PL122211B2 - Process for preparing novel beta-aminomethyl derivatives of beta-/p-chlorobenzoyl/-propionic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych j3-aminometylopochodnych kwasu j8-(p-chlorobenzoilo)-propionowego o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Am oznacza grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, N-metylopiperazynowa lub N-(/3-hydroksyety- lo)—piperazynowa.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie przeciwdrgawkowe i deprymujace osrodkowy uklad nerwowy, przy znikomym dzialaniu toksycznym.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych /3-aminometylopochodnych kwasu /Hp- chlorobenzoilo)-propionowego o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Am ma wyzej podane znaczenie, polega na reakcji aminometylowania kwasu /J-(p-chiorobenzoilo)- propionowego, do którego dodaje sie 39% formaline, drugorzedowa amina odpowiednia do rodzaju podstawnika Am, jak pirolidyna, piperydyna, morfolina, N-metylopiperazyna i N-(/?- hydroksyetylo)-piperazyna, w obecnosci rozpuszczalników organicznych, najkorzystniej w III- rzedowym alkoholu butylowym, w temperaturze 80-100°C.Wedlug publikacji: Europ. J. Med. Chem. Vol XII No 1, 1977 r. str. 17, kwas /Hp- chlorobenzoilo)-propionowy ma wlasciwosci spazmolityczne i choleretyczne. Nieoczekiwanie okazalo sie, ze jezeli kwas ten podda sie reakcji aminometylowania sposobem wedlug wynalazku, otrzymuje sie nowe zwiazki, jego /?-aminometylopochodne, które maja inne wlasnosci farmakologiczne niz kwas, to znaczy wykazuja dzialanie przeciwdrgawkowe i deprymujace osrodkowy uklad nerwowy, przy znikomej toksycznosci. Toksycznosc tych zwiazków która oceniano metoda Litchfielda i Wilcoxona po podaniu dootrzewnowym i doustnym (LD5o), wahala sie w granicach 188-1812 mg/kg. Dzialanie przeciwdrgawkowe sprawdzono w testach: antagonizmu z pentetrazolem i maksymalnego szoku elektrycznego u myszy. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, podawane w dawkach 0,4 i 0,25 LD50 dzialaly antagonistycznie z pentetrazolem, a w tescie maksymalnego szoku elektrycznego badane preparaty zapobiegaly' drgawkom klonicznym u 20-100% badanych zwierzat. W badaniu wplywu na ruchliwosc spontaniczna dzialanie deprymujace w dawce 0,1 LD50 wykazywaly wszystkie badane preparaty, zas w dawce 0,063 LD50 zmniejszaly ruchliwosc spotaniczna. Ponadto wszystkie badane zwiazki, jak wykazal dodatkowo test serotoninowy, wplywaja antagonistycznie na dzialanie L-5-HTP.Preparaty te w dawce 0,04 LD50 potegowaly dzialanie DOPA z zahamowana aktywnoscia MAO.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w nastepujacych przykladach realizacji.2 122211 Przyklad 1. 2,12 g (0,01 mola) kwasu /Hp-chlorobenzoilo)propionowego zawiesza sie w 10 cm3 III-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 2,0g (0,028 mola) pirolidyny i 1,4 cm3 formaliny (0,05 mola). Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna na wrzacej lazni wodnej w ciagu 30 minut. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci gestego oleju rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody, zakwasza 10% roztworem kwasu solnego do pH okolo 1-2 i pozostawia do krystalizacji. Wydzielony krystaliczny produkt odsacza sie i przemywa zimnym izopropanolem oraz suszy na powietrzu.Otrzymuje sie 3,25 g chlorowodorku kwasu 0-pirolidynometylo-0-(p-chlorobenzoilo)-propiono- wego, wydajnoscia 98% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten, po krystalizacji z mieszaniny izopropanol — woda, topnieje w temperaturze 159-161°C.Przyklad II. 2,12g (0,01 mola) kwasu /3-(p-chlorobenzoilo)-propionowego zawiesza sie w 10 cm3 IH-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 2,6g (0,028 mola) piperydyny i 1,4 cm3 39%formaliny (0,05 mola). Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna na wrzacej lazni wodnej w ciagu 30 min. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc w postaci gestego oleju rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody, zakwasza 10% roztworem kwasu solnego do pH 1-2 i pozostawia do krystalizacji. Wydzielony krystaliczny produkt odsacza sie i przemywa zimnym izopropanolem oraz suszy na powietrzu. Otrzymuje sie okolo 2,95 g chlorowodorku kwasu )8-piperydynometylo-j8-(p-chlorobenzoilo)-propionowego, z wydajnoscia okolo 85% wydajnosci teoretycznej. Uzyskany produkt, po krystalizacji z mieszaniny izopropanol — woda, topnieje w temperaturze 159-161°C.Przyklad III. 2,12g (0,01 mola) kwasu /J-(p-chlorobenzoilo)-propianowego zawiesza sie w 10 cm3 III-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 2,4 g (0,028 mola) morfoliny i 1,4 cm3 39% formaliny (0,05 mola). Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna na wrzacej lazni wodnej w ciagu 30 min. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc w postaci gestego oleju rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody, zakwasza 10% roztworem kwasu solnego do pH 1-2 i pozostawia do krystalizacji. Wydzielony krytaliczny produkt odsacza sie i przemywa zimnym izopropanolem oraz suszy na powietrzu. Otrzymuje sie okolo 2,96 g chlorowodorku kwasu j8-morfolinometylo-j8-(p-chlorobenzoilo)-propionowego z wydajnoscia okolo 85% wydajnosci teoretycznej. Uzyskany produkt, po krytalizacji z mieszaniny izopropanol-woda, topnieje w temperaturze 166-168°C.Przyklad IV. 2,12 g (0,01 mola) kwasu /?-(p-chlorobenzoilo)-propionowego zawiesza sie w 10 cm3 III-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 2,8 g (0,028 mola) N- metylopiperazyny i 1,4 cm3 39% formaliny (0,05 mola). Zawiesine reakcyjna miesza sie utrzymujac temperature 15-20°C w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa na wrzacej lazni wodnej 2,5 godziny. Z roztworu po ochlodzeniu krystalizuje bezbarwny produkt, który odsacza sie, przemywa III- rzedowym alkoholem butylowym i suszy. Uzyskany surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z mieszaniny n-butanol-woda. Otrzymuje sie 2,45 g kwasu /J-[(4-metylo-l- piperazynylo)-metylo]-/Hp-chlorobenzoi!o)-propionowego o temperaturze topnienia 194-195°C co stanowi 75% wydajnosci teoretycznej. Wytworzony wolny aminometyloketono-kwas przeprowadza sie w znany sposób w hydrat dwuchlorowodorku, który po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-wodatopnieje w temperaturze 174-176°C.Przyklad V. 2,12g (0,01 mola) kwasu /J-(p-chlorobenzoilo)-propionowego zawiesza sie w 10 cm3 III-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 3,65 g (0,028 mola) N-(/J- hydroksyetylo)-piperazyny i 1,4 cm3 39% formaliny (0,05 mola). Zawiesine reakcyjna miesza sie utrzymujac temperature w granicach 15-20°C w ciagu 30 minut, a nastepnie ogrzewa sie na wrzacej lazni wodnej w ciagu dalszych 45 minut. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci gestego oleju rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody, zakwasza 10% roztworem kwasu solnego do pH 1-2 i pozostawia do krystalizacji. Po zapoczatkowanej krystalizacji rozciencza sie woda do objetosci okolo 200 cm3, odsacza nieprzereagowany wyjsciowy kwas (okolo 0,2 g), a przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do 1/3 objetosci. Wydzielony surowy produkt odsacza sie i suszy. Uzyskuje sie 2,6g122211 3 dwuchlorowodorku kwasu /3-[-4-(/3-hydroksyetylo)- l-piperazynylometylo)-/3-(p-chlorobenzoilo)- propionowego, z wydajnoscia 80% wydajnosci teoretycznej. Wytworzony produkt, po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-woda, topnieje w temperaturze 186*-188°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych /3-aminometylopochodnych kwasu /J-(p-chlorobenzoilo)- propionowego o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Am oznacza grupe piorolidynowa, mortolinowa, N-metylopiperazynowa lubN-(/3-hydroksyetylo)-piperazynowa, znamienny tym, ze kwas 0-(p-chlorobenzoiIo)-propionowy poddaje sie reakcji aminometylowania, dodajac 39% formaline i drugorzedowa amine, odpowiednia do rodzaju podstawnika Am, jak pirolidyne, piperydyne, morfoline, N-metylopiperazyne i N-(j8-hydroksyetylo)—piperazyne, w obecnosci rozpuszczalników organicznych, najkorzystniej w IH-rzedowym alkoholu butylowym, w temperaturze 80-100°C.CrV-Am I C-CH-CHi-C00H i 0 Gdzie Am - - N X N 0 N N-CH» -N N-CHj-CHj-OH PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych /3-aminometylopochodnych kwasu /J-(p-chlorobenzoilo)- propionowego o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Am oznacza grupe piorolidynowa, mortolinowa, N-metylopiperazynowa lubN-(/3-hydroksyetylo)-piperazynowa, znamienny tym, ze kwas 0-(p-chlorobenzoiIo)-propionowy poddaje sie reakcji aminometylowania, dodajac 39% formaline i drugorzedowa amine, odpowiednia do rodzaju podstawnika Am, jak pirolidyne, piperydyne, morfoline, N-metylopiperazyne i N-(j8-hydroksyetylo)—piperazyne, w obecnosci rozpuszczalników organicznych, najkorzystniej w IH-rzedowym alkoholu butylowym, w temperaturze 80-100°C. CrV-Am I C-CH-CHi-C00H i 0 Gdzie Am - - N X N 0 N N-CH» -N N-CHj-CHj-OH PL