Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych merkaptoazetydynowych o wzo¬ rze 1, w którym kazdy z symboli A i B oznacza atom wodoru albo razem z atomem azotu, do któ¬ rego sa przylaczone tworza grupe ftalimidowa, fe- nyloacetamidowa lub fenoksyacetamidowa, R oz¬ nacza atom wodoru, grupe karbobenzoksylowa, cy- klopropylometoksykarbonylowa, metoksymetylowa lub benzotiazolilo-2-tio, a Q oznacza grupe o wzo¬ rze 3 lub 4, w których X oznacza grupe hydroksy¬ lowa III rz.-butoksylowa, benzyloksylowa, benzy- hydryloksylowa, p-nitrobenzyloksylowa, p-metoksy- benzyloksylowa, 2A2-trójchloroetoksylowa lub me- taloksylowa metalu alkalicznego polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A, B, R i X ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu ozonu, a nastepnie srodka redukujacego.IZwiazki o wzorze 1 sa cennymi zwiazkami wyj¬ sciowymi dla wytwarzania zwiazków cefemowych, co ilustruja schematy li—3. We wzorach wystepu¬ jacych w tych schematach A, B, R i X maja wyzej podane znaczenie, Hal oznacza atom chlorowca, Y oznacza grupe hydroksylowa lub grupe enamino- wa przy czym jezeli Y oznacza grupe hydroksylo¬ wa wówczas zwiazki te maja postac keto.Hal oznacza atom chlorowca, taki jak atom chlo¬ ru, bromu, jodu lub fluoru, najkorzystniej chloru lub bromu.Podstawnik tiolowy R moze byc latwy do wy- 30 10 i* 20 25 dzielenia bez ujemnego wplywu na inne czesci cza¬ steczki przed lub podczas cyklizacji.Najbardziej korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki o wzorze 5, w którym A, B, R i X maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe hydro¬ ksylowa.Substraty o wzorze 2, takie jak podstawiony w polozeniu 4 kwas tio-3-(amino lub podstawiono amino)-2hketo-a-(l-etylideno)-azetydynooctowy —' 1 lub jego pochodne przy grupie karboksylowej wy¬ twarza sie 1-tlenku penicylinowego przez reakcje estrów fosfitowych, bezwodnika octowego itd. z u- zyskaniem kwasu a-izopropenyloazetydynooctowe- go-1 lub jego pochodnych.Sposób wedlug schematu 1 przeprowadza sie przez traktowanie zwiazku o wzorze 5 reagentem chlo¬ rowcujacym.Jako reagent chlorowcujacy stosuje sie halogen¬ ki o kationie chlorowcowym lub rodniku chlorow¬ cowym lub ich równowazniki.Odblokowanie wedlug schematu 2, tj. usuwanie grup ochronnych ze zwiazku o wzorze 0 przepro¬ wadza sie przez dzialanie na zwiazek o wzorze 6 wodnym roztworem kwasu z otrzymaniem zwiaz¬ ku tiazolinoazetydynowego i przez poddanie zwiaz¬ ku o wzorze 6, w którym R oznacza grupe kar- boniowoacylowa, reakcji z kwasem Lewisa.Cyklizacje wedlug schematu 3 przeprowadza sie przez poddanie zwiazku o wzorze 7 dzialaniu kwa¬ su, zasady lub rozpuszczalnika, ewentualnie w obe- 11445$114455 3 4 cnosci katalizatora z otrzymaniem zwiazku o wzo¬ rze 8.W niektórych przypadkach cyklizacja ma miejsce pod dzialaniem samego rozpuszczalnika, np. roz¬ puszczalnika o wyzszej polarnosci, takiego jak sze- sciometylofosforotrójamid, dwumetyloformamid, formamid itp.Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczal¬ niku wymienionym powyzej podczas ogrzewania, chlodzenia lub w temperaturze pokojowej. Ewen¬ tualnie mieszanine reakcyjna miesza sie w atmo¬ sferze gazu obojetnego. Korzystnie stosuje sie roz¬ puszczalnik polarny. Reakcja zasadniczo przebiega szybko w temperaturze pokojowej z otrzymaniem przedmiotowego zwiazku cefemowego lub cefamo- wego z wysoka wydajnoscia.Oksydatywne rozszczepianie nienasyconego wia¬ zania przebiega zgodnie z reakcja przedstawiona na schemacie 4. We wzorach wystepujacych w tym schemacie A, B, R i X maja wyzej podane