i nienasyconych zwiazków heterocyklicznych. Przy¬ kladowo wymienia sie grupy takie jak morfolino- wa, tiiomorfolinowa, pirolidynowa, piperydynowa, piperazynowa, heksahydiroazepin-1-ylowa, heksa- hydro-lH-l^-ddiaiZefdn-l-yiowa, 4-alkilo- albo 4-ary- loalMlopiperazyn-l-ylowa jak grupa 4-metylo- albo 4-etylo- albo 4-benzylopiperazyn-l-ylowa, grup?, dialkilopiperaizyn-1-ylowa jak grupa 2,4-dimetylo- piperazyn-1-ylowa, grupa 4^alkilo- albo 4-aryloalki-^ loheksahydro-lH-l,4-diazepin-l-ylowa jak grupa 4-metylo- albo 4-etylo- albo 4-bemzyloheksahydro- -lH-l,4-diazepdn-l-ylowa, grupa 1,2,3,6-tetrahydro- piryd-1-ylowa.Cyklizacje zwiazków o wzorze ogólnym 4 do pi- razolobenzodiazepdnonów o wzorze ogólnym 3 pro¬ wadzi sie w znany sposób. Cyklizacje kwasów kair- boksylowych o wzorze 4 (X=—OH) prowadzi sde na przyklad przez ogrzewanie, przewaznie w obecnosci srodka oddajacego' protony, w temperaturze 90— —220°C, zwlaszcza 120—160°C, bez rozpuszczalnika albo zwlaszcza w obecnosci obojetnego rozpuszczal¬ nika. Jako srodki oddajace protony wchodza w ra¬ chube nieorgfrniiczne i organiczne kwasy, na przy¬ klad kwasy chlorowcowodorowe jak kwas chloro- wiodorowy, kwas fosforowy, p-toluenosulfonowy albo kwas octowy. Jako obojetne rozpuszczalnika stosuje sie wodne albo bezwodne media jak toluen, ksylen, chlorobenzen, o-dichlorobenzen, trichloro- beiizeny lub eter difenylowy. Odszczepianie wody w bezwodnym srodowisku reakcji mozna ulatwió ewentualnie za pomoca oddzielacza wody albo przez dodanie srodka suszacego, np. sita molekularne.Cyklizacje prowadzi sie takze ewentualnie za po¬ moca chemicznego srodka kondensujacego, przy czym jako etapy .posrednie tworza sie reaktywne pochodne kwasowe jak na przyklad halogenki kwa¬ sowe, mieszane bezwodniki kwasowe, U-acylomocz- niki albo aktywne estry. Jako chemiczne srodki kondensujace wymienia sie przykladowo dicyklo- heksylokarbodiimid, chloromirówczan etylu, chloro- mrówczan izopropylu, chloroacetonitryl albo tleno¬ chlorek fosforu. Te reakcje cyklizacji prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad tetra- hydrofuranie, dioksanie, dimetylofonmamidzie albo N-metylopitrolidonie, w temperaturze —10—120°C zwlaszcza 0—60°C, ewentualnie w obecnosci zasady pomocniczej, na przyklad bezwodnego weglanu me-} talu alkalicznego, trietyloaminy albo pirydyny.W przypadku estrów kwasu kaTboksylowego o wzorze 4 (X=—O-R9) albo karboksamidów o wzo¬ rze 4/X=-N(R10)R11/ cyklizacje prowadzi sie w temperaturze 0—200°C, zwlaszcza 20—160°C, bez rozpuszczalnika albo w obecnosci obojetnego roz- puszczal-dka,' ewentualnie w obecnosci zasadowego albo zwlaszcza kwasowego katalizatora, w czasie oJ 15 minut do 4 godnin. Jako rozpuszczalniki stosuja sie przykladowo alkohole jak etanol albo gliko^ etery jak dioksan albo eter difenylowy, weglowo¬ dory aromatyczne jak toluen, ksylen lub o-dichloro- benzen,albo dimetylosulfotlenek. 15 25 30 35 40 u 50 II 609 128 039 10 Jako katalizatory wymienia sie katalizatory za¬ sadowe jak alkanolany metali alkalicznych, np. metanolan sodowy albo tert-butanolan potasowy, albo zwlaszcza wodorek. sodowy, albo katalizatory kwasowe jak organiczne albo nieorganiczne kwasy, np, kwas: octowy,, chlorooctowy, p-toluenosulfono¬ wy, o-chlorobenizoesowy, kwas p-toluilowy, nikoty¬ nowy, trifluorooctowy, fumarowy, kwas chlorowo¬ dorowy, fosforowy lub wodorosiarczan potasowy, a zwlaszcza kwas benzoesowy, przy czym na mol zwiazku wyjsciowego stosuje sie 2—3 moli katali-, zatora kwasowego. Jezeli aminoester o wzorze ogólnym 4 (X==-0-Rs) wytwarza sie przez redukcje; nitrozwdazkfu o wzorze ogólnym 5, w odpowiednich waiwjte&ch reakcji powstaje bezposrednio zwiazek tricyklicany o wzorze ogólnym 3. Korzystnie pro¬ wadzi ;sie cyklizacje zwiazków aminowych o wzo¬ rze 4 <(X^^-N(Rl°)Rll).:. :Wytwarzacie ^ocjiodtaych kwasów aniJinopirazo- lakarboksylowyeji ;o wzorze 4 prowadzi sie przez redukcje,nitrozwiazków o wzorze ogólnym 5, w którym R1 i0 R2oraz X maja wyzej podane zna¬ cznie;;; ; KediUkcje, zwiazków nitrowych prowadzi sie zw^ik^imi metodami, na przyklad podsiarczynem sodowym, wodzianem hydrazyny i niklem Raney'a alboswodorem w obecnosci katalizatorów jak niklu Raney^a al^ paltladui' na weglu, pod cisnieniem, normajnym albo podwyzszonym, w temperaturze pokojowej albo podwyzsizonej, w zwyklych rozpusz¬ czalnikach jak w wodzie, alkoholach, eterach albo w lodowatym kwasie octowym, ewentualnie w obecnosci kwasów mineralnych jak kwasu chloro- wodorowego albo nadchlorowego.Wytwarzanie kwasów anilinoipirazolokarboksylo- wych o wzorze ogólnym 4 (X=-OH) prowadzi sie znanymi metodami z odpowiednich pochodnych kwasowych o wzorze ogólnym 4 /X=-0-R9 albo -N(R10)n/, przez hydrolize w srodowisku kwaso¬ wym albo alkalicznym.Wytwarzanie substancji wyjsciowych O' wzorze ogólnym 5 (X=-OH) prowadzi sie przez hydrolize estrów albo amidów o wzorze ogólnym 5 /X=-0-R9 wzglednie -N(R10)Rn/ w srodowisku kwasowym albo alkalicznym, w zwyklych warunkach. I od¬ wrotnie, estry albo amidy o wzorze ogólnym 5 /X=-C-R9 wzglednie -N(R10)R11/ otrzymuje sie z kwasów o wzorze ogólnym 5 (X= -OH) zwyklymi metodami, na przyklad przez przeprowadzenie kwasu w halogenek kwasowy i jego reakcje ze zwiazkiem o wzorze R9-OH, np. odpowiednim alko¬ holem albo fenolem wzglednie odpowiednim alko¬ holanem albo fenolanem, albo z amina o wzorze NH(R10)R".Estry o wzorze ogólnym 5, zwlaszcza estry alki¬ lowe, wzglednie amidy o wzorze ogólnym 5 /X=-0-R9 wzglednie -N(R10)Rn otrzymuje sie przez reakcje estrów kwasów aminopirazolokarboksylo- wych o Wzorze ogólnym 6 wzglednie amidów kwa¬ sów aminopirazolokairboksylowych o wzorze ogól¬ nym 6 /X=-G-R9 wzglednie -N(R10)Rn/ z o-chlo- rowconitrobenizenami, np. o-bromondtrobenzenenj z dodatkiem katalizatorów miedziowych albo z o-chloronitrobenzenem, zwlaszcza z o-fluoronitro- benzenem albo z mieszanina zlozona z o-chloro- nitrobenzenu i o-fluorónitrobenzenu, jaka powstaje przy reakcja o-chloronitrobenzenu z fluorkiem po¬ tasowym, z dodatkiem srodka deprotomijacego, np, wodorku sodowego, weglanu potasowego albo trze- i ciorzedowej aminy.Zwiazki o wzorze ogólnym 6 wytwarza sie przez redukcje zwyklymi metodami zwiazków o wzorze ogólnym 7. Zwiazki o wzorze ogólnym 7 otrzymuje sie z odpowiednich, znanych z literatury albo wy- io twarzanych analogicznymi metodami nieznatrowa- nych kwasów pirazolokarboksylowych przez nitro¬ wanie i ewentualnie ich przeksztalcenie w estry albo amidy. Niepodistawione karboksamidy o wzo¬ rze ogólnym 7 otrzymuje sie przez hydrolize odpoi ii powiednich nitryli^ które wytwarza sie sposobami znanymi z literatury z odpowiednich 5-chlorowco- pirazoli i cyjanków.Sposoby wytwarzania substancji wyjsciowych opisane sa na przyklad w: H A. De Wald i wspól- 20 pracownicy, J. Med. Chem. 16, 1346 (1973); opis patentowy St. Zjedm. Am. nr 3 939 161; opis paten¬ towy St. Zjed. Am. 3 657 271; C. Musante, Gazz. chim. ital. 75, 121—136 (1945); CA. Rojahn, Ber. Dt.Chem. Ges 59, 607—611 (1926); L. B. Townsend 2§ i wspólpracownicy, J. Org. Chem. 39, 2023—2027 (1974); opis patentowy RFN nr DE-OS 22 50 316 oraz opis patentowy St. Zjed. Am. 3 553 209.Do wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1' stosuje sie odpowiednie substancje wyjsciowe o wzo- 30 rze 2' wzglednie HN(R5)R6'.