Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania D/—/ penicyloaminy ewentualnie chlorowo¬ dorku D/—/ penicyloaminy.D/—/ penicyloamina jest stosowana miedzy in¬ nymi w leczeniu choroby Wilsona, chorobach gosccowych oraz w leczeniu zatruc metalami ciez¬ kimi takimi jak olów i rtec.Zgloszone w ostatnich latach rozwiazania doty¬ czace otrzymywania D/—/ penicyloaminy polegaja na degradacji pierscienia tiazolkjynowego penicy¬ lin przy uzyciu hydrazyn lub ich soli.Opis patentowy RF1N nr 260i5i!563 podaje meto¬ de otrzymywania DA—/ penicyloaminy z wolnych penicylin i hydrazyn, nie zawiera natomiast spo¬ sobu uzyskiwania D/—\J penicyloaminy przy sto¬ sowaniu bezposrednio do reakcji soli penicylin i soli hydrazyn, to jest form stabilnych bedacych przedmiotem obrotu handlowego oraz bezpieczniej¬ szych w uzyciu.Wedlug tego opisu proces polega na reakcji penicyliny i hydrazyny w rozpuszczalnikach orga¬ nicznych: metanol, etanol, benzen, dioiksan, chlo¬ rek metylenu, chloroform a nastepnie reakcji hy¬ drolizy utworzonego hydrazydu kwasu penicylo- wego. Hydrolize te prowadzi sie w wodzie w tem¬ peraturze 50—100°C przez 3—10 godzin. W przy¬ padku rozpuszczalników typu benzen, chlorek me¬ tylenu, chloroform czyli nie mieszajacych sie z woda hydrolize prowadzi sie po uprzednim odde- 10 15 20 25 M stylowaniu rozpuszczalnika organicznego ze srodo¬ wiska reaikcji.'W przypadku rozpuszczalników typu etanol, me¬ tanol, -dioksan czyli mieszajacych sie z woda hy¬ drolize prowadzi sie bez usuwania rozpuszczalni¬ ka organicznego ze srodowiska reakcji. Dalszy przerób w celu wyodrebnienia D/l—/ penicyloami¬ ny z roztworu poreakcyjnego prowadzi sie zna¬ nym sposobem.Proces otrzymywania D/W penicyloaminy we¬ dlug tej metody przebiega z wydajnoscia 76— 90°/©. Czystosc uzyskanej D/W penicyloaminy o- kreslona skrecalnoscia . wlasciwa [aln*5 waha sie od /—/ 60° .do /W 6!1,2°.Opis patentowy W. Brytanii nr 1476 924 wymie¬ nia wsród stosowanych surowców sole penicylin i sole hydrazyn, lecz podany .sposób prowadzenia reakcji w wodzie lub w rozpuszczalnikach orga¬ nicznych takich jak nitryle lub alkohole o ilosci atomów wegla 1—6 prowadzi do uzyskania w masie poreakcyjnej w przyblizeniu równomolowej mieszaniny ' D/W penicyloaminy, pirazolonu i soli nieorganicznych lub organicznych, rozdzielanych nastepnie metodami tradycyjnymi, klopotliwymi i zdecydowanie obnizajacymi sumaryczna wydaj¬ nosc jak i jalkosc otrzymanego produktu.Wedlug tego opisu w I etapie reaibeji sole peni¬ cylin i hydrazyny lub ich sole reaguja w wodzie lub rozpuszczalniku organicznym takim jak ni- 120 0453 120 045 4 tryle lub nizsze alkohole w zakresie temperatur 0^100°C tworzac hydrazyd kwasu penicylowe- iW II etapie reakcji przy niezmienionych roz¬ puszczalnikach w zakresie temperatur 20—120°C nastepuje hydroliza utworzonego hydrazydu do D/—/ penicyloaminy i pirazolonu, przy czym sty¬ mulowana jest- ona kwasem solnym, octowym badz mrówkowym.D/—/ penicyloamine wyodrebnia sie z miesza¬ niny poreakcyjnej w usposób konwencjonalny, lecz klopotliwy, z uwagi na to, iz rozpuszczalniki re¬ akcyjne dobrane zostaly w ten sposób, ze trudno rozpuszczaja zarówno D/—/ penicyloamine jak i pirazolon.Przytoczone przyklady ilustruja, ze w przypad¬ ku reakcji soli penicylin iN-etylopiperydynowa sól penicyliny G i soli hydrazyn — chlorowodorek hydrazyny uzyskuje sie D/—/ penicyloamine z wydajnoscia 4'4,7*Vo i 63,ltyo.Czystosc ¦uzyskanej D,/—/ penicyloaminy okreslo¬ na skrejcalnoscia wlasciwa Md25 waha sie od /—/ 61,8° do /—/ 66,7°.W omówionych metodach nie podano podstawo¬ wego parametru ijakim jest zawartosc uzyskanej D/—/ penicyloaminy.Celem wynalazku jest opracowanie metody o- trzymywania DJ—l penicyloaminy z soli penicylin i soli hydrazyn, w której poprzez odpowiednia dwuetapowa realizacje syntezy mozna W pierw¬ szym etapie usunac ze srodowiska sole nieorga¬ niczne i nadmiar ponadrównowaznikowy reagen¬ tów, zanieczyszczenia wprowadzane z surowcami a w drugim etapie dziejki prowadzeniu hydrolizy pólproduktu w ukladzie heterofazowym uzyskac czysty koncentrat wodny I/i—/ penicyloaminy tyl¬ ko nieznacznie zanieczyszczony produktami ubocz¬ nymi reakcji i destruktami.' Istota wynalazku jest dwuetapowe prowadzenie syntezy penicyloaminy z soli hydrazyn i soli pe¬ nicylin w ukladzie heterofazowym prowadzace do: ,1) oddzielenia ilosciowego soli nieorganicznej i nadmiarów substratów i zanieczyszczen wprowa¬ dzonych w pierwszym etapie syntezy przez reali¬ zacje tego etapu w ukladzie heterofazowym wo¬ da — rozpuszczalnik organiczny nie mieszajacy sie z woda w temperaturze pokojowej przez sci¬ sle okreslony czais a nastepnie usuniecie wody za^ wierajacej isól nieorganiczna i nadmiary substra¬ tów wykorzystujac fakt, ze drugi produkt reak¬ cji — hydrazyd jest w wodzie nierozpuszczal¬ ny, fi) uzyskania D/—/ penicyloaminy w postaci czy¬ stego roztworu wodnego w drugim etapie synte¬ zy przez realizacje procesu hydrolizy w ukladzie heterofazowym na granicy faz przy intensywnym mieszaniu w temperaturze podwyzszonej i wyko¬ rzystanie faktu, ze pirazolon, destrukty, produkty uboczne reakcji sa w wodzie praktycznie nieroz¬ puszczalne, zas Di/—/ penicyloamina jest praktycz¬ nie nierozpuszczalna w rozpuszczalniku organicz¬ nym. Dzieki temu po reakcji i rozdziale warstw w warstwie wodnej znajduje sie czysta D/—/ pe¬ nicyloamina, w warstwie organicznej pozostale produkty reakcji.Sposób otrzymywania D/—/ penicyloaminy we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze sól sodowa lub potasowa penicyliny i sól hydrazyny o wzorze RNiHi—iNH2.X, w którym R oznacza grupe arylo- wa, alkilowa, arylalkilowa lub atom wodoru, a 10 X oznacza kwas solny, bromowodorowy, siarko¬ wy, fosforowy, wprowadza sie do mieszaniny wo¬ dy z rozpuszczalnikiem, organicznym nie miesza¬ jacym sie z woda zwlaszcza czterochlorkiem we¬ gla, trójchloroetylenem, chloroformem. 15 Calosc miesza sie do rozpuszczania reagentów, w temperaturze pokojowej, oddziela sie dokladnie warstwe wodna zawierajaca sole nieorganiczne, zanieczyszczenia, nadmiary substratów. Do war¬ stwy organicznej zawierajacej pólprodukt — hy- 20 drazyd dodaje sie czysta wode ewentualnie wod¬ ny roztwór kwasu solnego i intensywnie miesza sie przez 15—45 godzin w temperaturze 50—75°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Rozdziela sie warstwy wodna i orga- 25 niczna. Z warstwy wodnej stanowiacej czysty koncentrat D/—/ penicyloaminy ewentualnie chlo¬ rowodorku D/—/ penicyloaminy wyodrebnia sie D/—/ penicyloamine ewentualnie chlorowodorek DyW penicyloaminy znanymi sposobami. 