Opis patentowy opublikowano: 10.11.1982 116410 Int. Cl.3 C07D 211/70 CZYIELNIA U» -Kto Pt*A«*r*m+qc 9• * .Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych 1-benzylo-l, 2, 3, 6-tetrahydropirydyny PiTizedlmiioiteim wynalazku jest sposób wytiwarzlainia nowych pochodnych 1-benizylo-l, 2, 3, 6-tetrahydro- pirydyny przeciwdzialajacych agregacja plytek krwi.Wiadomo, ze szereg pochodnych N-ibenzylo-4, 5, 6, 7-tetrahydrotieno [3,2-c]npirydyny posiada wlas- 5 nosci przeciwzapalne a takze 'Wlasnosci przeciw¬ dzialania agregacji plytek krwi (M. Podesta et al., European J. iMedioal Ghemistry, Chiimiiica Therapeu- tica, 1974, 9, 487^490).Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewna io ¦griuipa nowych pochodnych 1-ibenzylo-l, 2, 3, 6-te¬ trahydropirydyny wykaizuje równiez wlasnosci przeciwdzialania agregacji plytek krwi.Wprawdzie Hbenzylo-1, 2, 3, 6^tetrahydro!pirydy- na zostala opisana jako pólprodukt w syntezie che¬ micznej (Petrow i Stephenson, J. Phanm. Pharina- col. 1*962, 14, 306^313), a poza tym l-/alkilo- lub chilorowcobenzylo/-il, 2, 3, 6^tetrahydropirydyny wchodza w szeroki zakres zastrzezen patentowych opsu zgloszeniowego RFN inr 21i01i99i8 i(jjako zwiaizki posrednie), lecz ich sie tam konkretnie nie wymie¬ nia. Wszystkie zwiazki wytwarzane spoisobem we- dilug wynalazku, objete wzorem 1„ zdefiniowanym nizej, uwaza sie za nowe, wykazujace nieoczywi¬ ste wlasnosci uzytkowe.Pochodne lnbenzyio-il, 2, 3, 6-tetrahydropirydyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wo¬ doru kito rodnik (il-4C)-alkdilowy, jeden sposród sym¬ boli R2, R3, R4, R5 i R6 oznacza atom chlorowca, 15 20 25 rodnik fll-4C)-alkilowy, (l-4C)Halkotosy, grupe hy¬ droksy, nitrowa, cyjanowa, kanboksamiidowa, [/l^4C/-a'lkoksy]4caLT»bonyilowa, (1-4C-alkanO'idOami- nowa lulb (1^4C)^alkilosulfonamidowa, inny sposród symiboli R2, R3, R4, R5 i R8 oznacza atom wodoru lufo chlorowca, grupe hydroksy, nitrowa, rodnik (1^4C)-alkilOwy lub (l-4C)-alkoksy, a pozostale sym- Ibole R2, R3, R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, lecz pierscien benzenowy A ma inne znaczenie niz rodnik 2-chlorofenylowy w przypadku R1 oznacza- jaicego altom wodoru; wzór 1 obejmuje takze dopu¬ szczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.(Szczególne grupy zwiazków stanowia pochodne o wzorze 1, w którym I) R2 oznacza rodnik (l-4C)-alkilowy, (l-4C)^al- koksy, atom chlorowca, grupe karboksamidowa, hy¬ droksy, nitorwa lub cyjanowa, a R3, R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, lecz R2 nie oznacza ato¬ mu chlonu, gdy R1 oznacza atom wodoru, iH) R3 oznacza rodnik (l-4C)^alkilowy lufo grupe hydroksy, a R2, R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wo¬ doru, ,111) R4 oznacza rodnik (il-4C)-alkillowy lub .(1-4C)- -alikoksy, atom chlorowca, grupe hydroksy, nitrowa, cyjanowa, kariboksaimidowa, [i(lJ4C)-a;lkoksy]Hkanbo- nylowa, (1^4C)-alkanoiloaminowa lub (il-4C)-alkilo- sulfonamiitdowa, a R2, R3, R5 i R8 oznaczaja atom wodoru.IV) R5 ii R6 oznaczaja atom wodoru, R2 i R4 nie- 1164103 116410 4 zaleznie od siebie luib R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja rodnik (ii—4C)-alkilbwy lub (1^4)C)^al- kolksy, atom chlorowca, grape hydroksy luib nitro¬ wa, a R3 lub R2 odpowiednio oznacza atoim wo¬ doru, albo V) R2 i R3, R2 i R5, R2 i R6 luib R3 i R5 niezailez- nie oznaczaja rodiniik (11^4C)—aflJkilowy, atom cihlo- rowca lub grupe hydrokisy, a pozostale symlbole R2, R3, R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, przy tyim w obrejbie kazdej z wymienionych wyzej grup R1 oznacza atom wodoru luib rodnik (,1—4C)^alki- lowy, a takze farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub z zasadami.Jioidyitio dla*xpr«3dkladiu wymienia sie nastepujace ko|n^Jl»^^(islaw«lcl R2, R3, R4, R5 i R8 w piers¬ cieniu benzenowym A: palko atom.cMorowja — fluor, chlor luib brom, ?aJko "roicfnilk fru-HACbj-^allkilowy — metyl luib etyl, jako -rodnik--Cl—*4C)—aOfcofcsy — metoksy luib etokisy, jako grupe [i(il^4C)—alkolksy]^karibonylowa — imetokisykaribonyilowa luib etoksykairbonylowa, jako grupe (il^^C^aLUkainoiloaminowa — aceta- imidowa, ijako grupe (II—4C)—alkilosuifonaniidowa — me- tylosulfonamidowa, Gdy R1 oznacza rodnik (ii—4C)^allkiiowy, ko¬ rzystny jest np. rodnik metylowy.Szczególnie korzystnym znaczeniem R1 jest jednak atom wodoru.Jako konkretne interesujace przyklady rodnika benzynowego A z podstawnikami R2, R3, R4, R5 i R6 wymienia sie: 2^1uoro-2-chlioro-, 2-Jbromo, 2Hmetylo, 2-imetokisy-, 2-niitro-, 2-cyjano luib 2-fcar- boksaimido-fenyl, 3-imetylo- lub 3^metoksy-fenyl, 4nfHuoro-, 4-cMoro-, 4-lbtroimo-, 4-metyio-, 4-imeto- ksy-, 4-hydroksy-, 4^nitro-, 4-cyjano-, 4^ka(tfbokisa- mido-, 4nmetolksylkanbonylo-, 4Hacetamido-, luib 4- nmetylosuldtonamiido-ifenyl, 2-fluoro-4^chloro, 2-chlo- ro-4-fluoro-, 2nchloro-4-ibromo-, 2,4-dwoifiluoro-, 2,4- -dwuichloro-, 2-chloirO-4-niitro-, 2jchloro-4-hydrokisy lub 2Hmetylo^4-hydroksy-fenyl, 2,3Hdwuch'loroHluib 2^hyldroksy-<3-ch:orofenyl, 2y5Hdwuhydrokisy-, 2,5- -dwumetylo luib 2i,5-dwuebloro^fenyl, 2,6-dwuhy- droksy-, 2,6-dwufluoro- lub 2,6-dwucMoro-fenyl, 3,4-dwuchloro-i, 3,4-dwubroimo-, 3,4-dwuhyidrofcsy-, 3Hchloro-4-toromo-, 3nbroimo-4-chloro-3-icMoro^4-ime- tylo, 3^metylo-4-chloro-, 3Hhydroksy-4-chlorov 3- -chiloro-4^hydrokisy-, 