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wy¬ twarzania wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 3,5 g 4-ehloroacetylo-l,3-dime- u t^lo-l,4,9,10-terathydro!pirazolo(4,3^b)(l,5) benzodiaze. pin-10-omu, 8,1 g N-metylopiperazyny i 50 ml to-1 luenu miesza sie przez 2 godziny w temperaturzo 80°C. Nastepnie dodaje aie 60 ml rozcienczonego roztworu wodoroweglanu sodowego, rozdziela war- 40 stwy, warstwe wodna wytrzasa jeszcze kilka razy z toluenem i zateza ja do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie; ze 100 ml izopro- panolu, saczy i przesacz zateza pod zmniejszonym, cisnieniem. Pozostalosc w ilosci 4,0 g oczyszcza sie 45 przez wymieszanie z eterem etylowym i przekrysta- lizowanie z toluenu. Tak otrzymuje, sie 2,2 g 1,3-di- metylo -4-/(4^metylopitperaizyn - l-ylo)-acetylo/-l,4j9,- 10-tetrahydjropiiraz3olo<4,3-b)( 1,5)benzodiazepin-10-onu o temperaturze topnienia 186—188°C. 50 Przyklad II. 15,0 g 4-chloroacetylo-l,3-dime- tylo-1,4,9,10-tetrahydropirazolo (4,3-b) (1,5)benzodiaze- pin-10-onu, 21 g N-metylopiperazyny i 70 ml dio¬ ksanu miesza sie przez 1 godzine w temperaturze. 80°C, przy czym chromatogram cienkowarstwowy « iuz po uplywie 20 minut wykazuje calkowite parze- reagowanie, potem roztwór zateza sie w prózni do sucha. Pozostalosc zadaje sie 150 ml iziopropanolu i 40 ml wody, wkrapla 25 ml stezonego kwasu sol¬ nego, oziebia w lazni lodowej i tak otrzymuje dwu- chlorowodorek l,3-d'imetylo-4-/(4-metylopiperazyn- -1- ylo) - acetylo/ -1,4,9,10 - tetrahydropirazolo(4,3-b)- (l,5)benzodiazepin-l0-onu w mieszandnie z chloro¬ wodorkiem N-metylopiperazyny. Chlorowodorki te rozpuszcza sie w wodzie i chloroformie, 2 N lugiem 65 sodowym doprowadza pH do 8,2, wytrzasa faze11 128 039 12 'wodna wyczerpujaco z chloroformem, roztwór chlo¬ roformowy suszy i zateza do sucha pod zmniejszo-, nym cisnieniem. Tak otrzymuje sie. 17,6 g 1,3-dime- tylo-4-/(4-metylopiperiazyii-l- ylo) - acetylo/ - 1,4,9,10- -tetrahydropirazolo(3,3-b)(l,5)benzodiazepdjn -10 -onu "o temperaturze topnienia, po prizekrysitalizo- waniu z toluenu, 186—188°C. Dwuchlorowodorek topnieje w temperaturze 222—224°C, z rozkladem, hemifumaran 257—258°C, z rozkladem, bursztynian 172—174°C.Przez analogiczna reakcja 4-chloroacetylo-1,3-di- metylo-l,4,9,10-tetrahydropirazolo(4,3b)(l,5/benzodia- zepin-10-onu z morfolina, N^benzylopiperazyna.•N- etylopiperazyna, 1,3-dimetylopiperazyna, N,N,N'- -ti imetyloetylenodiamina, N,N,N'-tiuetyloetylenodi- amina, N'-etylo-N,N-dimetyloetylenodiamina wzgled¬ nie heksahydro-l-metylo<-lH-l,4-diazepina otrzymu¬ je sie:- l,3-dimetylo-4-niorfolinoacetylo-l,4,9,10-te- trahydropirazolo- (4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-on o temperaturze topoienia 201—203°C, 4-/(4-benizylopi- perazyn-1-ylo)-acetylo/- 1,3-dimetylo - 1,4,9,10 - tetra- hydropiraizoLLo(4,3-b) (1,5-benzodiazepin-10-on o tern - peraturze topnienia 215—218°C, 4-/(4-etylopipera- zyn-l^ylo)-acetylo/^1,3-dimetylo-1,3,9,10 - tetrahydro- pirazolo\4,3-b)(i,5)benjzodiazepia-10-orL, o tempera¬ turze topnienia 206—207°C? 4-/(2,4-dimetyiopipera- zyn-l-ylo)-acetylo/-l,3-dimetylo-l,4,9,10 - tetrahydro- pirazolo(4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-on, o tempera¬ turze topnienia 163—168°C, hemifumaran topnieje w 258—259°C (z rozkladem), 4-{/N-(2-dimetyloami- noetylo) - N -metyloamino/- acetylo} - 1,3 - dimetylo- -1,4,9,10 - tetrahydropirazolo<4,3 - b)(l,5)benzodizepin^ -10-on o temperaturze topnienia 84—86CC, 4-/N- -(2-dietyloaminoetylo) - N-etyloamino/- acetylo) - 1,3- dimetylo-1,4,9,10-tetrahydropirazolo(4,3-b)(1,5) benzo- .diazepiin-lO^on o temperaturze topnienia 139,5— ,—141°C, 4-{/N-(3-dimetyloaminioetylo)-N-etyloami- no/-acetylo}-1,3-dimetylo -1,4,9,10 - tetrahydropirazo- lo(4,3-b)(l,5)benaodiazepin-10-on o temperaturze top¬ nienia 93—95,5°C, 4-/(heksahydro-4-metylo-lH-l,4- -diazepin-l-ylo)-acetylo/l,3-dimetylo - 1,4,9,10 - tetra- hy6^opirazolo(4,3-b)(l,5)benizod:iazepin-10-on, o tem¬ peraturze topnienia 135,5—138°C.Przyklad III. 2,0 g 4-chloroacetylo-l,3-dime- tylo-1,4,9,10 -tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)benzodiaze_ pin-10-oniu, 0,55 g pirolidyny, 0,85 g zmielonego weglanu sodowego i 15 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze wrze¬ nia, saczy goracy roztwór i zateza go pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w dichlorometanie, organiczny roztwór przemywa woda przy pH 7, zateza i tak otrzymuje 2,05 n 1,3-dimetylo -4-pirolidynoacetylo-l,4,9,10-tetrahydro- piraiaolo(4,3-b)i(l,5)benzodiazepin-10-onu o tempera¬ turze topnienia, po przekrystalizowaniu z toluenu, 114^116°C.Przyklad IV. 2 g 4-chloroacetylo-1,3-dime¬ tylo-1,4,9,10-tetrahydiropirazolo (4,3-b)(l,5)benzodiaze • pki-10-onu, 3,7 g piperydyny i 15 ml dioksanu mie¬ sza sie przez 1 godzine w temperaturze 80°C, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc przekrystalizowuje z ukladu izopropa- nol/woda oraz toluen/eter naftowy. Otrzymuje sie 2,0 g l,3-dimetylo-4-piperydynoacetylo-l,4,9,10-tetra- hydropiraaolo(4,3-b)(l,5)ben2odiazepin-10-onlu o tem¬ peraturze topnienia 156—158°C.Przez analogiczna reakcje 4-chloroacetylo-1,3-di- metylo-l,4,9,10-tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)benizodi- 5 azepin-10-onu z pirolidyna, dietyloamiina, di-n-pro- pyloamina, di-n-butyloamina, N-etylo-n-butyloami- na, dialliloiamina, heksahydroazepina wzglednie N-metylo^n-butyloamina otrzymuje sie: 1,3-dime- tyl3-4-piirolidynoiacetylo-l,4,9,10 - tetrahydropirazolo- 10 (4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-on o temperaturze top¬ nienia 114^116°C, 4-dietyloaminoacetylo-l,3-dime- tylo-l,4,9,10-tetaTahydiropirazolo(4,3-b)(l,5)benzodiaze- pin-10-cm o temperaturze topnienia 142,5—144°C 4-/(heksahydroaizep:in-l-ylo)- acetylo/ - 1,3 - dimetylo- n -1,4,9,10 - tetirahydropirazjolo(4,3-b) (l,5)benzodiazepin- -10-on, o temperaturze topnienia 171—173°C.Przyklad V. 2,0 g 4-chloroacetylo-l,3-dime- tylo-l,4,9,10-tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5) benzodiaze¬ pin-10-onu, 5,6 ml 40% wodnego roztworu d,iimetylo 20 aminy i 10 ml dichlorometanu miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 35°C, po czym zadaje 0,35 g weglanu sodowego' i zateza ido sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie dodaje sie mala ilosc wody, roztwór wytrzasa kilkakrotnie 25 z chloroformem, chloroformowy roztwór suszy siar¬ czanem sodowym i zateza do sucha. Tak otrzymuje sie 1,9 g 4-dimetyloi-aminoacetylo-l,3-diJmetylo- -3,4,9,10 - tei^ahydropixazolo(4,3-b)(l,5)be!nzodiazepin- -10-onu o temperaturze topnienia, po przekrystali- 30 zowania z toluenu, 173—179°C.Przyklad VI. 2,0 g 4-chloroacetylo-1,3-dime¬ tylo -1,4,9,10-tetrahydropirazolo(4,3-b) (l,5)benzodiaze- piin-10-onu, 9 ml diizopropyloaminy, 100 mg jodku potasowego i 15 ml dioksanu miesza sie przez 70 go- 35 dzin utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie roztwór zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie woda i roz¬ cienczonym kwasem solnym do pH 4, roztwór wy¬ trzasa z metyloetyloketonem, klaruje go weglem 40 aktywowanym i z wodnego roztworu, przy chlodze¬ niu lodem, wytraca sie rozcienczonym lugiem sodo¬ wym przy pH 9,5 bezbarwne krysztaly, które prze¬ krystalizowuje sie z mieszaininy eteru naftowego o temperaturze wrzenia 50—70°C