Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa- . nia nowych N-podstawionych pochodnych antybio¬ tyków z grupy makrolidów polienowych o wzorach ogólnych 1, 2 i 3, w których R oznacza reszte makrolidu polienowego, zas R' oznacza alkil o 1—4 atomach wegla.Dotychczas znane sa z opisu patentowego St.Zjedn. Am. nr 3 244 590 pochodne N-acetylowe oraz z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4 093 796 pochodne N-glikozylowe antybiotyków z grupy makrolidów polienowych, w których podstawnik zwiazany jest nieodwracalnie z grupa aminowa.N-acetylowe pochodne antybiotyków z grupy mak¬ rolidów polienowych otrzymuje sie przez dzialanie na makrolid polienowy w rozpuszczalniku orga¬ nicznym bezwodnikiem alifatycznego kwasu kar- boksylowego o dlugosci lancucha Ci—C3.Sposób otrzymywania N-glikozylowych pochod¬ nych makrolidów polienowych polega na konden¬ sacji alifatycznej grupy aminowej makrolidu z mo¬ no- lub oligosacharydami szeregu aldoz lub ketoz, wzglednie z ich pochodnymi, zdolnymi do reago¬ wania z grupa aminowa antybiotyku, przy czym reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego lub ich mieszaniny.N-acylowe pochodne makrolidów polienowych wykazuja znacznie nizsza aktywnosc biologiczna w porównaniu z wyjsciowymi antybiotykami. Na¬ tomiast niedogodnoscia, zarówno pochodnych N-acylowych jak i N-glikozylowych jest duza 15 2fl trwalosc wiazania utworzonego miedzy atomem azotu a podstawnikami. Uniemozliwia to odtwo¬ rzenie wyjsciowego antybiotyku, zarówno w ply¬ nach ustrojowych jak i metodami chemicznymi, a tym samym mozliwosc zastosowania w syntezie szeregu innych pochodnych.Sposób otrzymywania nowych N-podstawionych pochodnych antybiotyków z grupy makrolidów po¬ lienowych o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza reszte makrolidu polienowego, wedlug wyna¬ lazku polega na tym, ze na makrolid polienowy w rozpuszczalniku organicznym dziala sie korzyst¬ nie nadmiarem molowym acetalu alkilowego N,N- -dwumetyloformamidu w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego lub ich mieszaniny, calosc mie¬ sza, a nastepnie uzyskany produkt wytraca sie z mieszaniny poreakcyjnej eterem etylowym i oczyszcza znanymi sposobami.Jako makrolidy polienowe stosuje sie polifun- gine, amfoterycyne B, kandycydyne, nystatyne, aureofacyne, pimarycyne oraz rimoeydyne.Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie dwu- metyloacetamid, acetonitryl, pirydyne, dwumetylo- formamid lub ich mieszanine.Sposób otrzymywania nowych N-podstawionych pochodnych antybiotyków z grupy makrolidów po¬ lienowych o wzorach ogólnych 2 i 3, w których R ma podane wyzej znaczenie, a R' oznacza alkil o 1—4 atomach wegla, wedlug wynalazku polega na tym, ze na makrolid polienowy w rozpuszczalniku orga- 120 nr3 120 111 4 nicznym dziala sie korzystnie nadmiarem molowym acetyloacetanem lub acetylooctanem etylu, calosc miesza, a uzyskany produkt wytraca z mieszaniny poreakcyjnej eterem etylowym i oczyszcza znany¬ mi sposobami.Jako makrolidy poliencwe stosuje sie polifun- gine, amfoterycyne B, kandycydyne, nystatyne, aureofacyne, pimarycyne oraz rimocydyne.Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie dwu- metyloacetamid, dwumetyloformamid, alkohole ali¬ fatyczne o dlugosci lancucha Ci—C4 lub ich mie¬ szanine.Opisane wyzej N-podstawione pochodne antybio¬ tyków z grupy makrolidów polienowych zachowuja aktywnosc przeciwgrzybicza wyjsciowych anty¬ biotyków, co ilustruje zalaczona do opisu tabela.Przedmiotowe zwiazki stosowane sa do syntezy amidów i estrów antybiotyków z grupy makroli¬ dów polienowych.Zaleta uzyskanych pochodnych jest mozlliwosc usuniecia podstawnika z funkcji aminowej dziala¬ niem wody lub plynów ustrojowych, korzystnie roztworem wodnym weglanu amonu, buforami o pH 4—5 lub aminami alifatycznymi. Umozliwia to otrzymanie innych pochodnych makrolidów po¬ lienowych jak: estry, amidy. Zaleta sposobu sa dobre wydajnosci przy duzej prostocie technolo¬ gicznej.Przyklad I. 0,5 g polifunginy o E', = 650 przy 40,5 kPa rozpuszcza sie w 5 ccm dwumetyloaceta- midu, dodaje 0,5 ccm 20% roztworu dwuacetalu metylowego dwumetyloformamidu w acetonitrylu i miesza 60 minut w temperaturze 10°C. Otrzy¬ mana N-(N,,N,-dwumetyloamino)-metylenopolifun- gine wytraca sie z mieszaniny poreakcyjnej 250 ccm eteru etylowego, rozpuszcza w 30 ccm butanolu, obmywa woda, zas roztwór butanolowy zageszcza azeotropowo pod zmniejszonym cisnieniem. Nas¬ tepnie dodatkiem eteru etylowego wytraca osad N - (N/ N' - dwumetyloamino) -metylenopolifunginy, przemywa heksanem i suszy. Uzyskuje sie 0,45 g produktu o E', = 720 przy 40,5 kPa, co stanowi 80% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Ig amfoterycyny B o E', = 1400 przy 50,9 kPa miesza sie z 10 ccm dwumetyloaceta- midu i dodaje 1,5 ccm 20% dwuacetalu metylowego dwumetyloformamidu w acetonitrylu. Calosc mie¬ sza sie 20 minut w temperaturze 20°C do uzyska¬ nia jednolitego roztworu i dalej postepuje, jak w przykladzie I. Uzyskuje sie 0,8 g N-(N,,N,-dwume- tyloamino)-metylenoamfoterycyny B o E', = 1300 przy 50,9 kPa, co stanowi 80% wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad III. 1 g kandycydyny o E', = 750 przy 49,38 kPa miesza sie z 15 ccm dwumetylofor¬ mamidu, dodaje 0,3 ccm dwuacetalu etylowego dwumetyloformamidu i miesza przez 30 minut w temperaturze 20°C. Dalszy tpk postepowania jak w przykladzie I. Otrzymano 0,7 g N-fN^N^dwume- tyloamino)-etylenokandycydyny o E', = 850 przy 49,38 kPa, co stanowi 70% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad W- Ig nystatyny o E', = 850 przy 40,5 kPa rozpuszcza sie w 10 ccm dwumetylofor¬ mamidu i dodaje 0,3 ccm dwuacetalu metylowego dwumetyloformamidu. Calosc miesza sie 10 minut w temperaturze 20°C i postepuje analogicznie, jak w przykladzie I, uzyskujac 0,85 g N-(N\N'-dwu- metyloamino)-metylenonystatyny o E', = 800 przy 5 40,5 kPa co stanowi 85% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. 0,5 g pimarycyny o E', = 800 przy 40,5 kPa rozpuszcza sie w 5 ccm dwumetylo¬ formamidu i dodaje 0,15 ccm dwuacetalu metylo¬ wego dwumetyloformamidu. Calosc miesza siq 10 20 minut w temperaturze 20°C. Dalszy tok postepo¬ wania, jak w przykladzie I. Otrzymano 0,4 c 1 N-(N,,N'-dwumetyloamono)-metylenopimarycyny o E\ = 7C0 przy 40,5 kPa, co stanowi 80% wydajnosci teoretycznej. 1S P r z y k l a d VI. 0,5 g polifunginy o E\ = C30 przy 40,5 kPa rozpuszcza sie w 5 ccm dwumetylo- acetamidu, dodaje 0,25 ccm acetyloacetonu i miesza 1,5 godziny w temperaturze 40°C. Dalszy tok poste- powania, jak w przykladzie I. Otrzymano 0,35 g 20 N-(penten-2-on-3-ylo-2)polifunginy o E', = 970 przy 40,5 kPa, co stanowi 70% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. 