3^metylo-4-hydrokisy- luib 3- ^etokisy-4Hhyidro:ksy-£enyi, albo 3,5-dwiuchlorofenyil.Korzystne /pochodne pirydyny, wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, naleza do ponizszych grup zwiazków o wzorze 1, w którym: J) R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca alibo rodnik (il-4C)^alkilowy, R4 oznacza atom chlorowca, grupe hydrokisy lub (l-4C)^aflkilosulifonamlidiowa, a R3, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, 2) R3 oznacza atom chlorowca, rodnik (l-4C)-al- kilowy, (l^C)-a'lkotosy luib grupe hydrokisy, R4 oznacza atom chlorowca lub grupe hydrokisy, a R2, R5 i R6 oznaczaja atoimy wodoru, luib 13) R3 i R5 oznaczaja takie same lub rózne atomy chlorowca, a R2, R4 i R8 oznaczaja aitomy wodoru, przy tym w kazdej z wymienionych grup R1 25 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, oraz grupy te Obejmuja równiez zwiazki w postaci far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych.Najkorzystniejsze zwiazki wytwarzane sposoibem 5 wedlug wynalazku obejmuje wzór 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2, R3, R«, rs i rb majja znaczenie wymienione w grupach (1), (2) i (3), oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków. 10 jKnokretne zwiazki o wzorze 1 opisano w przy¬ toczonych diadej przekladach, a jako szczególnie interesujace wymienia sie: !l-/3,l5-dwuchlorObenzylo/-l, 2, 3, 6-tetrahydropi- rydyne, 15 il-/3,5Hdwuhydroikisyibenizylo/-l, 2, 3, 6Jtetrahydro- pirydyne, l-/4-nydroksybenzyloM, 2, 3, 6-tetrahydropiry- dyne, l-/4Hmetyllosul[fonamiiidobenzylo/Hl, 2, 3, 6-tetra- 20 hyjdropirydyne, i-^-cMoro^-hydiroksybenzyloM,, 2, 3, 6-tetrahy- dropirydyne, l-/4nhydrokisy^3Hmetokisy,benzylo/-l, 2, 3, 6-detra- hydropirydyne i l-/4^chloro-3-ihyidrolksy1benzylo)nl, 2, 3, 6Jtetrahy- dropdrydyne oraz farmaceutycznie dopuszczalne so¬ de adldacyjne tych zwiazków.Korzystnymi solami addycyjnymi z kwaisaimi, do¬ puszczalnymi farmaceutycznie, zwiazków o wzorze 1 sa, na przyklad, sole z kwasami nieorganicznymi., takie jak chlorowodorek, brornowodorek, siarczan i fosforan, luib sole z kwasami organicznymi do¬ starczajacymi anionu dopuszczalnego farmaceutycz¬ nie, jak winian, cytrynian, mleczan, tfiuimairan, to- lueno-p-isulfonian lub szczawian.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rod¬ nik (l-4C)-alkilowy, posiadaja niesymetryczny atom wegla, wobec czego moga Ibyc wyodrejbniiane w ^ postaci racemicznej i w dwóch postaciach optycz¬ nie czynnych. Wynalazek swym zakresem obejmuje wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 zarówno w po- istaci racemicznej jak i w postaciach optycznie czynnych, jesli zwiazki te wykazuja wyzej wspo- 45 mniane uzyteczne wlasnosci biologiczne. Wiadomo przy tym dobrze, jak otrzymuje sie postacie optycz¬ nie czynne z racematów lub w syntezie, w której istosuje sie wyjsciowe zwiazki optycznie czynne, oraz jak oznacza sie aktywnosc biologiczna po- 50 szczególnych izomerów w typowych testach, np. jak opisano dalej.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3, R4, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenia, polega 95 na tym, ze poddaje sie reakcji 1, 2, 3, 6-tetrahydro- pirydyne o wzorze 2 z halogenkiem benzylu o wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu luib jodu, a R2, R3, R4, R5 i R6 maja zna¬ czenia jak we wzorze 1 z wyjatkiem grupy hy- 60 droksy, która w rsubstraoie o wzorze 3 zastepuje grupa 01—4C)ail—kanoilofcsy, po czym, jesli wyma¬ gany jest produkt w postaci farmaceutycznie do¬ puszczalnej soli addycyjnej z kwasem, wytworzo¬ ny zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z od- w ipowiedniim kwaisem w zwykly sposób. 355 116410 6 S(pasób dogodnie prowadzi sie w obecnosci za¬ sady, np. w obecnosci wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego, albo mozna uzyc nadmiar tetrahydropirydyny w wzorze 2.'Korzystnie sposób wedlug wynalazku prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcien¬ czalniku, np. w (1—4C)—alkanolu, takim jak eta¬ nol lub propanol-2, w temperaturze w zakresie np. 20^1l20°C.Wymagane zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie ty¬ powymi, dobrze znanymi metodami.•Nalezy zaznaczyc, ze gdy wymagamy jest zwiazek o wzorze 1, w którym R2, R3, R4, R5 i R6 oznacza grupe hydroksy, wówczas konieczne jest uzycie sub- stratu o wzorze 3, w którym odpowiedniim pod¬ stawnikiem w pierscieniu benzenowym A jest gru¬ pa (;1—4C)—ailkanoiloksy, nip. grupa acetoksy, gdyz halogenki hydroksybenzylowe sa bardzo nietrwale.Jest zrozumiale, ze w warunkach prowadzenia spo¬ sobu nastepuje hydroliza grupy acyloksy i w wy¬ niku tego otrzymuje sie produkt o wzorze 1, w którym pierscien benzenowy A posiada jako pod¬ stawnik grupe hydroksy.Zwiazki o wzorze 1 korzystnie wyodrebnia sie i stosuje w postaci sodi addycyjnych z kwasami.Jak wspomniano, zwiazki o wzorze 1 posiada¬ ja wlasnosc hamowania agregacji plytek krwi.Wlasnosc te mozna wykazac in vivo, stosujac typo¬ we testy na zwierzetach doswiadczalnych, np. prze¬ prowadzajac nastepujacy test na królikach: Próbki krwi pobiera sie z glównej tetnicy ucha srodkowego królików, typowa technika otwartego wyplywu. Próbki pobiera sie do 3,8% wag/obj roztworu cytrynianiu trójsodowegp jako srodka przeciwkrzepliwego, po czym odwirowuje sie