i octanu etylu tt w stosunku 1:1. Tak otrzymuje sie 1,8 g 4-daizo- propyloamiraoaicetylo-l,3-dimetylo- 1,4,9,10-tetrahyd- ropirzaoloi(4,3-b)(l,5)benzodiiazepin-10-anu o tempe¬ raturze topnienia 154—156°C Przyklad VII. Analogicznie do sposobu po- 50 danego w przykladzie II poddaje sie reakcji 3,5 g 4-chloroacetylo-l-etylo -3-metylo-l,4,9,10-tetrahydro. pirazolo<4,3-b)(l,5-benziodiazepin-10^onu, 4,4 g N-me- tylopiperazyny i 20 ml dioksanu. Otrzymuje siq 3,0 g l-etylo-3-metylo-4-/(4-metylopiperaizyn-l-ylo)- -acetylo/-1,4,9,10-tetrahydropirazolo (4,3-b)(1,5)benzo¬ diazepin-10-onu o temperaturze topnienia 145— —146°C.Przyklad VIII. Sposobem analogicznym do podanego w przykladzie II otrzymuje sie: 3-etylo- -l-metylo-4-/(4 - metylopiperazyn - 1 - ylo) - acetylo) - -1,4,9,10 - tetrahydo:opirazolo(4,3-b)(l,5)benzOdiazepin- -10-on, o temperaturze topnienia 214—216°C, 1-me- tylO'-4-/(4-metylopiperazyn -1-ylo) - acetylo/ - 1,4,9,10- -tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5) benzodiazepin - 10 - on. o temperaturze topnienia 198,5—200,5°C, 1,3-dime- 6013 128 039 " 14 tylo-4- (3-^metylopipeirazjyn-1 -ylo)-propionylo)-1,4,- 9,10 - tetirahyidiro'pdraziolo<4,3-b)(l,5)benaodiiazepin - 10- *-on o temperaturze topnienia 105—110°C.Przyklad IX. Analogiearie do sposobu poda¬ nego w przykladzie V otrzymuje sie 4-dlimetylo- aminoacetylo-1-metylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo- 4,3-b)(l,5)benaodia0epin-lO-on, o temperaturze top¬ nienia ok. 80°C przez reakcja 4-chloroacetylo-l-me- tylo-1,4,9,10'tetrahydropirazolo (4,3-b)(l,5)benzodiaze - pim-10-onu, z dimetyloamina.Przyklad X. Sposobem analogicznym do po¬ danego w przykladzie IV otrzymuje sie l-metylo-4- -pirolldynoacetylo-1,4,9,10-tetrahydropirazolo-(4,3-b)- (],5)benaodiaizepin-10-on, o temperaturze topnienia 197—199°C przez reakcje 4-chloroacetylo-l-metylo- -1,4,-9,10 - tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)benizoddazepin- -lfl-ouu, z pirolidyna.Ponizsze doswiadczenia sluza do blizszego ob- ja^ndeindia wytwairzainiia substancji wyjsciowych (pól¬ produktów).A. Wytwarzainie pochodnych kwasu 4-(2-arninofe- nyloaminoJ-pira^olo-S-kiarboksyloweg^ Doswiadczenie 1. Wytwairzafcde 4-(2-aiminofenylo- amiino)-N,N,1,3-tetrametylopirazolo-5 ^karboksamidu 85,4 g N,N,l,3-tetrametylo-4-(2-initiiofeinyloamiinfo)- -piratfolo^karboksaimidu, 8,5 g 10% palladu na wegju i 1100 ml metanolu poddaje sie bezcisnienio¬ wemu wodorowaniu przez 3,5 godziny w tempera¬ turze 25°C w obiegowej aparaturze do wodorowa- nia. Saczy sie, roztwór zateza do sucha i pozosta¬ losc miesiza z mieszanina zlozona z 80 ml eteru naftowego o temperaturze wadzenia 50—70°C i 40 ml octanu etylu. Otrzymuje sie 75 g 4-(2-aniinofenylo¬ amino)-N,N,l,3-tetrametylopira'Zolo-5 - karboksamidu 0 temperaturze topnienia 137—139°C, a przy staniu, nastepuje przeksztalcenie w produkt o temperatu¬ rze topnienia 171—172°C.Analogicznie otrzymuje sie 4-(2-aminofenyloami- nio)'N,l,3-trimetylopirazolo-5Jkarboksamid o tempe¬ raturze topnienia 151,5—152,5°C, 4-(2-aminofenylo- amino)-N,N-dietylo-l,3 - dimetylopirazolo - 5 - karbo- ksaimid, o temperaturze topoienia 192—194°C, 1 -{/4-(2-aminopentyloamino)-1,3^dimetylopirazolo-5- -ilo/-karbonylo} piperydyme, o temperaturze topnie¬ nia 211—212°C) 4-(2-aminofenyloamino)-l-etylo- -N,N,3-trimetylopirazolo-5jkarboksamid o tempera¬ turze topnienia 144—145°C, 4-(2^aminofenylo)-l-iizio- propylo - N,N, 3 - trimetylopirazolo - 5 - karboksamid 4-(2-amiinofenyloamino)-N,N,l -trimetylopirazolo - 5- -karboksamid, o temperaturze topnienia 142— —144°C, 4-(2-aminofenyloamino)-l-etylo-N,N-dime- tylopirazolo-5-karboksamid, 4-(2-aminiofenyloami- no)-l-izopropylo-N,N-dimetylopira2olo- 5 - karboksa- mid, 4-(2-aimiinofenyloamino)-3^etylo-N,N, 1-trimety- lopirazolo-5-karboksamid, o temperaturze topnienia 166—167°C, 4-(2-aminofenyloamiino)-3-izopropylo - -N,N 1-trimetylopiraziolo-5-jka(rboksamid, 4- (2-amino - fenyloamiino)-N,l,3 -trimetylo - N - fenylopirazolo - 5, karboksiaimid, o temperaturze topnienia 193—194°C. przez redukcje grupy nitrowej z N,l,3-trimetylo-4- -(2 - nitrofenyloamino) - pirazolo - 5 - karboksamidu,- N,N-dietylo-l,3-dimetylo-4^(2 - nitrofenyloamino)-pi- razolo-5-kairboksamidu, 1- {/l,3-dimetyk)-4-(2-mtro- tenyloamino)- pira2ol-5^ilo/-karbonylo} - piperydyny, l-etylo-N,N,3-trtaetylo-4-(2-ii^^ zolo-5-karboksamidu, l^izopiHpylo-N,N,3-trimetylo- -4-(2- nitrofenyloamino)- pirazolo - 5 - karboksamidu.N,N,l-trimetylo-4^2^mtrofeinyloamd1np) - pirazolo - 5- -karboksamidu, l-etylo-N,N-dimetylo-4-(2-nitrofe- i nyloamino)npirazolo-5Hkarboksaimidu, l-izppiriypylo- -N,N- dimetylo-4-(2 - nitrofenyloamino) - piraaolo - 5- -karboksamidu, 3-etylo-N,N,l-tirimetylo-4-<2-ndtro- fenyloamino)-pirazolo-5Hkarboksaimidiu, 3-izopropy. lo-N,N,l-trimetylo - 4-(2-nitrofenyloamino)- pirazolo- 13 -5-karboksamidJU wzglednie N,l,3-trimetylo-4-(2- -niitrofenyloamino)-N-fenylopirazolo-5 - karboksami¬ du.Doswiadczenie 2. Wytwarzanie 4- (2-aminofenylo¬ amino)-1,3-dimetylopiira'Zolo-5^karboksamidu. ii 8,6 g l,3-dimetylo-4-(2-initrofenyloamino)-piiirazolo- -5-karboksaimidu w 400 ml etanolu wodojruje sie analogicznie do sposobu podanego w doswiadcze¬ niu 1, w ciagu 1 godónar w temperaturze 50UC przy uzyciu 0,8 g 10% palladu na weglu. Saczy sie, prze. 20 &acz zateza do sucha, pozostalosc przekrystalizo- wuje ze 160 ml octanu etylu i 120 ml cyklohek¬ sanu i tak otrzymuje 7,1 g 4-(2-aminofenyloamino)- -l,3-dimetylopirazolo-5-karboiksamidu o temperatu¬ rze topnienia 182—184°C, z rozkladem. 25 Doswiadczenie 3 Wytwarzanie estru n-amylowegc kwasu 4-(2-aminofenyloamino)-1,3-dimetylopirazo. lo~5-karboksylowego. 15 g estru n-amylowego kwasu l,3-dimetylo-4-(2- - nitrofenyloamino)-piraizolo-5-karboksylowego v. 30 250 ml etanolu wodoruje sie przez 5 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, w bezcisnieniowej aparaturze obiegowej do wodorowania przy uzyciu 4 g 10°/« palladu na weglu, az do momentu, gdy chromato- gram cienkowarstwowy wykazuje ilosciowe prze- 35 reagowanie. Odsacza sie katalizator, roztwór zateza pod zmniejszonym cisnieniem i jako oleista pozo¬ stalosc otrzymuje sie 13,5 g estru, n-amyloiwego kwasu 4-(2-aminofenyloamino) -1,3-dimetylopirazolo- -5-karboksylowego. 