30 Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie D/—/ penicyloamine z soli penicylin i soli hydrazyn z wydajnoscia 68,,2—712,0%. Czystosc uzyskanej D/—/ penicyloaminy okreslona skrecalnoscia wlasciwa [«]D25 waha sie od ,/—/ 60,5° do /—/ i62°, a zawar- 35 • toiscia od 97,5% do 9i8,'5l°/o. Parametry te oznaczone sa na podstawie Farmakopei Brytyjskiej 1973 r.' Ponizsze przyklady wykonania cbijasniaja blizej przedmiot wynalazku.Przyklad I. Do ukladu rozpuszczalników wo- 40 da (75 nil) — chloroform ,(140 ml) wprowadza sie chlorowodorek fenylohydrazyny ,(8,3 g, 0,05i76M).o- raz sól sodowa penicyliny G (17,8 g, 0,O5M). Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a nastepnie oddziela sie warstwe wodna 43 zawierajaca sole nieorganiczne.Warstwe chloroformowa zalewa sie swieza wo¬ da (7:5 ml), prowadzi sie proces w temperaturze 57°C przez 40 godzin. Po schlodzeniu mieszaniny 50 do temperatury pokojowej roztwór saczy sie. U-- zyskuje sie 11 g 2^enylo-4nfenyloacetamido-3-pi- razolo-5-on (11 g,, 75,0^/a wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia i210-h2H2°C. Roztwór wod¬ ny zawierajacy D/-/ penicyloamine ekstrahuje sie 55 chloroformem (2 X 20 ml) zateza sie do sucha, maceruje metanolem (30 ml) i wymraza w tem¬ peraturze 0 — /+/1!0°C przez 2 godziny. Osad D/-/ penicyloaminy saczy sie, przemywa zimnym metanolem (20 ml) suszy w temperaturze 30°C. 60 Uzyskuje sie D/-/ penicyloamine (5,2 g, 70,0P/o wy¬ dajnosci teoretycznej) w postaci drobnokrystalicz- nego proszku o zawartosci 98,i5 ,[«]D = -^62,0°. iP r z y k l a d II. Metoda prowadzenia procesu jak w przykladzie 1 lecz uzywa sie soli potaso- 65 wej penicyliny G (18,6 g, 0,05 M). Uzyskuje sieh D/-/ penicyloamine (5,36 g, 72,W» wydaijnosci teo¬ retycznej) o zawartosci czystej substancji 96,5P/o, Md = —61,5°.Przyklad III. Do ukladu rozpuszczalników woda (75 ml) — chloroform ^140 ml) wprowadza sie chlorowodorek fenylohydrazyny (8,3 g, Q,0575 M) oraz sól sodowa penicyliny G (17,6 g, 0,5 M).Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a nastepnie oddziela sie warstwa wod¬ na.Warstwe chloroformowa zalewa sie swieza wo¬ da (75 ml) oraz wprowadza sie stezony kwas solny (7,5 ml). Prowadzi sie proces w tempera¬ turze 57°C przez 38 godzin. Po schlodzeniu mie¬ szaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, od¬ dziela sie warstwe wodna zawierajaca chlorowo¬ dorek D/—/ penicyloaminy. Roztwór wodny po ekstrakcji chloroformu (2 X 20 ml) zateza sie do sucha. Sucha mase zalewa sie acetonem (122 ml), grzeje pod chlodnica zwrotna przez 1 godzi¬ ne w temperaturze 56°C, chlodzi, wymraza w tem¬ peraturze 0 -H/'+/lO°C, saczy, suszy na powietrzu.Osad izopropylidenowej pochodlnej poddaje sie hy¬ drolizie IN HC1 (22 ml) grzejac przez li godzi¬ ne w temperaturze 70—80°C. Roztwór poreakcyj¬ ny zateza sie do sucha. Uzyskuje sie chlorowo¬ dorek D/—/ penicyloaminy {5,0 g, OO^/o wydaj¬ nosci teoretycznej) w postaci bialego, krystalicz¬ nego proszku o zawartosci 96,5P/», [«]d = —418,0°.Przyklad IV. Do ukladu rozpuszczalników woda (75 ml) — trójchloroetylen (140 mi) wpro¬ wadza -sie chlorowodorek fenylohydrazyny (8,3 g, 0,0575 M) oraz sól sodowa penicyliny G (1<7,B g, 0,05 M). Calosc miesza sie w temperaturze poko¬ jowej przez 30 minut, a nastepnie oddziela sie warstwe wodma zawierajaca sole nieorganiczne.Warstwe chloroformowa zalewa sie swieza woda (75 ml), proces