naj¬ pierw przy Ii50 g a nastepnie 1000 g, uzyskujac w ten sposób frakcje osocza krwi bogatego i ubo¬ giego w plytki. Frakcje te stosuje sie do kalibro¬ wania aparatu do pomiaru trarnsmitaocji, a przez to oznaczenia stopnia agregacji plytek. Do frakcji bogatej w plytki dodaje sie 5-dwufosforan adeno¬ zyny (ADP), do uzyskania koncowego stezenia 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 lub 8,0/jjiM, oznacza stopien agregacji plytek i znajduje wartosc maksymalna tej agregacji dila kazdego stezenia ADP. Królikom podaje sie doustnie testowany zwiazek, po czym, po pewnym czasie od; podania zwiazku, pobiera próbki krwi, przygotowuje z nich frakcje bogate w plytki, do¬ daje ADP, jak opisano wyzej i znajduje stopien agregacji na podstawie pomiaru trarusmitacji dla tej próbki. Znaleziona wartosc porównuje sie z wartoscia uprzednio znaleziona dla tego samego królika przed podaniem testowanego zwiazku, uzys¬ kujac w ten sposób stopien hamowania agregacji wywolanej dodatkiem ADP.Przykladowo: l-/4Hmetyilobenzylo/Hl, 2, 3, 6^tetra- hydropirydyna wykazala 62% hamowania agregacji wywolanej dodatkiem ADP, w dwie godziny po doustnym podaniu 100 mg/kg tego zwiazku (w po¬ staci chlorowodorku)* Na ogól zwiazki o wzorze 1 w wyzej opisanym tescie wyraznie hamuja agregacje plytek przy daw¬ ce doustnej 100 mg/kg lub mniejszej, bez zadnych widocznych objawów toksycznych dila tej dawki.Zwiazki, które hamuja agregacje plytek krwi, jak np. kwas acetylosalicylowy i ticlopidina, sto¬ suje sie w leczeniu lub zapobieganiu trombozy czy chorób zwiazanych z niedroznoscia naczyniowa.Nalezy przyjac, ze zwiazki wytwarzane sposobem 6 wedlug wynalazku powinny byc na ogól stosowane w .podobny sposób' i przy tych samych wskazaniach klinicznych.Zwiazki o wzorze 1 w zastosowaniu do hamowa¬ nia plytek krwi u zwierzat ciaplo-krwistych, w 10 tym ludzi, mozna podawac doustnie w dawce w zakresie 1^30 mig/kg, lub w równowaznej dawce tego zwiazku uzytego w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.Zwiazki o wzorze 1 korzystnie podaje sie w po- 15 staci srodków farmaceutycznych.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, w któ¬ rych a) wydajnosci maja wylacznie charakter ilu¬ stracyjny i nie oznaczaja wydajnosci maksymalnych mozliwych do uzyskania, b) odparowanie do su- 20 cha prowadzono pod próznia i c) temperatury top¬ nienia oznaczono w zatapianych szklanych kapila- rach.Przyklad I. Do mieszaniny 11,8 g bromku 2Hcyjano-(benzylowego i 9,16 g weglanu potasu w 25 80 mil etanolu dodano 5,0 g 1, 2, 3, 6-tetrahydropi- rydyny. Otrzymana mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny, po czym ozie¬ biono i odparowano. Do pozostalosci dodano 1(20 ml wody i otrzymana oleista mieszanine ekstrahowano 30 eterem w ilosci 3X50 ml. Polaczone ekstrakty przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano. Pozostaly po odparowaniu olej roz¬ puszczono w 20 ml toluenu. Otrzymany roztwór "zadano niewielkim nadmiarem roztworu chloro- 55 wodoru w metanolu. Po odparowaniu mieszaniny stala pozostalosc roztarto z acetonem i po odsacze¬ niu krystalizowano z mieszaniny etanolu i octanu etylu. Otrzymano 7,1 g chlorowodorku l-/2-cyja- nolbenzyiloM, 2, 3, 6Htetrahydropirydyny, w postaci 40 bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 219— 221°C.Przyklady II—VI. Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie I, 'Stosujac odpowiednio pod¬ stawiony chlorek lub bromek benzylowy o wzorze 45 3, otrzymano z wydajnoscia 60—'80% podane nizej zwiazki o wzorze 1, w postaci chlorowodorków: Przy¬ klad II III IV V VI Podstaw¬ nik piers¬ cienia ben¬ zenowego A 4—metylo 2—fluoro 2—nitro 4—metoksy 3—metylo Temperatu¬ ra topnie¬ nia °C 232—233 179—180 178—1(81 203-^204 1»1—192 Rozpu¬ szczalniki do krysta¬ lizacji i-PrOH/EtOAc i^PrOH/EtOAc EtOH/Me2CO inPrOH/EtOAc EtOH/Me^CO Przyklad VII. Do roztworu 50,0 g 4^aceto- fcsytoluenu i 10 mg 2,2,-azobis/2Hmetylopropionitry- «5 lu/ w 300 mi czterochlorku wegla, ogrzewanego pod7 116410 8 chlodnica zwrotna i naswietlanego lampa wolfra¬ mowa duzej mocy (27i5 wat), dodano porcjami, w czasie 40 minut, 60,0 g N-ibromosukcynimidu. Mie¬ szanine, po zakonczeniu dodawania, ogrzewano i na- swielano przez 80 minut, po azyim ja oziebiono * i przesaczono. Osad przemyto 1O0 ml czterochlorku wegla i odparowano przesacz oraz plyny z prze¬ mycia. Otrzymany w postaci gestego syropu bro¬ mek 4-acetoksybenzylowy rozpuszczono, bez oczy¬ szczania', w 300 md etanolu. Do roztworu dodano ™ w czaisde 10 minut 83,0 g 1, 2, 3, 6-tetrahydiropiry- dyny i mieszanine odstawiono na 1(6 godzin w temperaturze 20-^25°C. Po odparowaniu mieszani¬ ny do pozostalosci dodano 300 ml wody i po za¬ kwaszeniu rozcienczonym kwasem solnym do pH 2 w mieszanine ekstrahowano eterem w ilosci 2X100 ml.Ekstrakty odrzucono, a faze wodna zaOJkalizowano roztworem wodorotlenku sodu do pH 9 i ekstra¬ howano eterem w ilosci 3X100 ml. Ekstrakty prze¬ myto woda w ilosci 2X50 ml, wysuszono siarcza- * nem magnezu i oczarowano. Pozostalosc rozpuisziczo- no w 200 ml acetonu, przesaczono otrzymany roz¬ twór i przesacz zakwaszono roztworem chlorowo¬ doru w eterze do pH 2. Wytracony cMorowodo- rek l-/4-hydrokisybenzylo/-«l, 2, 3, 6-tetrahydropiry- 25 dyny poddano krystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu i otrzymano 34,6 g czystego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 234—2i36°C.Przyklad XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx 1 xxxi XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI Podstawnik (i) pierscienia ibenzenowego A 3Hbromo-4-cihjlOiro 3,4-dwiubromo 4-toromo 4-nitro 4-chloro 2-fluoro-4-ohloro 2-hromo 2^chloro (R1 = metyl) 2-chlloro-4-fluoro 2-metoksy 2,3^dwuchloro 3-cMoro-4-metylo 3-chloiro-4-bromo 2,6-dwuhydrotosy*) 4-metydo-lSulfonamido 2,6^dlwuchloro 2-chloro-4-ibromo 2,5Hdwumetylo 2,tf^dwufluoro 2*mctyjp 2,4-dwufluoro 3^me4ylo-4-ch*aro 3-hydrc4osy-4-*chloro*) 2-chfloro-4^nitro 2-ihydirolkisy-3Hchloro*) Wydajnosc {%) 34 (52 ¦53 37 13 56 46 56 49 10 32 62 60 17 26 22 19 50 19 '52 30 14 43 30 32 • l Temperatura topnienia °C 945^246 249^251 241^243 '207-^210 040^242 206—209 196—201 olej 203—i2il3 138-^142 186—im 230-^235 246-^252 1'87—189 198—201 174—176 191^-.193 220-^233 187—iim 186—189 2111—213 240-H243 140—142 (wolna zasada)* 197—1(99 169-^17(2 Rozpuszczalnik (d) do krystalizacji EtOH/MeCH/Et^O EtOH/MeOH/BtOAc EtOHjEtOAc inPrOH/EtaO li-nPrOH/EtOAc MeOH/BtOAc EtOH/MejCO uwaga (a) EtOHAMejCO Me.OO.Et i-PrOH/EtOAc MeOH/EtOAc 2 N HC1 i^PrOH EtOH EtOH/Me^CO EtOH/EtOAc inPrOH/EtjO EtOH/EtOAc MeOH/EtOAc EtOH/EtOAc — I uwaga (b) i—iPrOH i^PrOH 1) Jalko zwiazki wyjsciowe w pirzykladach XXV,XXXIV i XXXVI (stosowano ocipowiednio 'bromek 2,6^d(wuacetoiksy\benzylowy, bromek 3^acetoksy-4-^chlorobenzyaowy i 'bromek 2nacetoksy-3K?hloro- 'benzylowy.Przyklady VIII—IX. Postepujac podobnie jak opiisano w przykladzie I, lecz wychodzac z od¬ powiedniego bromku benzylowego, otrzymano z wy* dajnoscia 65—®5°/o: il-/3,4Hdwuichlorobenzylo/-l, 2, 3, 6Htetrahydiropi- rydyne {Przyklad VIII) o temperaturze topnienia 247— 250°C, po krystalizacji z mieszaniny izopropanol/eter oraz l-/3,5-dwuiahlorobenzylo/-l, 2, 3, 64etrahydropi- rydyne (Przyklad IX) o temperaturze topnienia 2&b— 234°C, po krystalizacji z mieszaniny metanol/octan etylu.Pjrzyklad X. Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie I, lecz wychodzac z 19,5 g bromku 4^yjanobenzyilowego i 8,3 g 1, 2, 3, 6-tetrahyd(ro- pirydyny, otrzymano 1(2,0 chlorowodorku l-/4-cyja- no^benzylo/nl, 2, 3, 6-tetrahydropirydyny o tempe¬ raturze topnienia 259—<2fll°C (po krystalizacji z mie¬ szaniny etanol/metanol/aceton.Przyklad XI. 3 g Bromku 4-acetoksyfben- zylowego i 2,2 g pirydyny w 25 ml acetonu ogirze- wano pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Po zdekantowaniu rozpuszczalnika pozostalosc roztar¬ to z dioksanem, otrzymujac 5,1 tg "bromku 4-aceto- kisybenzyloy|pirydyniowego w postaci higroskopij- nego osadiu. Osad ten rozpuszczono w 60 md eta-116410 10 notlu i roztwór zadano 2,ft5 g torowodoctou sodu.Mieszanine mieszano przez 24 godziny w 25°C i zaltezonow prózni do matej objetosci. Pozostfea- losc rozcienczono 50 ml wody, zakwaszono .2N kwa¬ sem solnym do ipH 2 i mieszano przez 20 mdnut.Nastepnie mieszanine zalkalizowano w 5f/o wag./obj. roztworem weglanu sodu do pH 9 i odsaczono wy¬ tracony oisad. Osad ten wymieszano z acetonem.Otrzymany roztwór przesaczono, przesacz zakwa¬ szano kwasem solnym a otrzymano 0,4 g chloro¬ wodorku 'l-/4-4iydrotosyibenzylo/-l, ,2, 3, e-tetrahy- dropirydyny o temperaturze topnienia <234r-i2i360C.Przyklady XII^XXXVI. Postepujac podob¬ nie jak opisano w przyMadeie I, lecz stosujac od¬ powiednio podstawiony chlorek lufo ibromek ben¬ zylowy o wzorze 3, w którym R1 oznacza wodór, o dle nie podano inaczej, otrzymano w postaci chlorowodorków podane nizej zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, o ile nie podano ina¬ czej: Uwagi" /¦<;»¦'»;. -¦?¦. a). Wydzielono jakowokia zasade, Mora w anali¬ zie NMR 4100 MHe, ts^e^odeul^rodwniimetyilo- sulAritonefc) wykazala aadowa^aj^oe ^wynikli: 6 lft5 tapdet, 8H), 7,36 (multiplet,; 4H). Jako zwiazek wyjsciowy uzyto 2-metylo-l, 2, 3, 6-tetrahydro- pirydyne. b). Oczyiszczono jako wolna zasade przez subli- macje.Przyklad XXXVII. Postepowano podobnie jak opisano w przykladzie I, wychodzac z odpo¬ wiednich substratów i otrzymano z wydajnoscia 16°/o chaorowodorek l-/2^^dw|ui(^oroibenzyloM, 2, 3, 6-tetrahydropLrydyny o temp. topnienia Y15^- —|179°C Przyklad XXXVIII. Postepowano jak w przy¬ kladzie I, istosujac jako suibstraty 2-metyio-d, 2, 3, 6-tetrahydropirydyne i ibromek 4-acetoksyibenzylowy i otrzymano l-/4Hhydroksyibenzylo/-l2^metylo-l, 2, 3, 6-tetra"hydiropirydyne w postaci wodnej zasady (temp. topn. 109— staci oleju nie podano reakcji z eterowym chlo¬ rowodorem lecz potraktowano go eterem naftowym o temp. wrzenia 60—80°C. 10 15 20 30 40 45 Wyjsciowy bromek 4^acetoksylbenzylowy otrzy¬ mano w isposóib opisany w przykladzie VII.Przyklady XXXIX-hXLIX. Postepowanie jak w przykladzie I, wychodzac z odpowiedniego chlor¬ ku ilu/b bromku benzylu i otrzymano z wydaj¬ noscia 30-H80*/* ponizsze zwiazki o wzorze :1 w po¬ staci chlorowodorków: *) Jako wyjsciowy zwiazek .stosowano odpowiedni bromek acetoksybenzylowy (np. 3Hmetylo-4-aceto- fasybenzydowy w przykladzie XXXVI) otrzymany przez ^bromowanie odpowiedniego acetoksytoluenu, jak opisano w przykladzie VII wytwarzanie bromku 4-acetoksybenzylowego. **) otrzymano w postaci oleju, temp. wrzenia 100°C przy Ó;16 mm Hg. iMiflcroanaJdza: wymagane dla C^dNO: C 