zna¬ czenie.Proces ten przeprowadza sie przez podanie sub- stratu o wzorze 9 przy nienasyconym wiazaniu podstawnika w polozeniu a oksydatywnemu roz¬ szczepieniu z otrzymaniem zwiazku o wzorze 10, który wskazuje postac enolowa. Oksydatywne roz¬ szczepianie przeprowadza sie za pomoca utleniania ozonem, z zastosowaniem czterotlenku osmu, nad¬ tlenku wodoru-czterotlenku osmu, chloranu sodu — czterotlenku osmu, nadmanganianów, z wytworze¬ niem ugrupowania glikolowego, a nastepnie roz¬ szczepia ugrupowanie glikolowe w warunkach, w których inna czesc czasteczki nie ulega niekorzy¬ stnym reakcjom, wedlug znanych metod.Utlenianiu ozonem towarzyszy mniej reakcji ubo¬ cznych niz utlenianiu z zastosowaniem czterotlen¬ ku osmu, nadtlenku wodoru — czterotlenku osmu, chloranu sodu — czterotlenku osmu czy nadmanga¬ nianów i korzystnie utlenianie przebiega w lagod¬ nych warunkach.Utlenianie ozonem moze byc prowadzone przez wprowadzenie ozonu do roztworu zwiazku wyjscio- , wego i dzialanie odczynnika redukujacego zdolne¬ go do reduktywnego rozszczepiania wytworzonego ozonku. Szczególnie korzystnymi rozpuszczalnikami sa alkany, chlorowcoalkany, etery, estry kwasów al-, kanowych, kwasy alkanowe, alkohole, weglowodo¬ ry aromatyczne, rozpuszczalniki, zwlaszcza miesza¬ niny chloroalkanu i alkoholu, np. metanolu i eta¬ nolu.Jako czynnik redukujacy stosuje sie metal i kwas (cynk i kwas octowy, zelazo i kwas solny itd.), dwu¬ tlenek siarki lub siarczyn (siarczyn sodu, wodoro- siarczyn potasu itd.), zwiazki trójwartosciowego fos¬ foru (ester fosforonylowy, sól fosforynowa itd.), cy¬ janek zelaza, siarczki (siarczek dwualkilowy np. siarczek dwumetylówy, siarczek aromatyczny, np.Siarczek dwufenylowy, siarczek dwubenzylowy), wo¬ dór (w obecnosci niklu Raney'a, platyny, palladu itd.), borowodorki i ich zwiazki kompleksowe (bo¬ rowodorek sodu itd.), kompleksowe wodorki glinu (glinowodorek litu itd.), hydrazyne oraz inne srodki redukujace/ Wytwarzanie ozonku nastepuje w temperaturze nizszej od —80°C lub wyzszej od temperatury po¬ kojowej. Jednakze w obnizonej temperaturze wy¬ dajnosc wytwarzania ozonku jest wyzsza i reakcje uboczne moga byc wyeliminowane. Nadmiar ozonu wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej przez wpro- 5 wadzenie do mieszaniny reakcyjnej tlenu, azotu, po¬ wietrza itd.Odczynniki redukujace dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej zawierajacej ozonek lub po zatezeniu mieszaniny. Reakcja odczynnikiem redukujacym moze byc przeprowadzana w konwencjonalnych wa¬ runkach odpowiednich dla stosowanych reagentów.Reakcje mozna ppo_w_adzic w obecnosci alkanolu o l-s-8 atomach wegla, po czym ewentualnie wytwo¬ rzony dwualkanoacetal poddaje sie hydrolizie.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku.Przyklad I. Do roztworu 200 mg estru me¬ tylowego kwasu a-[4-acetylotio-3-ftalimido-2^keta- zetydynylo-l]-a-izopropenylooctowego w 10 ml chlo¬ rku metylenu wprowadza sie ozon w nadmiarze w temperaturze — 5°C. Doplyw gazu zamyka sie po zabarwieniu papierka skrobiowego z jodkiem potasu, mieszanine zateza sie do 2 ml, miesza z roz¬ tworem 50 mg borowodorku sodu w 10 ml meta¬ nolu i miesza w ciagu 30 minut. Mieszanine zateza sie i rozpuszcza w chlorku metylenu, przemywa wo¬ da, suszy i odparowuje. Pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru, otrzy¬ mujac 157 mg estru metylowego kwasu a-[acetylo- tio-3-ftalimido-2-ketazetydynylo-l]-a-(l-hydroksy- etylideno)octowego o temperaturze topnienia 178 do 183°C z wydajnoscia 78%.Przyklad II. Do roztworu 100 mg kwasu