1 g rimocydyny o E', = 800 przy 40,5 kPa rozpuszcza sie w 5 ccm dwumetylo¬ formamidu, dodaje 0,15 ccm acetyloacetonu i mie- 25 sza 10 godzin w temperaturze 20°C. Dalszy tok postepowania, jak w przykladzie I. Otrzymano 0,65 g N-(penten-2-on-3-ylo-2)-rimocydyny o E\ = = 1400 przy 40,5 kPa, co stanowi 60% wydajnosci teoretycznej. 30 Przyklad VIII. 1 g nystatyny o E\ = 700 przy 40,5 kPa rozpuszcza sie w mieszaninie 5 ccm dwumetyloacetamidu i 5 ccm metanolu, dodaje 0,5 ccm acetyloacetonu i miesza 3 godziny w tem¬ peraturze 40°C. Dalszy tok postepowania, jak w 35 przykladzie I. Otrzymano 0,8 g N-(penten-2-on-3- -ylo-2)-nystatyny o E\ = 900 przy 40,5 kPa, co sta¬ nowi 80% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. 0,3 g aureofacyny o E', = 600 przy 50,9 kPa rozpuszcza sie w 10 ccm dwumety- 40 loacetamidu, dodaje 0,5 ccm acetyloacetonu i mie¬ sza 12 godzin w temperaturze 20°C. Dalszy tok postepowania, jak w przykladzie I. Otrzymano 0,25 g N-(penten-2-on-3-ylo-2)-aureofacyny o E', = = 800 przy 50,9 kPa, co stanowi 80% wydajnosci m teoretycznej.Przyklad X. 0,3 g kandycydyny o E\ = 400 przy 50,9 kPa miesza sie z 15 ccm dwumetylofor¬ mamidu, dodaje 0,5 ccm acetyloacetonu i calosc miesza 12 godzin w temperaturze 20°C. Dalszy tok gf postepowania, jak w przykladzie I. Otrzymano 0,2 g N-(penten-2-on-3-ylo-2)-kandycydyny o E', = 600 przy 50,9 kPa, co stanowi 70% wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad XI. 0,5 g polifunginy o E', = 650 M przy 40,5 kPa rozpuszcza sie w 5 ccm dwumetylo¬ acetamidu, dodaje 0,3 ccm acetylooctanu etylu i miesza 2 godziny w temperaturze 20°C. Nastepnie z mieszaniny poreakcyjnej wytraca sie osad ete¬ rem etylowym, przemywa go dwukrotnie eterem H etylowym, heksanem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 0,38 g N-(l-karboalko- ksy)-propen-l-ylo-2-polifunginy o E', = 950 przy 40,5 kPa, co stanowi 50% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XII. 0,3 g rimocydyny o E', = 800 g, przy 40,5 kPa rozpuszcza sie w 3 ccm dwumetylo-5 120 111 6 acetamidu, dodaje 0,15 ccm acetylooctanu etylu i miesza 4 godziny w temperaturze 20°C. Dalszy tok postepowania, jak w przykladzie XI. Otrzyma¬ no 0,15 g N-(l-karboalkoksy)-propen-l-ylo-2-rimo- cydyny o E\ = 950 przy 40,5 kPa co stanowi 50% wydajnosci teoretycznej.Tabela Aktywnosci przeciwgrzybowe antybiotyków z grupy makrolidów polienowych oraz ich N-podstawionych pochodnych Antybiotyk Polifungina Nystatyna Pimarycyna Amfoterycyna B Kandycydyna Aureofacyna Rimocydyna Pochodna antybiotyku DMA**) NPA***) NPO****) DMA NPA DMA DMA NPA NPO DMA NPA NPA NPA NPO IC50*) (mcg/ml) 0,08 0,28 0,08 0,15 0,12 0,45 0,12 0,9 3,5 0,03 0,05 0,035 0,05 0,001 0,05 0,0015 | 0,0015 0,002 | 1,5 2,5 3,0 1 *) IC50 oznacza stezenie substancji hamujacej w 50% wzrost S. cerevisiae ATC 9766 w stan¬ dardowej pozywce plynnej wedlug Sabouro- uda po 24 h w temperaturze 32°C.*) DMA oznacza N-(N',N'-dwumetyloamino)-me- tylenopochodna makrolidu polienowego wed¬ lug wzoru ogólnego 1.***) NPA oznacza N-(penten-2-on-3-ylo-2)-pochod- na makrolidu polienowego wedlug wzoru ogólnego 2.****) NPO oznacza N-(l-karboalkoksy)-propen-l-ylo- -2-pochodna makrolidu polienowego wedlug 5 wzoru ogólnego 3.