40 Analogicznie otrzymuje sie: ester metylowy kwa¬ su 4-(2-aminofenyloamino)Tl,3-dimetylopirazolo-5- -karboksylowego o temperaturze topnienia 100— —101,5°C5 ester etylowy kwasu 4-(2-aminofenylo¬ amino) -1,3-dimetylopiirazolo- 5-karboksylowego, e ster fenylowy kwasu 4-(2-aminofenyloamino)-1.3-dime- tylopirazolO'-5-karboksylowego z estru metylowego kwasu 1,3-dimetylo-4-(2-nitrofenyloamino)-pirazolo- -5-kaffooksylowego, estru etylowego kwasu 1,3-di- metylo-4-(2-nitrofenyloamino)-ptezolo-5 - karboksy- lowego wzglednie estru fenylowego kwasu 1,3-di- metylo-4-(2-niitrofenyloaniino)-pirazolo-5 - karboksy- lowego przez redukcje grupy nitrowej w metanolu Doswiadczenie 4. Wytwarzanie kwasu 4-(2-amino- fenyloamino)-l,3-dimetylopirazolo-5 - karboksylowe- 55 g°' 13 g estru n-amylowego kwasu l,3-dimetyló-4- - (2-aminofenyloamino)- pirazolo - 5 - karboksylówego zadaje sie w temperaturze pokojowej roztworem 2,9 g wodorotlenku sodowego w 100 ml odgazowa- nego etanolu i miesza calosc przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozcienczonym kwasem solnym doprowadza sie pH< roztworu do 9, oddestylowuje alkohol, wodny roztwór wytrzasa z dichlorometanem, ustawia pH na 7 i zateza w C5 temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem,128 039 15 16 Jako pozostalosc otrzymuje sie zmieszany.z solami nieorganicznymi, czesciowo oleisty kwas 4-(2~ami- nofenyloamino)- l,3-diimetylopirazolo-5 - karboksylo- v.ry.B Wytwarzainie pochodnych kwasu 4-(2~nitrofeny- loamino)-piraz:lo -5 -karboksylowego.Doswiadczenie 5. Wytwarzanie N,N, 1,3-tetrame- tylo-4-(2-nitirofenyloiamin;o)- pirazolo-5 - karboksami. du.Do roztworu 26,5 g 4-amino-N,N,l,3-tetraimetylo- pirazolo-5-karboksamidu w 100 ml dimetyloforma¬ midu dodaje sie w otmosferze azotu 10,5 g wodorku sodowego (75% w oleju parafdniowym), nastepnie-dc otrzymanej zawiesiny wkrapla sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 40—45°C roztwór 28 g l-fluoro-2- -nitrobenzeiau w 25 ml dimetyloformamidu, miesza jeszcze przez 4 godziny w temperaturze 40UC, zo¬ bojetnia czerwony roztwór przez dodanie lodowate¬ go kwasu octowego i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie destylacji z para wodna, pozostalosc rozpuszczal w mieszaninie dichlorometanu i metanolu w sto¬ sunku 9 : 1 i chromatografuje na zelu krzemionko¬ wym. Tak otrzymuje sie 35,0 g N,N,l,3-trimetylo-4- _(2-nitrofenyloam.ino)-pirazolo-5-karboksamidiu w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 144—146°C, po przekrystalizowaniiiu z octanu etylu.Analogicznie otrzymuje sie N,N-dietylo-l,3-dime- tylo-4-(2-nitrofenyloamino)- pirazolo-5-karboksamid 0 temperaturze topnienia 130—131°CJ l-{/l,3-ddme- tylo-4-(2-nitrofenyloamino)- pirazol - 5-ilo/-karbony- lo}-piperydyne, o temperaturze topnienia 152— —153°C, l-etylo-N,N,3-trimetylo-4-(2-!nitrofenyio. amino)-pirazolo-5-karboksamid o temperaturze top¬ nienia 97—98°C, l-izopropylo-N,N,3-trimetylo-4-(2_ -nitrofenyloamiino)-piirazolo-5^karboksamid, N,N,l- -trimetylo-4-(2-nitrofenyloamino)-pirazolo-5 - karbo- ksamid, o temperaturze topnienia 138,5—140°C, 1 -etylo-N,N-dimetylo-4-(2-nitrofenyloamino)- pirazo- lo-54rarboksamid, l-izopiropylo-N,N-dimetylo-4-(2- -nitrofenyloamino)-pirazolo-5-ikarboksamid) 3-etylo- -N,N,l-trimetylo - 4-(2-nitrofenyloaimino)- pirazolo-5" -karboksamid o temperaturze topnienia 114—115°C wzglednie 3-izopropylo-NJN,l-trimetylo-4-(2-nitrofe- nyloami^-pirazolo-S-karboiksamid, z 4-amino- -N,N^dietylo - 1,3-dimetylopirazolo - 5-karboksamidu. 1 -/ (4-amino-1,3-dimetylopirazol-5-ilo) -karbonylo/-pi- perydyny, 4^amino-l-etylo-N,N,3-trimetylopirazolo- _5-karboksamidiu, 4-amino-l-izopropylo-N,N,3-tri- metylopirazolo-5-karboiksamidu, 4-amino-N,Nl-tri7 metylopirazolo-5-karboksamidu, 4-amino-l-etylo- _N,N-dametylopirazolo-5-karboksamidu, 4-amino -1 • -izopropylo-N,N-dimetylC'pirazolo - 5 - karboksamidu. wzglednie 4-amino-3-etylo-N,N, 1-trimetylopirazolo- -5-karboksamidiu wzglednie 4-amino-3-izopropylo- -N,N,l-trimetylopirazolo-5-karboksamidu przez re¬ akcje z l-fluoro-2-nitrobenizenem.Doswiadczenie 6. Wytwarzanie N,N,l,3-tetrame- tylo-4-(2-nitrofenyloamioo)-pirazolo-5 - karboksami¬ du.Do roztworu 2,0 g 4-amd!no-N,N,l,3-tetrametylopi- razolo-5-karboksamidu w 20 ml dimetyloformamidu dodaje sie w atmosferze azotu 1,1 g wodorku sodo¬ wego (75% w oleju parafinowym), a nastepnie 3,5 g l-chloro-2Hnitrobenzemu, po czym calosc miesza przez 4 godziny w temperaturze 40°C i przez 24 go¬ dziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie prze¬ rabia analogicznie do sposobu podanego w doswiad- 5 czeniu 5. Otrzymuje sie 2,0 g N,N,l,3-tetrametylo-4- -(2-nitrofenyloiaminio)-pirazolo-5-karboksamidu c temperaturze topnienia 144—146°C.Doswiadczenie 7. Wytwarzanie N,N,l,3-tetrame- tylo-4 -(2n::itrofenyloamino)- pirazolo-5 - karboksami- 10 du. 2,0 g 4-amino-N,N,l,3-tetrametyloipirazoio-5-kar_ loksamidu, 2,0 g 1-fluoro-2-nitrobenzenu i 1,8 g N-etylcmorfoliny ogrzewa sie przez 12 godzin w temperaturze 150°C. Produkt reakcji zadaje sie roz- i§ cienczonym kwasem solnym, krystaliczna pozosta¬ losc odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, suszy ja i miesza z mala iloscia eteru naftowego o tempera-» turze wrzenia 40°C. Otrzymuje sie 2,5 g N,N,1,3- -tetrametylo-4-(2-nitrofenylo-amino)-pirazolo-5-kar. 20 boksamidu o temperaturze topnienia 144—146UC, po przekrysitalizowaniu z octanu etylu.Analogicznie, z chlorowodorku 4-amino-N,l,3-tri- metylopirazolo-5-karboksamidu, N-etylomorfoliny i l-fluoro-2-nitrobenzenu otrzymuje sie w postaci 25 krysztalów o barwie zóltej N,1,3-trimetylo-4-(2- -nitrofenyloamino)-pirazolo-5-karboksamid o tem¬ peraturze topnienia 223—225°C.Doswiadczenie 8. Wytwarzanie l,3-dimetylo-4-(2- -nitrofenyloamdno)-pirazolo-5-karboksamidu 3q Mieszanine zlozona z 10,35 g chlorowodorku 4-am,ino-l,3-idinietylopirazolo-5-karboksainidiu 22,4 g i-bromo-2-nitro'benzeinu, 15 g zmielonego weglanu potasowego, 2,7 g chlorku miedzi (I) i 55 ml dime¬ tyloformamidu poddaje sie dzialaniu ultradzwieków 35 az do shomogenizowaniia i ogrzewa przez 1 godzine w temperaturze 90°C. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc poddaje chromatografii na zelu krzemion¬ kowym eluujac mieszanina chlorku metylenu i me- 40 tanolu \j stosunku 93 : 7, po czym przekrystalizo- wuje z toluenu. Tak otrzymuje sie 10,0 g 1,3-dime- tylo-4-(2-nitrofenyloaminiO')- pirazolo-5 - karboksami¬ du w postaci zóltych krysztalów o temperaturze, topnienia 232—233°C. 45 Analogicznie, przez reakcje chlorowodorku 4-ami¬ no-N,l,3-triimetylopirazolo-5-karboksa[midu z 1-bro- mo-2^nitrobe'njzeinem otrzymuje sie N,l,3-trimetylo- -4-(2-nitrofenyloamiino)-piirazolO'-5-karboksa(mid c temperaturze topnienia 223—225°C.Doswiadczenie 9. Wytwarzanie estru n-amylowe- go kwasu l,3-dimetylo-4-(2-mitrofenyloamano)-pira- zolo-5-karboksylowego. 16 g estru etylowego kwasu 4-amino-1,3-dimety- lopirazolo-5Hkarboksylowego, 36 g l-bromo-2-nitro- benzenu, 24 g bezwodnego weglanu potasowego i 150 ml alkoholu n-amylowego ogrzewa sie przez 12 godzin przy powolnym oddestylowaniu przez krótka kolumne wody reakcyjnej, przy czym do- c.a:c rie kazdorazowo w 4 porcjach 8,2 g sproszko¬ wanej miedzi oraz 8,2 g jodku miedzi (I). Ochlo¬ dzona mieszanine reakcyjna rozciencza sie 250 ml octanu etylu, odsacza nieorganicznie sole, zateza i otrzymaina pozostalosc poddaje chromatografii na kolum-riiie z zelu krzemionkowego stosujac jako elu- 65 ent mieszanine eteru naftowego o temperaturze u 6017 128 039 18 wrzenia 50/70°C i octanu etylu w stosunku 4: 1.Przez transestryfiikacje z rozpuszczalnikiem w cza¬ sie reakcji wyodrebnia sie jako frakcje glówna nie odpowiedni ester etylowy, lecz 20 g oleistego estru n-amylowego kwasu l,3-dinietylo-4-(2-nitrofenylo- amino)-pirazolo-5-karboksylowej o temperaturze topnienia 60—62°C, po przekrystalizowaniu z mie szaniny metanolu z woda Doswiadczenie 10. Wytwarzanie kwasu 1,3-dircie- tylo-4-(2-nitrofenyloamino)-pirazolo - 5 - karboksylo. wego. 4.05 g estru n-aimylowego kwasu l,3-dimetylo-4- -(2 - nAtrofe!nyioamin)0)-pirazolo - 5 - karboksylowego. wytworz3iniego wedlug doswiadczenia 9, i roztwór 0,7 g wodorotlenku sodowego w 80 ml etanolu mie¬ sza sie w atmosferze azotu przez 4 godziny w tem¬ peraturze 40°C. Lodowatym kwasem octowym roz¬ twór doprowadza sie do pH 9—10, zateza pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje woda, wytrzasa z dichlorometanem i roztwór wodny za¬ kwasza rozcienczonyni kwasem solnym. Tak otrzy¬ muje sie 2,7 g kwasu l,3-dtimetylo-4-(2-ni.1zofenyk- am,ino)-pira2olo-5-karboksylowego o temperaturze topnienia 253—254°C, z rozkladem.Doswiadczenie 11. Wytwarzanie chlorku kwasu l,3-dimetylo-4-(2-nitrofenyloamino)-p(irazolo-5 - kar¬ boksylowego. 