76, 2 H 7,9 N 7,4*/i znaleziono C 76rfi H 8,2 N 7^/a NiMR (jliOO MHZ w d-rOlMSO w stosunku do TMS jako wewnetrznego wzorca): 6 ppm, 3,6 (2H, s), 4,72 i(2H, q), 6,32 iflliH, d), 6,95 PLThe patent description was published: 10.11.1982 116410 Int. Cl. 3 C07D 211/70 CACTNIA U "-Who Pt * A" * r * m + qc 9 • *. Inventor: Authorized by the patent: Imperial Chemical Industries Limited, London ( United Kingdom) The method of producing 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives PiTizedlmiioiteim of the invention is a method of making new 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives counteracting the aggregation of blood platelets. N-ibenzyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno [3,2-c] n-pyridine derivatives have anti-inflammatory properties as well as anti-platelet aggregation properties (M. Podesta et al., European J. iMedioal Ghemistry, Chiimiiica Therapeutica, 1974, 9, 487-490). It has now surprisingly been found that some of the new 1-ibenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives also have anti-aggregation properties for platelets. Although Hbenzyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine has been described as an intermediate in the synthesis of mics (Petrow and Stephenson, J. Phanm. Pharina- col. 1 * 962, 14, 306 ^ 313), and besides 1- / alkyl- or halohydrocobenzyl-yl, 2, 3, 6 ^ tetrahydropyridines fall within a wide range of patent claims in the RFN application inr 21i01i99i8 and (as intermediate compounds), but they are not specifically mentioned there. All compounds prepared by the process of the invention, falling under formula 1 "defined below, are considered new and having non-obvious performance properties. The derivatives of lnbenzyl-2, 3, 6-tetrahydropyridines according to the invention are included in the general formula 1, in which R1 is a hydrogen atom and a (C1-4C) -alkdyl radical, one of the symbols R2, R3, R4, R5 and R6 is a halogen atom, a C1-4C) -alkyl radical, (1- 4C) Halkotoses, hydroxy, nitro, cyano, canboxamide, [1-4C] -a'lkoxy] 4caLT "bonyyl, (1-4C-alkaneO'idamino lulb (1-4C) → alkylsulfonamide, other of the symbols R2, R3, R4, R5 and R8 are hydrogen or halogen, hydroxy, nitro, (1-4C) -alkyl or (1-4C) -alkoxy, and the other symbols R2, R3, R4, R5 and R6 are hydrogen, but the benzene ring A has a different meaning than the 2-chlorophenyl radical in the case of R1 being hydrogen altom, formula I also includes pharmaceutically acceptable salts of d with acids of these compounds. (Particular groups of compounds are the derivatives of formula I where I) R2 is (1-4C) -alkyl, (1-4C) -alkoxy, halogen, carboxamide, hydroxy , nitrogen or cyano, and R3, R4, R5 and R6 are hydrogen, but R2 is not chlorine when R1 is hydrogen, and H) R3 is (1-4C) alkyl or hydroxy and R2 , R4, R5 and R6 are hydrogen, 111) R4 is (l-4C) -alkyl or (1-4C) -allycoxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano, carboxaimide, [and (lJ4C) -a; lkoxy] Hcanbonyl, (1-4C) -alkanoylamino, or (l-4C) -alkylsulfonamino, and R2, R3, R5 and R8 are hydrogen. IV) R5 and R6 are hydrogen , R2 and R4 not 1164103 116410 4, depending on each other, or R3 and R4, independently of each other, represent the (ii-4C) -alkyl radical or (1-4) C) alkyl radical, halogen atom, hydroxy or nitro group and R3 or R2 is suitably hydrogen, or V) R2 and R3, R2 and R5, R2 and R6, or R3 and R5 independently represent the radical (11 ^ 4C) -aflJkyl, halogen atom or hydrokisy, and the other symbols R2, R3, R4, R5 and R6 are hydrogen atoms, here in the region for each of the above-mentioned groups R 1 or a hydrogen atom or a (, 1-4C) -alkyl radical, as well as pharmaceutically acceptable acid or base addition salts. Ioidyithio for * xpr «3 for example the following ends are mentioned. (islawl, R2, R3, R4, R5 and R8 in the benzene ring A: pellet atom.cMorovia - fluorine, chlorine or bromine, 'aJko' ricphnilk fru-HACbj- ^ allkyl - methyl or ethyl as a radical --Cl— * 4C) —aOfcofcsy - methoxy or ethokisy, as [i (il ^ 4C) —alkolxy] ^ caribonyl - imethokisycaribonyl or ethoxycaribonyl or ethoxycaribonyl group, as a group (il ^^ C ^ aLUkainoylamino - acetimide (and as II-4C) -alkylsiphonaniide - methylsulfonamide. When R1 represents a (ii-4C) allkyl radical, for example, a methyl radical is preferred. However, a particularly preferred value for R1 is an atom in As concrete interesting examples of the gasoline radical A with the substituents R2, R3, R4, R5 and R6 are: 2 ^ 1uoro-2-chlioro-, 2-Jbromo, 2H-methyl, 2-imethoxy-, 2-nitro, 2- cyano luib 2-fcar- boxaimido-phenyl, 3-imethyl- or 3-methoxy-phenyl, 4nfHuoro-, 4-cMoro-, 4-lbtroimo-, 4-methyl-, 4-imethoxy-, 4-hydroxy- , 4-nitro, 4-cyano-, 4-ka (tfbokisimo-, 4-n-metolxylkanbonyl-, 4Hacetamido-, luib-4-methylsuldtonamiido-phenyl, 2-fluoro-4-chloro, 2-chloro-4-fluoro -, 2-chloro-4-ibromo-, 2,4-diphyluoro, 2,4-dichloro, 2-chloro-4-niitro-, 2-chloro-4-hydroxy or 2H-methyl-4-hydroxy-phenyl, 2,3H-diuretic 'loroHluib 2 ^ hydroxy- <3-ch: orophenyl, 2y5H-dihydroxy-, 2,5-dimethyl luib 2i, 5-difluoro-phenyl, 2,6-dihydroxy-, 2,6-difluoro- or 2,6 -ducMoro-phenyl, 3,4-dichloro-i, 3,4-dibroimim-, 3,4-dihydrofcsy-, 3Hchloro-4-thoromo-, 3nbroimo-4-chloro-3-icMoro ^ 4-imethyl, 3-methyl-4-chloro-, 3H-hydroxy-4-chloro-3 -chiloro-4-hydroxy-, 3-methyl-4-hydroxy-liib 3- 4-ethokis y-4Hhyidro: xy-enyi or 3,5-dichlorophenyl. Preferred pyridine derivatives prepared according to the invention belong to the following groups of compounds of formula I in which: J) R2 is hydrogen or halogen or a radical (l-4C) -alkyl, R4 is halogen, hydroxy or (1-4C) -alkylsulifonamlidium, and R3, R5 and R6 are hydrogen, 2) R3 is halogen, (1-4C) -al- radical Keel, (l ^ C) -a'lcoat or hydrokisy, R4 is halogen or hydrokisy, and R2, R5 and R6 are hydrogen, or 13) R3 and R5 are the same or different halogen atoms, and R2, R4 and R8 represent hydrogen atoms, in which in each of the mentioned groups R1 represents a hydrogen atom or a methyl radical, and these groups also include compounds in the form of pharmaceutically acceptable addition salts. The most preferred compounds prepared by the process of the invention include formula 1, in wherein R1 is a hydrogen atom and R2, R3, R1, rs and rb have the meaning set out in gr upach (1), (2) and (3), and pharmaceutically acceptable addition salts of these compounds. Specific compounds of the formula I are described in the above-mentioned translations, and the following are mentioned as particularly interesting: 1- (3,15-dichloro-benzyl) -1,2, 3, 6-tetrahydropyridine, 15 µl- / 3, 5H-dihydroikisyibenizyl) -1, 2, 3, 6 I-tetrahydropyridine, 1- (4-hydroxybenzyl, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, 1- (4H-methylsul) [phonamiiidobenzyl / Hl, 2, 3, 6-tetrahydride, and - 1 - 6 -CMoro 4 -hydroxybenzylM, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, 1- (4-n-hydroxy-3 H-methoxy, benzyl) -1, 2, 3, 6-detrahydropyridine and 1- (4-chloro-3) -ihyidrolxy1benzyl) nl, 2, 3, 6 I-tetrahydropyridines and the pharmaceutically acceptable addition salts of these compounds. Preferred acid addition salts of the compounds of formula I are, for example, salts with inorganic acids, such as hydrochloride, brohydride, sulfate and phosphate, or salts with organic acids that provide a pharmaceutically acceptable anion, such as tartrate, citrate, lactate, trifluimairane, toluene sulfonate or oxalate. Compounds of formula I in which R 1 is (1-4C) alkyl have an unsymmetrical carbon atom, so that Ibyc can be isolated in racemic form and in two optically active forms. The invention is within the scope of the invention to prepare the compounds of the formula 1 in both racemic and optically active forms, provided that the compounds exhibit the above-mentioned useful biological properties. It is well known how the optically active forms are obtained from racemates or in a synthesis in which the starting optically active compounds are used, and how the biological activity of the individual isomers is determined in conventional tests, e.g. as described below. According to the invention, a process for the preparation of compounds of general formula I, in which R1, R2, R3, R4, R5 and R8 are as defined above, consists in reacting 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine of formula II with a benzyl halide of formula III in which Hal is chlorine, bromine or iodine, and R2, R3, R4, R5 and R6 are as in formula I except for the hydroxy group which is substituted by of formula III is replaced by the group 01-4C) alkyl-canoylofcsy, and if a pharmaceutically acceptable acid addition salt product is required, the compound of formula I obtained is reacted with the appropriate acid in the usual way. 355 116 410 6 S (the strip is conveniently carried out in the presence of a base, for example in the presence of an alkali metal hydroxide or carbonate, or an excess of tetrahydropyridine may be used in formula 2. The process of the invention is preferably carried out in a suitable solvent or diluent, e.g. in (1-4C) -alkanol, such as ethanol or 2-propanol at a temperature in the range, for example, 20-1-120 ° C. The required starting materials are obtained by conventional, well-known methods. • It should be noted that where a compound of formula I is required in which R2, R3, R4, R5 and R6 is hydroxy, then it is necessary to use a substrate of formula III in which the appropriate substituent in the benzene ring A is group (; 1-4C) -alkanoyloxy, e.g., acetoxy group, since hydroxybenzyl halides are very unstable. It is understood that under the operating conditions, the acyloxy group is hydrolyzed and the result is a product of formula I, in which the benzene ring A is as a substituent of Up to hydroxy. Compounds of formula I are preferably isolated and used in the form of acid addition sodium. As mentioned, compounds of formula I have the property of inhibiting platelet aggregation. This property can be demonstrated in vivo by standard tests on experimental animals , for example by carrying out the following test on rabbits: Blood samples are taken from the main artery of the middle ear of rabbits, a typical open flow technique. Samples are taken up to 3.8% w / v of a trisodium citrate solution as an anticoagulant and centrifuged first at 150 g and then 1000 g, thus obtaining platelet-rich and poor blood plasma fractions. These fractions are used to calibrate the transmitmittance apparatus and thus determine the degree of platelet aggregation. Adenosine 5-diphosphate (ADP) is added