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych N-podstawio¬ nych pochodnych antybiotyków z grupy makrolidów polienowych o wzorze ogólnym 1 w którym R oz- 10 nacza reszte makrolidu polienowego, znamienny tym, ze na makrolid polienowy w rozpuszczalniku organicznym dziala sie korzystnie nadmiarem mo¬ lowym acetalu alkilowego N,N-dwumetyloforma- mic|u w srodowisku rozpuszczalnika organicznego 15 lub ich mieszaniny, calosc miesza, a nastepnie uzys¬ kany produkt wytraca sie z mieszaniny poreakcyj¬ nej eterem etylowym i oczyszcza znanymi sposo¬ bami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 jako makrolidy polienowe stosuje sie polifungine, amfoterycyne B, kandycydyne, nystatyne, pimary- cyne, aureofacyne oraz rimocydyne. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie dwume- 25 tyloacetamid, acetonitryl, pirydyne, dwumetylofor- mamid lub ich mieszanine. 4. Sposób otrzymywania nowych N-podstawio¬ nych pochodnych antybiotyków z grupy makroli¬ dów polienowych o wzorach ogólnych 2 i 3, w któ- 30 rych R oznacza reszte makrolidu polienowego a R' oznacza alkil o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze na makrolid polienowy w rozpuszczalniku organicznym dziala sie korzystnie nadmiarem mo¬ lowym acetyloacetonem lub acetylooctanem etylu, « calosc miesza, zas uzyskany produkt wytraca z mie¬ szaniny poreakcyjnej eterem etylowym i oczyszcza znanymi sposobami. 5. Sposób wedlug zastrz, 4, znamienny tym, ze jako makrolidy polienowe stosuje sie polifungine, 40 amfoterycyne B, kandycydyne, nystatyne, pimary- cyne, aureofacyne oraz rimocydyne. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie dwu- metyloacetamid, dwumetyloformamid, pirydyne, tó alkohole alifatyczne o dlugosci lancucha Ci—C4 lub ich mieszanine.120 111 R-N=CH-N ,/CK kCH wzór \ R-NH-C=CH-C-CH I II CK O wzór Z R-NHOCH-C-OR' I II CK O wzo ir3 ÓZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 305 (95+15) 10.83 Cena 100 zl PLThe invention relates to a method of obtaining. The present invention is based on the present invention of the new N-substituted polyene macrolide derivatives of the general formulas 1, 2 and 3, in which R is a polyene macrolide residue and R 'is an alkyl of 1-4 carbon atoms. US Am. No. 3,244,590 N-acetyl derivatives and U.S. Patent No. US Am. No. 4,093,796 N-glycosyl derivatives of antibiotics from the group of polyene macrolides in which the substituent is irreversibly bound to the amino group. N-acetyl derivatives of antibiotics from the group of polyene macrolides are obtained by treating a polyene macrolide in an organic solvent with an aliphatic acid anhydride The method of obtaining N-glycosyl derivatives of polyene macrolides consists in the aliphatic condensation of the amino group of the macrolide with mono- or oligosaccharides of a series of aldoses or ketoses, or with their derivatives capable of reacting The reaction is carried out in the environment of an organic solvent or mixtures thereof. N-acyl derivatives of polyene macrolides show much lower biological activity compared to the original antibiotics. On the other hand, a disadvantage of both the N-acyl and N-glycosyl derivatives is the long stability of the bond formed between the nitrogen atom and the substituents. This makes it impossible to restore the original antibiotic, both in body fluids and by chemical methods, and thus the possibility of using a number of other derivatives in the synthesis. The method of obtaining new N-substituted antibiotic derivatives from the group of polyethylene macrolides of the