prowadzi sie w temperaturze 73,6°C przez 42 godziny. Po schlodzeniu miesza¬ niny reakcyjnej do temperatury pokojowej, roz¬ twór saczy sie. Uzyskuje sie 2- acetamido-3-pirazolo-5-on (10,3 g, 70,OP/§ wydaj¬ nosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 199°— —202°C. Roztwór wodny D/W penicyloaminy ekb- trahuje sie trójchloroetylenem (2 X 20 ml), za¬ teza sie do sucha, maceruje metanolem (30 ml), wymraza w temperaturze 0 —/+/10°C przez 3 go¬ dziny. Osad D/W penicyloaminy saczy sie, prze¬ mywa zimnym metanolem (20 ml), suszy w tem¬ peraturze 30°C. Uzyskuje sie D/—/ penicyloami¬ ne; w postaci drobnokryistalicznego proszku (5,36 g, 72,0*/o wydajnosci teoretycznej) o zawartosci 98,0%, [«]d = -^60,15°. .Przyklad V. Do ukladu rozpuszczalników wo¬ da (75 nil) — czterochlorek wegla (140 ml) wpro¬ wadza- sie chlorowodorek fenylohydrazyny (8,3 g, 6 0,0575 M) oraz sól sodowa penicyliny G (17,8 g, 0,015 M). Calosc miesza sie w temperaturze poko¬ jowej przez 30 minut, a nastepnie oddziela sie warstwe wodna.Warstwe chloroformowa zalewa sie swieza woda (75 ml), proces prowadzi sie w temperaturze ©6,0°C przez 45 godzin. Po schlodzeniu mieszaniny reak¬ cyjnej do temperatury pokojowej, roztwór saczy sie. Uzyskuje sie 2-£enyIo^4Hfenyloacetamido-3'-pi- razolo-5-on (10 g, 68,0°/» wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia li94°—198°C. Roztwór wodny ekstrahuje sie czterochlorkiem wegla (2 X 20 ml) zateza do sucha, maceruje metanolem (25 ml), "wymraza w temperaturze 0 — /+/5°C przez 2 godziny. Osad D/—/ penicyloaminy saczy sie, przemywa metanolem (20 ml) suszy w tempe¬ raturze 30°C. Uzyskuje sie D/—/ penicyloamine w postaci drobniokrystalicznego proszku (5,07 g, 68,207o wydajnsci teoretycznej) o zawartosci czy¬ stej substancji 97,5V§, [«]d = —61,5°.Zastrzezenie (patentów* 25 Sposób otrzymywania D/—/ penicyloaminy ewen¬ tualnie chlorowodorku Uf—J penicyloaminy z soli sodowych lub potasowych penicylin i soli hy¬ drazyn o wzorze RiNH — NH^, w którym R oznacza grupe arylowa, alkilowa, arylalkilowa lub 30 atom wodoru, a X oznacza kwas solny, bromo- wodorowy, siarkowy, fosforowy, polegajacy na u- tworzeniu hydrazydu kwasu penicylowego w pier¬ wszym etapie reakcji i hydrolizie utworzonego hydrazydu w drugim etapie reakcji, znamienny 35 tym, ze obydwa etapy prowadzone sa w ukla¬ dzie heterofazowym a mianowicie sól penicyliny i sól hydrazyny o wzorze wyzej podanym wpro¬ wadza isie do mieszaniny wody z rozpuszczalni¬ kiem organicznym nie mieszajacym sie z woda, 40 zwlaszcza czterochlorkiem wegla, trójchloroetyle¬ nem, chloroformem, miesza sie do rozpuszczenia reagentów w temperaturze pokojowej, oddziela sole nieorganiczne, zanieczyszczenia i nadmiary ponadrównowaznikowe sulbstratów w warstwie 49 wodnej, do warstwy organicznej zawierajacej pól¬ produkt — hydrazyd, dodaje sie wode, ewehtual- , nie 'wodny roztwór kwasu solnego i prowadzi sie hydrolize na granicy faz intensywnie mie¬ szajac przez 15—45 godzin w temperaturze 50°C— 50 —75°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej, rozdziela sie warstwy wodna i organiczna, z warstwy wodnej stanowiacej czy¬ sty koncentrat D/—/ penicyloaminy ewentualnie chlorowodorku D/—/ penicyloaminy wyodrebnia 55 sie D/—/ penicyloamine ewentualnie chlorowodo¬ rek D/—/ penicyloaminy przez zatezanie i kry¬ stalizacje. PL