2.6 g kwasu l,3-dimetylo-4-(2-nitrofenyloamino)- -pirazolo-5-karboksylowego i 10 ml chlorku tionylu miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 80°C, potem roztwór zateza i zadaje 3 razy 10 ml tolu¬ enu, po czyni ponownie zateza. Tak otrzymuje sie w postaci pomaranczowego oleju 2,9 g chlorku kwasu l,3-dimetylo-4-(2-nitrofenyloami:no)-parazolo- -5-karboksylowego, o temperaturze topnienia 98— —&9°C, po krystalizacji z eteru naftowego.Doswiadczenie 12. Wytwarzanie estru fenylowego kwasu l,3-dimetylo-4-(2-niitrofenyloamino)-pirazolo- -5-karboksylowego Chlorek kwasu karboksylowego otrzymany w do¬ swiadczeniu 11 ogrzewa sie przez 30 minut w tem¬ peraturze 80°C z 5 ml absolutnego dioksanu i 1,6 g fenolami sodowego. Nastepnie roztwór saczy sie i zateza, po czym zadaje toluenem, wytrzasa kilka¬ krotnie z woda i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3,0 g estru fenylowego kwasu l,3-diimetylo-4-(2-nitrofenyloami- no)-pirazolo-5-karboksylowego w postaci oleju.Doswiadczenie 13. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 1,3-dimetylo-4-(2-nitrofenyloamino)-pirazolo- -5-karboksylowego. 13,0 g estru metylowego kwasu 4-amino-l,3-dime- tylopirazolo-5-karboksylowego, 32,0 g l-bromo-2- -natrobenzenu, 10,7 g bezwodnego weglanu potaso¬ wego, 8,0 g chlorku miedzi (I) dodawanego w 3 porcjach i 75 ml dimetyloformamidu ogrzewa sie przez 9 godzin w temperaturze 150°C, po czym od¬ destylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent miesza- nine cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 1:1.Tak otrzymuje sie 3,1 g estru metylowego kwasu; i,3-dimetylo-4-(2-nitrofenyloamino)- pirazolo-5 - kar¬ boksylowego o temperaturze topnienia 127—129°Q i jako produkt uboczny l,3-dimetylo-4-(2-nitrofeny- loamino)-pirazol o temperaturze topnienia 171— —173°C.Doswiadczenie 14. Wytwarzanie N,l,3-trimetylo- -4-(2-nitrofenyloamino)-N-fenylo-pdraiZOlo - 5-karbo- 5 ksamidu.Do roztworu 2,95 g chlorku kwatsu 1,3-ddmetylo- 4-(2-ndtrofenyloamino)-pirazolo - 5 - karboksylowego w 10 ml dioksanu wkrapla sie 2,7 g N-metyloani- liny i calosc ogrzewa przez 1 godzine w tempera- 10 turze 90°C. Roztwór reakcyjny zateza sde pod zmniejszonym cisnieniem, zadaje woda i mala iloscia rozcienczonego kwasu solnego. Tak otrzy¬ muje sie 3,1 g N,l,3-trimetylo-4-(2-nitrofenyloami- no)-N-fenylopirazolo-5-karboksamidu, o temperatu- 15 rze topnienia 154—158°C.Analogicznie, przez reakcje chlorku kwasowego z dietyloamina, piperydyna albo metyloamina, otrzymuje sie: N,N-dietylo-l,3-dimetylo-4-(2-nitro- fenyloamino)-pirazolo-5-'karboksamid, o temperatu- 20 rze topnienia 130—131°C, l-{/l,3-dimetylo-4-(2-niiro- fenyloamino) - pirazolo-5-ilo/^karbonylo}-piperydyne o temperaturze topnienia 151—152°C N,l,3-trimety- lo-4-(2-nitrofenyloamino)-pirazolo-5-kairboiksamid, c temperaturze topnienia 223—225°C. 25 C. Wytwarzanie pochodnych kwasu 4-aminopirazo- lo-5-karboksylowego.Doswiadczenie 15. Wytwarzanie 4-amino-N,N,l,3- -1etrametylopiraaolo- 5-karboksamidu. 19,0 g N,N,l,3-tetrametylo-4-nitropirazolo-5-kar- 30 boksamidu w 400 ml metanolu wodoruje sie w obec¬ nosci 2,0 g 10% palladu na weglu przez 8 godzin w temperaturze pokojowej, w autoklawie przy cis¬ nieniu wodoru 8000—11000 kPa. Nastepnie saczy sie, oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszo- 35 nym cisnieniem i tak otrzymuje 16,1 g krystalicz¬ nego 4-aimino-N,N,l,3-tetrametylopirazolo-5-ka[rbo- ksamidu o temperaturze topnienia, po przekrystali- zowaniu z octanu etylu, 116—118°C.Analogicznie otrzymuje sie 4-amino-N,l,3-trime- 4e tylapirazolo-5-karboksamid; chlorowodorek topnieje w temperaturze 242—244°C, 4-amrno-l-etylo-N,N,3- -trimetylopirazolo-5-karboksamid o temperaturze topnienia 81—82°C, 4-amino-N,N-dietylo-l,3-dimety- lopirazolo-5-karboksamid, 1-/(4-amino-l,3-dimetylo- pirazol-5-ilo)-karbonylo/-piperydyne, 4-amino-N,N,l- _trimetylopiraBolo-5-karboksamid, o temperaturze topnienia 127—133°C, 4-amino-l-etylo-N,N-d.imety- lopirazolo-5-karboksamid, 4-amino-l-izopropylo. _N,N-dimetyloi)drazolo-5-ka!rboksamid, 4-amino- -3 - etylo - N,N,1 - trimetylopirazolo - 5 - karboksamid wzglednie 4-amino-34zopropylo-N,N, 1-trimetylopi _ razolo-5-karboksamid przez wodorowanie N,l,3-tri- metylo-4Hnitropirazolo-5-karboksamidu, 1-etylo- -N,N,3-trimetylo -4 - nitropirazolo - 5 - karboiksamidu.N,N-dtótylo-l,3-dimetylo-4-nitropirazolo-5-karboksa- midu, l-/(l,3-dimetylo-4-nitropirazol-5-ilo)-karbony- lo/-pipe(rydyny, N,N,l-trimetylo-4-nitropirazolo-5- -karboksamidu, l-etylo-N,N-dimetylo-4-nitropiraizo- lo-5-karboksamidu, l-izopropylo-N,N-dimetylo -4- -nitropirazolo-5-karboksamidu, 3-etylo-N,N,1-trime- tylo-4-ndtropirazolo-5-kairboksamidu wzglednie 3-izo- pixpylo-N,N,l-trimetylo-4-nitropirazolo-5-karboksa. midiu.Doswiadczenie 16. Wytwarzanie 4-amino-l,3-di- ,5 metylopirazolo-5-karboksaimidu.•19 128 439 20 a) 1Ój5 g li^^im^yY^^ni^opiraiTi^o^^katboksa- mid/u w 150 ml metanolu wodoruje sie przez 2 go- 'fe^-w-temperaturae 70*C -w autetelawie przy cis¬ kaniu wsdaru WW) ^Pa, w obecnosci 1^0 g 10% palladu na weglu. Nastepnie saczy sie i zateza do sudha -o-tem^raturze topnienia 155—157°C, po przekrysta- liaDwamiu z ukladu octan etylu/cykloheksan, roz¬ pieszcza sie w «taoolu i ^eterowym roztworem chlo¬ rowodoru wytraca ;sie 7,4 g chlorowodorku o tem¬ peraturze topnienia 232—234?C, z rozkladem. b) Do zawiesiny 2,0 g l;3-dimetylo^4-nitropira- 20do-5-karboiksamidu i okoio 0,2 g wilgotnego niklu ¦ Raney'a w 15 ml etanolu wkrapla sie w temperatu-? rze 60—75°C 1,1 ml wodzianm hydrazyny, po czym roztwór utrzymuje sie przez 1,5 godziny w stania wrzenia, saczy, zateza pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i eterowym roztworem chlorowodoru wy- traca sie i;3 g chlorowodorku o temperaturze top¬ nienia 232—234aC, z rozkladem.Doswiadczenie 17. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-ammo-l,3-dimetylopira2olo-5-karboksylo.. wego. 20 g estru etylowego kwasu l,3-dimetylo-4-nitro- piraaolo-5^karboiksylowego w 250 ml etanolu wodo¬ ruje sie przez 5,5.godzin w temperaturze pokojowej w bezcisiMeniowej aparaturze obiegowej do wodo- rowaria, w obecnosci 4 g 10% palladu na weglu.Roztwór zateza sie i pozostalosc, przez dodanie ete¬ ru naftowego o temperaturze wrzenia 50—70 prowadza sie do krystalizacji/Otrzymuje sie 15,6 g estru etylowego kwasu 4-amino-l,3-d-imetylopirazo- lo-S^karboksylowego o temperaturze topnienia 53,5—56,5°C.Analogicznie, z estru metylowego kwasu 1,3-di- nietylo-4^tropirazolo-5-ka estru n-amylowego kwasu l,3-dimetylo-4-nitropira- zoloT5Tkarbofcsylowego otrzymuje sie: ester mety¬ lowy kwasu 4-amino-l,3-diTnei;yio^irazolo-5-karbo- ksylowy o temperaturze topnienia 76—78°C; chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 183—185°Q .z rozkladem, wzglednie ester n-amylowy kwasu 4-amino - 3,3 - dimetylopirazolo -5 - karboksylowego .którego chlorowodorek topnieje" w temperaturze. 