general formula 1, which R stands for the rest of the polyene macrolide, according to the invention it consists in the fact that the polyene macrolide in an organic solvent is preferably treated with a molar excess of the alkyl acetal of N, N-dimethylformamide in the environment of an organic solvent or mixtures thereof, mixed, and then the product obtained is triturated from the reaction mixture with diethyl ether and purified by known methods. As polyene macrolides, polifungine, amphotericin B, candicidin, nystatin, aureophacin, pimaricin and rimydine are used as organic solvents. , acetonitrile, pyridine, dimethylformamide or their mixture. For the invention of new N-substituted antibiotic derivatives from the group of polyene macrolides of the general formulas 2 and 3, in which R is as defined above, and R 'is an alkyl of 1-4 carbon atoms, according to the invention, the polyene macrolide is in the organic solvent, it is preferably treated with a molar excess of acetylacetane or ethyl acetoacetate, the whole is mixed, and the product obtained is removed from the reaction mixture with diethyl ether and purified using known methods. As polyethylene macrolides, polifungine, amphotericin B are used , candicidin, nystatin, aureofacin, pimaricin and rimocidin. Organic solvents used are dimethylacetamide, dimethylformamide, aliphatic alcohols with a chain length of C 1 -C 4 or their mixtures. The above-described N-substituted derivatives of the macrolide group of antibiotics are polyenes retain the antifungal activity of the original antibiotics, as illustrated in the table attached to the description. They are used for the synthesis of amides and esters of antibiotics from the group of polyene macrolides. The advantage of the derivatives obtained is the possibility of removing the substituent from the amine function by the action of water or body fluids, preferably with an aqueous solution of ammonium carbonate, buffers with pH 4-5 or aliphatic amines. This enables the preparation of other polyethylene macrolide derivatives, such as esters and amides. The advantage of the method are good yields with great technological simplicity. Example I. 0.5 g of polifungin with E '= 650 at 40.5 kPa is dissolved in 5 ccm of dimethylacetamide, and 0.5 ccm of a 20% solution of methyl diacetal is added. dimethylformamide in acetonitrile and stirred for 60 minutes at 10 ° C. The obtained N- (N, N, -dimethylamino) -methylene polypeptide is precipitated from the post-reaction mixture with 250 cc of diethyl ether, dissolved in 30 cc of butanol, washed with water, and the butanol solution is azeotropically concentrated under reduced pressure. The precipitate of N - (N / N '- dimethylamino) -methylene polyphungin is then removed by the addition of diethyl ether, washed with hexane and dried. The yield is 0.45 g of product with E '= 720 at 40.5 kPa, which is 80% of the theoretical yield. Example II. Amphotericin Ig of E ', = 1400 at 50.9 kPa is mixed with 10 cc of dimethylacetamide and 1.5 cc of 20% dimethylformamide methyl diacetal in acetonitrile is added. The entirety is stirred for 20 minutes at 20 ° C until a homogeneous solution is obtained, and then the procedure is as in Example 1. The yield is 0.8 g of N- (N, N, -dimethylamino) -methyleneamphotericin B o E ', = 1300 at 50.9 kPa, which is 80% of the theoretical value. 