PL116308B2 - Process for preparing novel 3-ethyl-3-allyl-7-chloro-2,4-diketo-1,2,4,5-tetrahydro-3h-1,5-benzodiazepine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej 3-etylo-3-aIlilo-7-chloro-2,4-dwuketo-l,2,4,5- -tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepiny, o wzorze przedstawionym na rysunku. Zwiazek ten wykazuje dzialanie depresyjne na osrodkowy uklad nerwowy.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest zwiazkiem nowym i jest pochodna znanej 3-etylo-3-allilp-2,4-dwuketo-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepiny.Z polskiego opisu patentowego nr 71544, z przykladu IV, znany jest sposób wytwarzania 3-etylo-3- allilo-2,4-dwuketo-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepiny przez kondensacje o-fenylenodwuaminy z etylo-allilomalonianem dwuetylowym w bezwodnym toluenie wobec etoksylanu sodowego. Wytworzony tym sposobem zwiazek charakteryzuje sie dzialaniem depresyjnym na osrodkowy uklad nerwowy. Intensyw¬ nosc dzialania, jak wykazuja badania farmakologiczne, jest mniejsza niz pochodnej 1,4-benzodiazepiny, znanej pod nazwa diazepam.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania 3-etylo-3-allilo-7-chloro-2,4-dwuketo-l,2,4,5-tetrahydro-3H- 1,5-benzodiazepiny, o wzorze przedstawionym na rysunku, polega na kondensacji estru kwasu etylo-allilo- malonowego we wrzacych niepalarnych rozpuszczalnikach, korzystnie w toluenie lub ksylenie, w atmosferze azotu, z 4-chlorofenylo-l ,2-dwuamina, wobec srodków kondensujacych takichjak etoksylan lub metoksylan sodu badz amidek sodu. Jest korzystne stosowanie równomolarnych ilosci reagentów oraz dwukrotnej molowej ilosci srodka kondensujacego.Podczas badan nad synteza pochodnych benzodiazepiny 1,5 okazalo sie, ze jezeli etylo-allilomalonian dwuetylowy skondensuje sie nie z o-fenylenodwuaminalecz z 4-chIoro-fenyleno-1,2-dwuamina, to otrzymuje sie nowy zwiazek zawierajacy atom chloru w rodniku fenylowym w pozycji 7, który ma,czego nie mozna bylo przewidziec, decydujacy wplyw na ukierunkowanie i wzrost aktywnosci biologicznej zwiazku.Nowy zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku charakteryzuje sie dzialaniem nasennym i ponadto przeciwdrgawkowym oraz ataraktycznym. Badania farmakologiczne omawianego -zwiazku przep¬ rowadzone na bialych myszach szczepu Albino Swiss wykazaly, ze toksycznosc ostra jest bardzo niska — LDmin jest wieksze niz 3000 mg/kg, podczas gdy LDso diazepamu wynosi 135 mg/kg. Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku zmniejsza ruchliwosc spontaniczna wstosunku do allobarbituralu i diazepamu, a nie wplywa na zaburzenie koordynacji ruchowej, która w duzym stopniu zaburza nawet preparat odniesie¬ nia — diazepam, stosowany w lecznictwie jako ataraktyk. Zwiazek zapobiega natomiast nieco slabiej niz diazepam drgawkom elektrycznym i pentetrazolowym, takze nieco slabiej wplywa na wydluzenie czasu2 116308 trwania snu wywolanego hcksobarbituralcm i wodnikiem chloralu. W tescie charakterystycznym dla atarak- tyków dotyczacym wytwarzania warunkowego odruchu unikania, daje korzystny wynik, prawie identyczny jak diazepam. W rezultacie zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku, przy bardzo niskiej toksy¬ cznosci — okolo 25 razy mniejszej niz diazepamu, charakteryzuje sie niemal taka sama sila dzialania z jednoczesnie slabszym dzialaniem nasennym i brakiem wplywu na zaburzenia koordynacji ruchowej.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykladzie wykonania.Przyklad. 128,5g 4-chlorofenyleno-l,2-dwuaminy rozpuszcza sie w 1000ml wrzacego toluenu i dodaje porcjami 133g 60% amidku sodowego zawieszonego w toluenie, po czym ogrzewa sie przez jedna godzine w atmosferze azotu, do wrzenia. Po ochlodzeniu do okolo 80°C dodaje sie porcjami 228g bezwod¬ nego etylo-allilomalonianiu dwuetylowego i calosc ogrzewa sie w ciagu 24 godzin do wrzenia, w atmosferze azotu. Toluenoddestylowuje sie, rozciera sie z mala iloscia, 30 ml metanolu, a nastepnie z 300 ml zimnej wody i saczy. Surowy produkt reakcji podaje sie krystalizacji z 1,51 etanolu. Otrzymuje sie 97,5 z 3-etylo-3-allilo-7- chloro-2,4-dwuketo-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiaziepiny co odpowiada okolo 35% wydajnosci teore¬ tycznej. Otrzymany produkt ma forme krystaliczna o temperaturze topnienia 244-246°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej 3-etylo -3-allilo -7-chloro -2,4-dwuketo -1,2,4,5-tetrahydro -3H -1,5- benzodiazepiny o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, ze ester kwasu etylo-allilo- malonowego poddaje sie kondensacji we wrzacych niepolarnych rozpuszczalnikach, korzystnie w toluenie lub ksylenie, w atmosferze azotu z 4-chloro-fenylo-l,2-dwuamina, wobec srodków kondensujacych takich jak etoksylan lub metoksylan sodu badz amidek soku. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie równomolarne ilosci reagentów oraz dwukrot¬ na molowa ilosc srodka kondensujacego.NM — o CL NH — LH2 — LHj UH^"" UH "¦ UH* Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej 3-etylo -3-allilo -7-chloro -2,4-dwuketo -1,2,4,5-tetrahydro -3H -1,5- benzodiazepiny o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, ze ester kwasu etylo-allilo- malonowego poddaje sie kondensacji we wrzacych niepolarnych rozpuszczalnikach, korzystnie w toluenie lub ksylenie, w atmosferze azotu z 4-chloro-fenylo-l,2-dwuamina, wobec srodków kondensujacych takich jak etoksylan lub metoksylan sodu badz amidek soku.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie równomolarne ilosci reagentów oraz dwukrot¬ na molowa ilosc srodka kondensujacego. NM — o CL NH — LH2 — LHj UH^"" UH "¦ UH* Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 egz. Cena 100 zl PL