131—133°C. -j D. Wytwarzanie pochodnych kwasu 4-ndtropdrazolo- w 5-karboksylowego.Poswiadczenie 18. Wy^arzarue N^l/S-tetrame- tylo^-nitrapirazolo-S^arboksam Roztwór 40 g chlorku kwasu l,3-diimetylo-4-nitro- Birazolo-5-karboksylowego w 50 ml dichlorometanu wkrapla sie w temperaturze i0—20°C, przy chlo- 4zeniu, do 43 g 40*% wodnego roztworu dimetylo¬ aminy, miesza jeszcze przez 20 mamut, alkalizuje weglanem potasowym, oddziela warstwe organiczna, a warstwe wodna wytrzasa z: dichlorometanem.Roztwór organiczny suszy sie, zateza, a pozostalosc rozciera z eterem naftowym o temperaturze wrze- nia 40^70°C i tak otrzymuje 38;3 g N,N,l,3-tetra- metylo-4-initropÓJrazKlo-5^karb6k&amidiu o tempera¬ turze topnienia 57—59,5°C, który przy pirzekrystali- zowywaniu z cykloheksanu przeksztalca sne w pro¬ dukt o temperaturze topnienia 114—^115,5°C.Analogicznie, z odpowiednich chlorków kwasów 4-nitropirazolo-5-karboksylowych i amin otrzymuje sie: N,l^-trimetylo-4-nitropirazolo-5-karboksamrd o temiperaturze topnienia 158—160°C, l-etylo-N,N,3- _trimetylo-4-nitropiraaolo«5-kairboksamid o tempe¬ raturze topnienia 59^60,5°C, l-/(l,3^diLmetylo-4- s -nitropkazol-5-ilo)4carbanylo/-piperydyne, N,N,1- -trime^ó^-riiitropi^ o tempe¬ raturze topnienia 104—119°C, l-etylo-N,N-dlimetylo- -4-nitro'pirazolo-5-karboksa!mid, lnizopropylo-N,N- -dimetylcK4-niiropirazolo-5-kiarboksamidj 3-etylo - io -N,N,l-triimetylo-4-nitropiraziolo-5-karboksamid o temperaturze topnienia 91—92°C, 3-izopropylo- -N,N,1- trimetylo - 4 - oitropirazolo - 5 -karboksamid wzglecir.ie 4-/ -karb6nylo/-morfoline. 15 Doswiadczenie 19. Wytwarzanie l,3-dimetylo-4- - nitropiraaolo-5-karboksamidu. 27,2 g l,3-dimetylo-4-nitropdrazolo-5-karbonitrylu i 65 ml stezonego kwasu siarkowego mies-za sie przez 6 godzin w temperaturze 80^C, po czym wy- » lewa do 700 g wody z lodem. Odsacza sie osad, roz¬ prasza go w lfodbwatej wodzie i zobojetnia wodóro- weglanem sodowym. Tak otrzymuje sie 27,3 g 1,3- -dimetylo-4^nitropdraizolo-5-karboksa'midu o tempe¬ raturze topnienia 164—165°C. 21 Doswiadczenie 20. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 1,3jdimietylo^4-nitropirazolo-5-karboksylowe- go..Do 37 g kwasu l,3^dimetylo-4-nitropirazolo-5- - karboksylowego dodaje sie porcjami 44,6 g pdecio- * chlorku fosforu, przy czym mieszanina reakcyjna stopniowo przechodizi w stan ciekly. Miesza sie ja przez 1 godzine przy ogrzewaniu na lazni o tempe¬ raturze 100°C, po czyim zateza w wyparce obroto¬ wej, dodaje sie 3 razy toluen i ponownie zateza. 35 Do krystalicznej pozostalosci stanowiacej chlorek kwasu 1,3-dimetylo-4-nitropirazolo-5-karboksylo we¬ go dodaje sie przy chlodzeniu 37 ml absolutnego etanolu, ogrzewa przez 1 godzine w temperaturze 50°C, roztwór zateza pod zmniejszonym cisnieniem, 40 pozostalosc zadaje 300 ml octanu etylu, wytrzasa z roztworem wodoroweglanu sodowego i zateza.Tak otrzymuje sie 41,2 g estru etylowego kwasu l,3-dimetylo-4-nitropirazolo-5-karboksylowego c temperaturze topnienia 47—48°C. 45 Analogicznie, z chlorku kwasu l,3-dimetylo-4- - nitropirazolo-5-karboksylowego i odpowiedniego alkoholu otrzymuje sie ester metylowy kwasu 1,3- -diinietylo-4-nitropirazolo-5-karboksylowego o tem¬ peraturze topnienia 71—72°C wzglednie ester n-amy- 50 Iowy kwasu l,3- ksylowego, w postaci oleju.Doswiadczenie 21. Wytwarzanie kwasu 1-metylo- -4-r.itropirazKlo-5-karboksylowego. 55 18,8 g kwasu l-metylopirazolo-5-karboksylowega o temperaturze topnienia 227—228°C miesza sie z mieszanina zlozona z 23,5 g 100% kwasu azoto¬ wego i 17 ml 25*Vo oleum przez 8 godzin w tempera¬ turze 55—30°C i przez 4,5 godziny w temperaturze 70—75°c. Mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód, ekstrahuje mieszanina dichlorometaniu i etanolu o stosunku 9: 1, po czym zateza. Otrzymuje sie, 27 g kwasu l^metylo-4Hnitropirazolo-5-karboksylo- wego o temperaturze topnienia 162—164°C, z roz- 65 kladem, po przekrystalizowaniu z octanu etylu.21 128 039 "i. 22 Doswiadczenie 22. Wytwarzanie kwasu 3-izopro- pylo-1-metylo-4-nitropirazolo-5-karboiksylowego. a) Do roztworu 23,0 g sodu w 290 tml absolutnego etanolu wkrapla sde w temperaturze 6—20°C, przy lekkim chlodzeniu, inieszaniny 148 g szczawianu dwuetylowego i 86 g acetonu, po czyim pozostawia krystalizujaca mieszanine przez moc. Nastepnie roz- t oienoza sde 500 ml etanolu, saczy i tak otrzymuje ! 185 g 5-metylo-2,4-dwuketokapronianu sodowego. 1 b) do 180 g soli sodowej z a) w 800 ml etanolu ! wkrapla sie 44,6 g lodowatego kwasu octowego w * 200 ml etanolu i w temperaturze —3^0°C 52,9 g wodzianiu hydrazyny, oddestylowujie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje woda i ekstrahuje chloroformem. Oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, zacL.je toluenem, zateza, suszy krystaliczna pozosta¬ losc nad parafkia i miesza ja za pomoca mieszadla turbinowego z 600 ml wody z lodem. Otrzymuje sie 141 g estru etylowego kwasu 5-izopropylopirazolo- -3-karboksylowego o temperaturze topnienia 70,5— —71°C, po pa^ekrystalizowainiu z wody. c) 5,9 g estru z b) i 4,1 g siarczanu dwumetylo^ wego ogrzewa sie przez 2,5 godziny w tempera ta¬ rze 90°C, po czym wkrapla 18 ml 6N lugu sodo-i wego, miesza przez 2,5 godziny w temperaturze 80°C, zakwasza na cieplo stezonym kwasem solnym, odsacza osad, i miesza go z woda i lodem. Otrzy¬ muje sie 4,1 g kwasu 3-izopropylo-l-metylopirazolo- -5-karboksylowego o temperaturze topnienia 159— —160°C, po przekrystalizowaniu z ukladu dioksa cykloheksan. d) 4 g kwasu karboksylowego z c), 3,6 ml 100% kwasu azotowego oraz 4,2 ml 25'% oleum miesza sie przez 20 godzili w temperaturze 60°C i przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Wylewa sie na lód i otrzymuje kwas 3-izopropylo-l-metylo-4- -nitropirazolo-5-karbolksylowy.E. Wytwarzanie 4-chlorowcoalkanoilotetrahydro- pirazolo(4,3-b)(l,5)benzod(iazepin-10-onów.Doswiadczenie 23. Wytwarzanie 4-chloroacetylo- -l,3-dimetylo-l,4,9,10 - tetrahydropirazolo(4,3-b) (1,5)_ benzodiazepin-10-oou.Do 2,9 g l,3-climetylo-l,4,9,10-tetrahydropirazolo- (4,3-b)(l,5-benzodiazepin-10-onu, 6 g bezwodnego v- eglanu potasowego, 40 ml dioksanu i 20 ml tolu¬ enu wkrapla sie w ciagu 30 miniut w temperaturze 70—80°C roztwór 2,1 g chlorku chloroacetylu w 10 ml toluenu i miesza jeszcze przez 2 godziny w tej temperaturze. Zateza sie do sucha, pozosta¬ losc wygotowuje 3 razy z chloroformem, stosujac kazdorazowo 25 ml i przesacz zateza do sucha, Otrzymuje sie 3,6 g 4-chloroacetylo-l,3-diimetylo- -1,4,9,10 - tetrahydropdrazolo(4,3-b)(l,5)benzodiazepin- -10-onju o temperaturze topnienia 246—248°C, z roz^ kladem.Doswiadczenie 24. Wytwarzanie 4-chloroacetylo- -j.,3-dimetylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)- benzodiazepin-lO-onu.Do wrzacego roztworu 2,3- g l,3-dimetylo-l,4,9,10- -tei^abydropirazolo(4,3-b)(l,5benzodiazepin - 10- onu w 30 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie w ciagu 40 miniut równoczesnie 2 g chlorku chloroacetylu i 2 g trietyloaminy, po czym miesza dalej przez 3 godziny. Nastepnie chlodzi sie mieszanane reak¬ cyjna, saczy, przesacz zateza do sucha i poddaje chromatografii na kolumnie z zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine eteru naftowego i octanu etylu o stosunku 1 :1. Po przekrystaMzo- 5 waniu z toluenu otrzymuje sie 2,0 g 4-chloroace- tylo-1,3 - dimetylo-1,4,9,10 - tetrahydropdjrazolo(4,3-b). (l,5)-benzodiazepdn-10-onu o temperaturze topnie¬ nia 246—243°C, z rozkladem. '.'