1 g of candicidin with E '= 750 at 49.38 kPa is mixed with 15 cc of dimethylformamide, 0.3 cc of dimethylformamide ethyl diacetal is added and stirred for 30 minutes at 20 ° C. The further procedure is as in Example I. 0.7 g of N-fN, N-dimethylamino) -ethylene candicidin with E '= 850 at 49.38 kPa, which is 70% of theoretical yield. nystatin, E '= 850 at 40.5 kPa, is dissolved in 10 cc of dimethylformamide and 0.3 cc of dimethylformamide methyl diacetal is added. The whole is stirred for 10 minutes at 20 ° C and the procedure is analogous to that in Example I, yielding 0.85 g of N- (N \ N'-dimethylamino) -methylenelystatin with E '= 800 at 5 40.5 kPa which is 85% of theoretical. Example 5 0.5 g of pimaricin, E '= 800 at 40.5 kPa, is dissolved in 5 cc of dimethylformamide and 0.15 cc of dimethyl formamide methyl diacetal is added. All are stirred for 10-20 minutes at 20 ° C. Further procedure as in Example 1. 0.4 c 1 of N- (N, N'-dimethylammonium) -methyleneimaricin with E 1 = 7 CO at 40.5 kPa, which is 80% of theoretical yield, was obtained. 1S P r z y k l a d VI. 0.5 g of polifungin with E1 = C30 at 40.5 kPa are dissolved in 5 cc of dimethyl acetamide, 0.25 cc of acetylacetone is added and the mixture is stirred for 1.5 hours at 40 ° C. Further procedure as in example I. The obtained was 0.35 g of 20 N- (penten-2-one-3-yl-2) polifungin with E '= 970 at 40.5 kPa, which is 70% of the yield theoretical Example VII. 1 g of rimocidin, E ', = 800 at 40.5 kPa, is dissolved in 5 ccm of dimethylformamide, 0.15 cc of acetylacetone is added and the mixture is stirred for 10 hours at 20 ° C. Further procedure as in example I. The obtained was 0.65 g of N- (penten-2-one-3-yl-2) -rimocidine with E 1 = 1400 at 40.5 kPa, which is 60% of theoretical yield. Example VIII. 1 g of nystatin with E1 = 700 at 40.5 kPa is dissolved in a mixture of 5 cc of dimethylacetamide and 5 cc of methanol, 0.5 cc of acetylacetone is added and the mixture is stirred for 3 hours at 40 ° C. Further procedure as in Example I. The obtained was 0.8 g of N- (penten-2-one-3-yl-2) -nystatin with E 1 = 900 at 40.5 kPa, which is 80% theoretical yield. Example IX. 0.3 g of aureofacin with E '= 600 at 50.9 kPa are dissolved in 10 cc of dimethylacetamide, 0.5 cc of acetylacetone is added and the mixture is stirred for 12 hours at 20 ° C. Further procedure as in example I. The obtained 0.25 g of N- (penten-2-one-3-yl-2) -aureophacin with E '= = 800 at 50.9 kPa, which is 80% of the m Example X 0.3 g of candicidin with E1 = 400 at 50.9 kPa is mixed with 15 cc of dimethylformamide, 0.5 cc of acetylacetone is added and the whole is stirred for 12 hours at 20 ° C. Further course of the procedure as in example I. The obtained 0.2 g of N- (penten-2-one-3-yl-2) -candicidin with E '= 600 at 50.9 kPa, which is 70% of theoretical yield Tics. Example XI. 0.5 g of polifungin with E '= 650 M at 40.5 kPa are dissolved in 5 cc of dimethyl acetamide, 0.3 cc of ethyl acetoacetate is added and the mixture is stirred for 2 hours at 20 ° C. The precipitate is then precipitated with diethyl ether from the reaction mixture, washed twice with H-diethyl ether and hexane and dried under vacuum. 