to the platelet rich fraction until a final concentration of 0.5, 1.0, 2.0, 4.0 or 8.0 µM is obtained, the degree of platelet aggregation is determined and the value is the maximum of this aggregation was for each ADP concentration. Rabbits are dosed orally with the test compound and then, some time after; administering the compound, taking blood samples, preparing platelet rich fractions from them, adding ADP as described above, and finding the degree of aggregation from the trarusmittance measurement for that sample. The value found is compared with the value previously found for the same rabbit before administration of the test compound, thus obtaining the degree of inhibition of ADP-induced aggregation. For example: 1- (4H-methylbenzyl / Hl, 2, 3, 6) tetrahydropyridine showed 62 % inhibition of aggregation induced by the addition of ADP, two hours after oral administration of 100 mg / kg of this compound (in the form of the hydrochloride) * In general, the compounds of formula I in the above-described test markedly inhibit platelet aggregation at an oral dose of 100 mg / kg. Compounds that inhibit platelet aggregation, such as acetylsalicylic acid and ticlopidine, are used to treat or prevent thrombosis or diseases associated with vascular insufficiency, such as aspirin and ticlopidine. In general, according to the method 6 of the invention, they should be used in a similar manner and for the same clinical indications. Compounds of formula I in use for inhibition Platelets in blood-blooded animals, including humans, can be administered orally at a dose in the range 1 ^ 30 mg / kg, or in an equivalent dose of the compound used in the form of a pharmaceutically acceptable salt. Compounds of formula 1 are preferably administered in the form of 15 forms of pharmaceuticals. The invention is illustrated by the following examples, in which a) the yields are purely illustrative and do not represent the maximum achievable yields, b) the evaporation to dryness was carried out under a vacuum and c) the melting points were determined in embedded glass capillaries. Example 1 To a mixture of 11.8 g of 2Hcyano (benzyl bromide and 9.16 g of potassium carbonate in 80 ml of ethanol) was added 5.0 g of 1,2,3,6-tetrahydropyridine. The resulting mixture was heated under reflux for 2.5 hours, then cooled and evaporated. 1 (20 ml of water) was added to the residue and the resulting oily mixture was extracted with 3 × 50 ml of ether. The combined extracts were washed with water, dried with magnesium sulfate and evaporated. The remaining oil after evaporation was dissolved in 20 ml of toluene. The resulting solution was treated with a slight excess of the solution. hydrogen chloride in methanol After evaporation of the mixture, the solid residue was triturated with acetone and, after filtration, crystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate to give 7.1 g of 1- (2-cyanolbenzyl) hydrochloride, 2, 3, 6H-tetrahydropyridine, in In the form of 40 colorless needles, mp 219-221 ° C. Examples II-VI Proceed as described in Example I, Using an appropriately substituted benzyl chloride or bromide of formula 453, yields 60-80% the following compounds of formula I in the form of the hydrochlorides: Example II III IV V VI Benzene ring substituent A 4-methyl 2-fluoro 2-nitro 4-methoxy 3-methyl Melting point ° C 23 2-233 179-180 178-1 (81 203-204 204 1-1-192 Crystallization solvents i-PrOH / EtOAc and 1 PrOH / EtOAc EtOH / Me 2 CO inPrOH / EtOAc EtOH / Me 2 CO. . For a solution of 50.0 g of 4-aceto-toluene and 10 mg of 2.2-azobis (2H-methylpropionitrile) in 300 ml of carbon tetrachloride, heated under a reflux condenser and an illuminated high-power tungsten lamp (275 watts) ), 60.0 g of N-ibromosuccinimide were added portionwise over 40 minutes. After the addition was complete, the mixture was heated and soaked for 80 minutes, after which it was cooled and filtered. The precipitate was washed with 100 ml of carbon tetrachloride and the filtrate and washing liquids were evaporated. The 4-acetoxybenzyl broth obtained in the form of a thick syrup was dissolved without purification in 300 ml of ethanol. 83.0 g of 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine were added to the solution in 10 minutes and the mixture was allowed to stand for 1 (6 hours at 20-25 ° C. After the mixture was evaporated, 300 ml of the residue was added to the residue). of water and, after acidification with dilute hydrochloric acid to pH 2, the mixture was extracted with 2 × 100 ml of ether. The extracts were discarded, and the aqueous phase was made alkaline with sodium hydroxide solution to pH 9 and extracted with 3 × 100 ml of ether. The extracts were washed with water in 2 × 50 ml, dried with magnesium sulphate and enchanted. The residue was dissolved in 200 ml of acetone, the resulting solution was filtered and the filtrate was acidified with a solution of hydrogen chloride in ether to pH 2. The precipitated cMHH 1- / 4-hydroxybenzyl (1,2,3,6-tetrahydropyridine) was crystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to give 34.6 g of pure product, mp 234-236 ° C. Example XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx 1 xxxi XX XII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI Substituent (s) of the ibenzene ring A 3Hbromo-4-cihylOiro 3,4-dibromo 4-toromo 4-nitro 4-chloro 2-fluoro-4-ohloro 2-hromo 2 ^ chloro (R1 = methyl) 2 -chloro-4-fluoro 2-methoxy 2,3% dichloro 3-cMoro-4-methyl 3-chloro-4-bromo 2,6-dihydrotosy *) 4-methydo-1Sulfonamido 2.6% dichloro-2-chloro-4 -ibromo 2,5H-dimethyl 2, tf ^ difluoro 2 * mctip 2,4-difluoro 3-methyl-4-ch * aro 3-hydrc4osy-4- * chloro *) 2-chfloro-4 ^ nitro 2-ihydirolkisy-3Hchloro * ) Efficiency {%) 34 (52 ¦53 37 13 56 46 56 49 10 32 62 60 17 26 22 19 50 19 '52 30 14 43 30 32 • l Melting point ° C 945 ^ 246 249 ^ 251 241 ^ 243 '207 - ^ 210 040 ^ 242 206—209 196—201 oil 203 — i2yl3 138- ^ 142 186 — im 230- ^ 235 246- ^ 252 1'87—189 198—201 174—176 191 ^ -. 