[' Doswiadczenie 25. Wytwarzanie 4-chloroacetylo-l- i« -etylo -3 - metylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo(4,3-b). (l,5)benzodiazepin-10-onu. 6,7 g l-etylo-3-metylo-l,4,9,10-tetrahydiropirazolo- (4J3-b)(l,5)benzodiazepdjn-10-onu, 4,0 g chlorku chlo¬ roacetylu, 10 g bezwodnego weglanu potasowego !* i 70 ml suchego dioksanu miesza sie w atmosferze azotu przez 1 godzine w temperaturze 80°C, po czym saczy na cieplo i osad nieorganicznych soli miesza 3 razy z goracym chloroformem. Przesacze organiczne zateza siie do sucha pod zmniejszonym 20 cisnieniem, pozostalosc miesza z woda i roztworem wodoroweglanu sodowego przy pH 6, przemywa woda i suszy w temperaturze 50°C pod, zmniejszo-j nym cisnieniem. Tak otrzymuje sie 8,7 g 4-chloro- acetylO'-l-etylo-3imetylo-l,4,9,10-tetrahydropirazolo- 25 (4,3-b)(l,5)-benzodiazepin-10-onu o temperaturzetop¬ nienia 208—209,5°C.Analogicznie otrzymuje sie 4-chloroacetylo-l,3-di- riie11ylo-l,4,9-10-tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)benzodi- aGepin-lO-on o temperaturze topnienia 246—248°C, 30 z rozkladem, 4-chloroacetylo-3-etylo-l-metylo- -1.4,9,10 - tetrahydropi!razolo(4,3-b)(l,5)benzoidia2epin- -10-on, o temperaturze topnienia 217—218,5°C, 4--chlcroacetylo-3-izopropylo-l-metylo-l,4,9,10 ^tetra- hydrapirazolo(4,3-b)(l,5)benzodiazepan-10-on, 4-chló- 35 roacetylo-l-metylo-l,4,9,lÓ-tete (J;5)benzodiazepin-10-on, o temperaturze topnienia 245—246°C, z rozkladem, 4-ThloroScetylo-l-etylo- -1,4,9,10.- tetrahydropirazolo(4,3-b)(r,5)benzodiazepin- -10-on, 4-chloroacetylo-1-izopropyle-1,4,9,10^tetra. 40 hydroptirazolo<4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-on przez reakcje chlorku chloroacetylu z l,3-dimetyk- -1,4,9,10 - tetrahydropirazolo(4,3^b)(l,5)benzodiazeipin- -10-onem, 3-etylo-l-metylO'-l,4,9,10-tetrahydropira. zoloC^S-b^l^Jbenzódlpazepin-lO-onem, 3-i'ZJOpfopyio. 45 -l-metylo-l,4,9,10-tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)-ben- zodiazepin-10-onem, l-metylo-l,4,9,10-tetrahydropi- razolo(4,3-b)(l,5)benEodiazepin - 10 - onem, 1 - etylo- -1,4,9,10 - tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)benzodiazepin- -10-onem wzglednie l-iEioipropylo-l,4,9,10-tetrahydro- 50 pirazolo(4,3-b)(l,5)benzodiazepdn-10-onem.Doswiadczenie 26. Wytwarzanie 4-(3-chloropropio- nylo)-l,3-dimetylo-l,4,9,10 -tetrahydropirazolo(4,3-b)- (1,5)benizoddazepin-10-onu. 5,0 g 1,3-dimetylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo- (4,3-b)(l,5)-benzodiazepin-10-onu, 5,2 g chlorku 3-chloropropdonylu, 11 g zmielonego weglanu pota- sowego i 60 ml absolutnego dioksanu miesza sie przez 1,5 godziny w temperaturze 50—60UC, po czym odidjestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie woda z lodem i kwasem solnym do pH 6, pozostawia w lodówce na noc i otrzymany osad przekrystalizowuje z ukla¬ du octan etylu/cykloheksan. Otrzymuje sie 5,3 g e5 4- (3-chloropropiionylo)-l,3 - dimetylo -• 1,4,9,10-tetra.2S 128 039 24 hytkiogpdraziola(4,3-b)(l,5)ben^ peraturze topnienia 205—206,5°C, z rozkladem.Analogicznie otrzymuje sie: 4-(3-chloropropiony- lo)-l- etylo - 3 - metylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazoio- (4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-on, 4-(3-chloiroproptiony- lo)-l-izopropylo-3-metylo -1,4,9,10 - tetrahydropirazo- lo (4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-on, 4-(3-chloropropio- n.j lo)-3-etylo-l- metylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo-- (13-b)(l,5)beinzodiazepin-10-on, 4-(3-chloropropiony- lo)-3-izopropylo-1-metylo-1,4,9,10 - tetrahydropirazo- lo(4,3-b)(l,5)b3mzodiazepin-10-on, 4-(3-chloroprapio.- nyk))-l-metylQ-lJ4,9,10-tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5).- benzodiazepin-10-on, 4-(3-chlororopionylo)-l-etylo- -1,4,9,10 - tetra;hydiroipiira2alo(4,3-b)(l,5)benzodiazepin- -10-ao, 4-(3-chlon)piropio(nylo)-l-iz)opropylo-l,4,9,10- -tetrahydropjrazolo(4,3-b) (l,5)benzodlazepin - 10 - on, przez reakcje chlorku 3-chloropropionylu z 1-etylo- -3-m,etylo- 1,4,9,10 - tetrahydiropirazolo(4,3-b)(l,5)ben- zlodia^epin-10-onem, l^izopropylo-3-metylo-l,4,9,10- -tetrahydrQpirazolo(4,3-b)(l,5)benzxdiazepiin-10-onem. 3-etylo-1-metylo - 1,4,9,10 - tetrahydroparazolo(4,3-b)- (1,50:benziadiiazepijn-10-onem, 3-izopropylo-1 -metylo- -1,4,9,10 - tetrahydropiirazolo(4,3-b)(l,5)banzodiazepin- _10^onem, 1-metylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo- (4,3-b) (1,5)-ben.zodiazepin-10-onem, 1 -etylo-1,4,9,10- -tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5benzodiaizepitn-10-onem wzglednie l-izopropylQ-l,4,9,10-tetrahyd'ropirazolO' (4.3.-b) (1,5)bemzodiazepin-10-onem.Doswiadczenie 27. Sposobem analogicznym do po¬ danego w doswiadczeniu 25 otrzymuje sie: 4-(2- -chloropropiiooylo)-l,3^dimetylo-l,4,9,10 - tetrahydro- piiazolo(43-b)(l,5)benzodaazepin-10-oin, 4-(2-chloro_ propionylo)-l-etylo-3-metylo-l,4,9,10-tetrahydropira- zolo(4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-on) 4-(2-chloropro_ pionylo)-l-izopropylo.-3- metylo-1,4,9,10 - tetrahydro- pxrafflolo(4,3-b(l,5benzodiiazepin- 10-om, 4-(2-chloao_ propionylo),-3-etylo-1-metylo-l ,4,9,10-tetrahydropira- zolo(4,3-b)(l5)benzodiazepin-10-on, 4-(2-chloropro_ pionylo)-3-izopropylo-l^inetylo - 1,4,9,10 - tetrahydro- parasxlo<4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-on, 4-(2-chloro- propdonylo) - 1 - metylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo- (4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-on, 4-(2-chloropropioiny- lo) - 1 - etylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)- benzodiazepin-10-on, 4 - (2 - chloropropionylo)-1 - -izopropylo-l,4,9)10-tetrahydroprirazolo<4,3-b)(l,5)ben- zodiazepitn-10-on, przez reakcje chlorku 2-chloro- propionylu z l,3-dimetylo-l,4,9,10-tetrahydropirazo- lo(4,3-b)(l,5)benaodiazepin-10-O!nem, l-etylo-3-mety- lo - 1,4,9,10 - tetrahydropiirazolo(4,3-b)(l,5)benzodiaze- pin-10-onem, 1 -izopropylo-3-mety 1 o-1,4,9,10-tetra - hydropirazojlo (4,3 - b) (1,5) benzodiazepin - 10 - onem, 3-etylo-1-metylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo(4,3-b)- (l,5)benzodiazepin-10-onem, 3-izopropylo-l-metylo- -1,4,9,10 - tetrahydiropirazolo<4,3-b)(i;5)benzodiazepin- -10-onem, 1 - metylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo- (4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-onem, l-etylo-1,4,9^10- -tetrahydropiraizolo(4,3-b)(l,5)benz1odiaizepiin-10-oinerr wzglednie l-izopropylo-1,4,9,10-tetrahydropirazolo- (4,3-b)(l,5)benziodiazepiin-10-onem oraz 4-(4-chloro- butyrylo)- 1,3-dimetylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo- (4,3-b)(l,5)beinaod.iazepdn-10-on wzglednie 4-(5- -cMorowalerylo)-l,3-dimetylo-l,4,9,10 - tetrahydropi- razolo(4,3-b)(l,5)benzodiiazepin-10-on przez reakcje; cljlorku 4-chlorobutyrylu wzglednie chlorku 5-chlo-| rowalerylu z l,3-dimetylo-l,4,9,10-tetrahydropirazo- lo(4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-onem.F. Wytwarzanie tetrahydjropdrazolo(4,3-b)(l,5)benzo- diazepin-10-on6w. 5 Doswiadczenie 28. Wytwarzanie 1,3-dimetylo- -1,4,9,10- tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)benzod!iazepin- -10-on u. 7,1 g 4-(2-aminofenyloami!no)-N,N,l,3-tetrametyio- P^azclo-S-karboksatmidu, 4,7 g kwasru benzoesowego io i 8 ml suchego ksylenu ogrzewa sie przez 75 minut w temperaturze wrzenia, po czym oddestylowujn rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Poj zostalosc rozpuszcza sie w 70 ml chloroformu, orga¬ niczny roztwór przemywa lugiem sodowymi woda, ii suszy go siarczanem magnezowym i saczy przez warstwe zelu krzemionkowego. Otrzymuje sie 5,45 g 1,3- dametylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)- benizodiazepin-10-on w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 189—190°C. 20 Cyklizaeja przebiega analogicznie, jezeli zamiast kwasu benzoesowego uzyje siie inne srednio silne kwasy jak kwas o-chlorobenzoesowy, kwas nikoty¬ nowy, m-toluilowy lub kwas chlorooctowy. 