0.38 g of N- (1-carbonoxy) -propen-1-yl-2-polifungin is obtained with E '= 950 at 40.5 kPa, which is 50% of theoretical yield. Example XII. 0.3 g of rimocidin, E ', = 800 g, at 40.5 kPa are dissolved in 3 ccm of dimethyl-5 120 111 6 acetamide, 0.15 ccm of ethyl acetoacetate is added and the mixture is stirred for 4 hours at 20 ° C. Further course of action, as in example XI. 0.15 g of N- (1-carboalkoxy) -propen-1-yl-2-rimocidine with E 1 = 950 at 40.5 kPa, which is 50% of the theoretical yield, was obtained. Table Antifungal activities of antibiotics from the macrolide group polyene and their N-substituted derivatives Antibiotic Polifungin Nystatin Pimaricin Amphotericin B Candicidin Aureofacin Rimocidin Antibiotic derivative DMA **) NPA ***) NPO ****) DMA NPA DMA DMA NPA NPO DMA NPA NPA NPA NPO IC50 / *) (mcg / *) ml) 0.08 0.28 0.08 0.15 0.12 0.45 0.12 0.9 3.5 0.03 0.05 0.035 0.05 0.001 0.05 0.0015 | 0.0015 0.002 | 1.5 2.5 3.0 1 *) IC50 is the concentration of the substance that inhibits 50% of the growth of S. cerevisiae ATC 9766 in a standard liquid medium according to Sabourouda after 24 h at 32 ° C. *) DMA means N- (N ', N'-dimethylamino) -methylene derivative of polyene macrolide according to the general formula 1. ***) NPA means N- (pentene-2-one-3-yl-2) -derivative of polyene macrolide according to of general formula 2. ****) NPO means N- (1-carboalkoxy) -propen-1-yl--2-derivative of polyene macrolide according to the general formula 3. Claims 1. Method for obtaining new N-substituted derivatives antibiotics from the group of polyene macrolides of the general formula I, in which R stands for polyene macrolide residues, characterized in that the polyene macrolide in an organic solvent is treated preferably with a molar excess of N, N-dimethylformamide alkyl acetal in the solvent environment of organic compounds or their mixtures, the entirety is stirred, and then the product obtained is precipitated from the reaction mixture diethyl ether and purification by conventional methods. 2. The method according to claim The process of claim 1, wherein the polyene macrolides are polifungine, amphotericin B, candicidin, nystatin, pimaricine, aureophacin and rimocidin. 3. The method according to p. The process of claim 1, characterized in that the organic solvents are dimethylacetamide, acetonitrile, pyridine, dimethylformamide or a mixture thereof. 4. A method for the preparation of new N-substituted antibiotic derivatives from the group of polyene macrolides of general formulas 2 and 3, in which R represents a polyene macrolide residue and R 'represents an alkyl with 1 to 4 carbon atoms, characterized by that the polyene macrolide in the organic solvent is preferably treated with an excess of mole acetylacetone or ethyl acetoacetate, the whole is mixed, and the product obtained is triturated from the reaction mixture with diethyl ether and purified by known methods. 5. A method according to claim 4, characterized in that polifungine, amphotericin B, candicidin, nystatin, pymaricine, aureofacin and rimocidin are used as polyene macrolides. 6. The method according to p. 4. A process according to claim 4, characterized in that the organic solvents are dimethylacetamide, dimethylformamide, pyridine, aliphatic alcohols with a chain length of Ci-C4 or a mixture thereof. 120 111 RN = CH-N, / CK kCH formula \ R-NH-C = CH-C-CH I II CK O formula Z R-NHOCH-C-OR 'I II CK O formula ir3 ÓZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 305 (95 + 15) 10.83 Price PLN 100 PL