193 220- ^ 233 187-iim 186-189 2111-213 240-H243 140-142 (free base) * 197-1 (99 169- ^ 17 (2 Solvent (d) for crystallization EtOH / MeCH / Et 2 EtOH / MeOH / BtOAc EtOHjEtOAc inPrOH / EtaO li-nPrOH / EtOAc MeOH / BtOAc EtOH / MejCO Note (a) EtOHAMejCO Me.OO.Et i-PrOH / EtOAc MeOH / EtOAc 2 N HCl and ^ PrOH EtOH / Me ^ CO EtOH / EtOAc inPrOH / EtjO EtOH / EtOAc MeOH / EtOAc EtOH / EtOAc - I note (b) i — iPrOH and ^ PrOH 1) The starting material in examples XXV, XXXIV and XXXVI (respectively, 2.6% d (wuacetoxy-benzyl bromide, 3-acetoxy-4-chlorobenzene bromide and 2-acetoxy-3K-chlorobenzyl bromide were used. Examples VIII-IX. Proceeding similarly to that described in example 1, but starting from the corresponding benzyl bromide, the yield was 65-5%: il- (3,4H-dichlorobenzyl) -1,2, 3,66Htetrahydropyridine {Example VIII ) melting at 247-250 ° C, after crystallization from isopropanol / ether and 1- (3,5-diahlorobenzyl) -1,2, 3, 64etrahydropyridine (Example IX) with a melting point of 2 & b-234 ° C, after crystallization from a mixture of methanol / ethyl acetate. Example X. Following a similar procedure as described in example I, but starting with 19.5 g of 4-yanobenzyl bromide and 8.3 g of 1,2,3,6-tetrahydrate (rosyridine, 1 (2.0 l- (4-cyano-benzyl) nl, 2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride with a melting point of 259.degree. to ≤2.degree. C. (after recrystallization from ethanol / methanol / acetone EXAMPLE 11 3 g of 4-acetoxyfbenzyl bromide and 2.2 g of pyridine in 25 ml of acetone were heated under reflux for 3 hours. After decanting the solvent, the residue was triturated with dioxane and then dissolved. dying 5.1 tg "4-acetoxybenzyl pyridinium bromide in the form of a hygroscopic precipitate. This precipitate was dissolved in 60 ml of eta-116410 10 ml and the solution was treated with 2.t5 g of sodium thorohydrate. The mixture was stirred for 24 hours at 25 ° C and reduced to a matte volume vacuum. The residue was diluted with 50 ml of water, acidified with 2N hydrochloric acid to 1 pH 2 and stirred for 20 minutes per day. The mixture was then basified at 5% w / v. sodium carbonate solution to pH 9 and the precipitate formed is filtered off. The precipitate was mixed with acetone. The resulting solution was filtered, the filtrate was acidified with hydrochloric acid to obtain 0.4 g of 1- (4-4hydrotosyibenzyl) -1,2,3,3-β-tetrahydropyridine hydrochloride, m.p. 234r-i2i360C. Examples XII ^ XXXVI. Proceeding similarly as described in Case I, but using the appropriately substituted benzyl chloride III wherein R1 is hydrogen, unless otherwise stated, the following compounds of formula I were obtained as the hydrochloride wherein R 1 is hydrogen, unless otherwise stated: Notes "/ ¦ <;" ""; -¦ ¦. a) The base is Mora in NMR 4100 MHe, ts ^ e ^ Odeul, a derivative of methyl-sulfuritone, showed the following results: 6 ft5 tetrahydro, 8H), 7.36 (multiplet, 4H). The starting compound was 2-methyl-1,2, 3, 6-tetrahydro pyridine. b) Purified as a free base by sublimation. Example XXXVII The procedure was similar to that described in Example 1, starting from the appropriate starting materials, and obtaining 16% yield of 1-2-3 dvirohydride ( Oroibenzyl, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, m.p. 15 ° C -? 179 ° C. Example XXXVIII The procedure was as in Example I, using 2-methyl-d, 2, 3, 6-tetrahydropyridine as suibates and and b 4-acetoxyibenzyl romide to obtain 1- (4H-hydroxyibenzyl) -12-methyl-1,2,3,6-tetra "hydropyridine as an aqueous base (temp. top 109, the oil was not reacted with ethereal hydrogen chloride, but was treated with petroleum ether, bp 60-80 ° C. The starting 4-acetoxylbenzyl bromide was prepared according to the method described in Example 7. Examples XXXIX-HXIX. Proceeding as in Example 1, starting from the appropriate chloride and / b benzyl bromide, and in a yield of 30-H80 *, the following compounds of formula 1 were obtained in the form of the hydrochlorides: *) The appropriate bromide was used as a starting compound. acetoxybenzyl (e.g., 3H-methyl-4-acetoxybenzyl bromide in Example XXXVI) obtained by bromination of the appropriate acetoxytoluene as described in Example VII for the preparation of 4-acetoxybenzyl bromide. **) obtained as an oil, boiling point 100 ° C at 0; 16 mm Hg. iMiflcroana Food: required for C12dNO: C 76.2 H 7.9 N 7.4 * / and found C 76rfi H 8.2 N 7% a NiMR (µLOO MHZ in d-R1MSO versus TMS as internal standard ): 6 ppm, 3.6 (2H, s), 4.72 and (2H, q), 6.32 and flliH, d), 6.95 PL