25 Doswiadczenie 29. Wytwarzanie l-etylo-3-metylo- -1,4,9,10- tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)benzodiazepin- -10-omu.Stop zlozony z 14,3 g 4-(2-anuinofenyloamino)-l- -etylo-N,N,3-trimetylopirazolo-5-karboksaimidu j 9,1 g kwasu benzoesowego miesza sie przez 2,5 go¬ dziny w temperaturze 150°C, po ozym zadaje na cieplo 50 ml chloroformie otrzymany roztwór mie- siza z roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, a potem zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc poddaje sie chromatografii na kolumnie z zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mie¬ szanine eteru naftowego o temperaturze wrzenia 50/70°C i octanu etylu w stosunku 3 : 7. Otrzymuje sie 8,2 g l-etylo-3-metylo-l,4,9,10-tetrahydropira- zolo(4,3-b)(l,5)benzodiiazepin-10-oniu w postaci zól¬ tych krysztalów o temperaturze topnienia 161— —I62°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: 1,3-dimety¬ lo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)benzodiaze- pin-10-on, przez ogrzewanie w obecnosci kwasu benzoesowego 4- (2-aminofenyloarnino)-N,N-dietylo - -1,3-d,imetylopirazolo-5-karboksamidu, 4- (2-amino- fenyloarnino)-N,l,3-tritmetylo - N - fenylopirazolo - 5- -karboiksaimadu, 1- {/4-(2-aminofenyloamino)-l,3-di- metylopirazol-5-iLo/-karb^ albo 4-(2-aminofenyloaimiino)- N,l,3 - trimetylopirazolo - 5- -karboksaniidu.Doswiadczenie 30. Wytwarzanie 1,3-dimetylo- -1,4,9,10- tetrahydropirazolo(4,3-b)(1,5)benzodiazepin- -10-onu. 8,3 g 4-(2-aminofenyloamino)-l,3-dimetylopirazo- lo-5-karboksamidu i 8,4 g kwasu benzoesowego ogrzewa sie przez 45 minut w temperaturze 125°C Oziebimy stop miesza sie z rozcienczonym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego odsacza sie zólty osad pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa go woda. Otrzymuje sie 7,1 g 1,3-dimetylo-1,4,9,10- -letrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)benzodiazepin - 10- onu o temperaturze topnienia — po przekrystalizowani'] 65 z octanu etylu — 189—190°C. 35 40 55 0025 128 039 26 Doswiadczenie 31. Wytwarzanie 1,3-dimetylo- -1,4,9,10 - tetrahyo^opirazolo(4,3-b)(l,5)benzodiazepin- -10-omii. 2,0 g estru metylowego kwasu 4-{2-amiinofenylo- amino)-1,3-dimetylopiraaola-5-karboksylo-wego i 2,0 g kwasu benzoesowego ogrzewa sie pirzez 1 go¬ dzine w temperaturze 120°C i nastepnie przez 2 go¬ dziny w temperaturze 140°C, po czym chromato- gram cienkowarstwowy wykazuje calkowite prze- reagowanie. Oziebiony stop miesza sie z goracym roztworem wodoroweglanu sodowego, odsaczony pod zmniejszonym cisnieniem osad w ilosci 1,55 g przeskrystalizowuje sie z octanu etylu i cykloheksanu.Otrzymuje sie l,3-dimetylo-l,4,9,10-tetrahydropira- zolo(4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-on o temperaturze toprioria 139—190°C.A-jalogiczfcie otrzymuje sie: 1,3-dimetylo-1,4,9,10- -tetrahydropirazolo(4,3 - b)(l,5)benizodiazepdin - 10 - on przez ogrzewalnie w obecnosci kwasu benzoesowego estru etylowego kwasu 4-(2-amino(fenyloami:no)-l,3- -dimetylopdraizolio-5-karboksyloiwego wzglednie est¬ ru n-amylowego kwasu 4-(2-aminofenyloamino)-l,3- -dimetylopirazolo-5-karboksylowego.Doswiadczenie 32. Sposobem analogicznym do po¬ danego w doswiadczeniu 28 otrzymuje sie: 1-izopro- pylo-3Hmetylo - l,4,9,10-tetrahydropirazolo<4,3-b)(l,5)- benzodiazepin-10-cn, 3-etylo-l-metylo-l,4,9,10-tetra- hydiropirazolo<4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-on, o tem¬ peraturze topnienia 164—165°C) 3-izopropylo-1-me¬ tylo-l,4,9,10-tetrahydrop(irazolo(4,3-b)(l,5)benzodiaze- pin-10-on, l-metylo-l,4,9,10-tetrahydropirazolo- (4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-on, o temperaturze top¬ nienia 201—203°C, l-etylo-l,4,9,10-tetrahydroprrazo- lo(4,3-b) (1,5)-benzodiazeJoin-10-on, l-izopropylo- -1,4,9,10- tetrahydiropirazolo(4,3-b)(1,5)benzodiazepki» -10-on przy ogrzewaniu w ksylenie w obecnosci kwasu benzoesowego, 4-(2-aminofenyloaxnino)-l- -izopropylo-N,N,3- trirnetylopirazolo-5 - karboksami- du, 4-(2-aminofenyloamino)-3-etylo-N,N, 1 -trimety- lopira.zalo-5-karboksamidu, 4-(2-aminofenyloamino)- -3-izopropylo -N,N,l-trimetylopirazolo - 5 - karboksa- midu, 4- (2-aniinofenyloamiino)-N,N, 1-trimetylopira-j zolo - 5 - karboksamidu, 4-(2 - aminofenyloamino)- - 1 - etylo - N,N - dimetylopirazolo - 5 - karboksamidu wzglednie 4-(amiirjofenyloamino) -l-izopropylo-N,N- -dimetylopirazolo-5Hkarboksamidu. « Doswiadczenie 33. Wytwarzanie 1,3-dimetylo- -1,4,9,10- tetrahydropirazolo(4,3-b) (l,5)benzodiazepin- -10-onu.W obiegowej aparaturze do wodorowania 2,4 g estru fenylowego kwasu l,3-dimetylo-4-(2-nitrofe- nyloamaino)-parazolo-5-karboksylowego w 150 ml toluenu i 5 ml lodowatego kwasu octowego wodo* ruje sie w temperaturze pokojowej przez 2,1 godziny w obecnosci 0,75 g 10% palladu na weglu. Nastepnie saczy sie, roztwór za/teza pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc poddaje chromatografii na ko¬ lumnie z zelu ki-zemionikowego eluujac mieszanina eteru naftowego o temperaturze wrzenia 50/70°C i octanu etylu w stosunku 1:1. Otrzymuje sie 1,1 g 1,3- dimetylo - 1,4,9,10 - tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)- benzodiazepin-lO^onu o temperaturze topnienia 189—190°C.Jezeli wodorowanie estru fenylowego prowadzi sie bez dodatku lodowatego kwasu octowego, przy powolnym pochlanianiu wodoru' tworzy* sie ester fenylowy kwasu 4-(2-aminofenyloaimiiio)-l,3-diinie- tylopirazolo-5-karboksylowego, w którym po doda¬ niu lodowatego kwasu octowego nastepuje zarnfenie- s cic pierscienia do pirazolobenizodiazepiiinonu.Doswiadczenie 34. Wytwarzanie 1,3-ddimetylo- -1,4,9,10 - tetrahydropirazolo(4,3-b)(l,5)benzodiazepd{ri- . -10-onu.Kwas 4- (2-aminofenyloamino)-1,3-dimetylopirazo- ii lo-5-karboksylowy, stanowiacy pozostalosc z do¬ swiadczenia 4, zadaje sie 80 ml suchego dioksanu i 8,3 g trietyloaminy, potem wkrapla w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut 8,8 g chloromrówczainu etylu i miesza jeszcze przez 1,5 godziny przy ogrzewaniu, 15 w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zai daje sie roztworem wodoroweglanu sodowego, za- teza do sucha i pozostalosc wygotowuje z chlorofor¬ mem. Zateza sie i pozostalosc chromatogorafuje na kolumnie z zelu krzemionkowego stosujac jaka 20 eluent mieszanine eteru naftowego o temperaturze ¦wrzenia 50/70°C i octanu etylu w stosunku 1:1.Tak otrzymuje sie 7,5 g l,3-dimetylo-l,4,9,10-tetra- hydropirazolo(4,3-b)(l,5)benzodiazepin-10-onu o tem¬ peraturze topnienia, po przekrystalizowaniu z tolu- 25 enu, 189—190°C. PL