a- -[4-acetylotio-3-ftalimido-3-ketazetydynylo-l]-a-izo- propenylooctowego w 10 ml metanolu w tempera¬ turze 0°C wprowadza sie ozon w nadmiarze. Po za¬ barwieniu papierka skrobiowego z jodkiem potasu doplyw gazu przerywa sie i wprowadza za pomoca belkotki tlenek siarki. Mieszanine reakcyjna zate¬ za sie, a otrzymana pozostalosc rozpuszcza w wod¬ nym roztworze wodoroweglanu sodu, przemywa eterem, zobojetnia kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac 64 mg kwasu a- -[4-acetylotio-3-ftalimido-2-ketazetydynylo-l]-a- -acetylooctowego z wydajnoscia 63% w postaci pia¬ ny. IR: Vm^L 1780, 1730, 1680 cm-1 Przyklad III. Do roztworu 1,76 g estru 2,2,2.- -trójchloroetylowego kwasu a-[4-(2-benzotiazolilo) dwutio-3i-fenoksyacetamidOn2-ketazetydynylo-l]-a- -izopropenylooctowego w 70 ml chlorku metylenu oraz 18 ml metanolu wprowadza sie, podczas mie¬ szania i chlodzenie bezwodnym lodowatym aceto¬ nem, ozon az do zabarwienia roztworu na kolor blekitny. Po wprowadzeniu gazowego azotu, mie¬ szanine reakcyjna traktuje sie gazowym dwutlen¬ kiem siarki az roztwór zabarwi sie na kolor zólty (okolo 30 sek.) i zateza. Otrzymana pozostalosc eks¬ trahuje sie chlorkiem metylenu, przemywa solanka, suszy i zateza, otrzymujac sproszkowana pozosta¬ losc w ilosci 1,35 g.Oczyszczanie pozostalosci chromatograficznie na zelu krzemionkowym (30 g) daje 1,09 g estru 2,2,2- -trójchloroetylowego kwasu a-[4-(2i-benzotiazolilo) dwutip-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l]-a- 20 25 30 35 40 45 50 55 605 114455 6 -(l-hydroksyetylideno)-octowego o temperaturze to¬ pnienia 130^131 °C z wydajnoscia G2,0%, oraz 0,30 g estru 2;2,2-trój chloroetylowego kwasu a-[4-(2-ben- zotiazolilo)dwutio-3-fenoksyacetamido-2:-ketazety- dynylo-l]-a-(l,l-dwumetoksyetylo)octowego z wy¬ dajnoscia 15,6%. nia w ciagu 10—30 minut. Po redukcji, rozpusz¬ czalnik odparowuje sie, a pozostalosc krystalizuje lub mieszanine filtruje sie przez warstwe zelu krze¬ mionkowego i przesacz odparowuje do otrzymania estru kwasu -ketazetydynylo-l]-a-(l-hydroksyetylideno)octowego.Tabela I Nr reak¬ cji 1 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 21 Zwiazek o wzorze 11 R1 a wzór 1.3 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 jwzór 14 Wzór 14 Wór 14 fwzór 14 wzór 14a wzór 14 wjzór 14 R2 3 -COCHa rCOCHa -COCHa -COCH^ wzór 15 wzór I16 \wzór 17 wzór 17 'wzór 17 wzór 17 wzór 17 wzór 17 R3 4, -CH3 -CH2C6H4N02 -CHPh2 -CH2CCI3 -CH2C6H4N02 -CHaC6H4N02 -CHSC6H4N02 -CHPh2 -CH2CCI3 -CH2CCI3 -CH2CCI3 -CH2CCI3 (mg) i5 15100 5100 4200 8000 106 272 950 1,000 2500 8200 13-00 1300 Rozpuszczalnik (ml) 6 CH2CI2 300 CH2CI2+CH3OH 200+ 50 CH2CI2+CH3OH 50+ 50 CH2CI2+CH3OH 240+80 CHgCl2+CH3OH 5+ 1 CH2Cl2+CH3OH 10+ 3 CH2Cl2 50 CH2C12 +CH30H 50 + 20 CH2Cl2+CH*OH 250+ 50 CH2C12 500 CH2Cl2+MeOH - 6(5+13 .CH2Cl2+MeOH 95+ 13 Tempe¬ ratura i(°C) 7 -&0 -70 d.a. d.a. -30 -78 d.a. d.a. -6i5 d.a. d.a. d,a.Reagent reduku¬ jacy (ml)) , 8 CHaSCHt CH3SCH, 5 CHSSCH3 3 CHgSCHs 15 CH3SCH3 0,2 GH3SCH3 1 CHsSCHs ¦W- CH3SCH3 |5 CHsSCHj 14 CHsSCH3 8 NaHSOs Q,ng SOa Zwiazek 1 0 wzorze 12 1 Uzysk (mg) 9 10900 4850 3100 7800 103 218 540 960 1670 7100 wy- dajj- n}osc (% 10 71,5 -95,0 74,0 97,0 97 80 56,7 I 96 616 86,3 805 61,7 pOCh. a- (1,1 -dwu- metoksyetylu 2150 17,9 770 50,1 poch. a-G»l -dwu- meteksyetylu 290 ,20,8 Wprowadzenie ozonu kontynuuje sie do uzyskania niebieskiego koloru. Skrót „d.a" oznacza, ze reakcje prowadzi sie podczas chlodzenia bezwodnym lodowatym acetonem. Reakcje odczynnika redukcyjnego z ozonem kontynuuje sie do zabarwienia papieru skrobiowego z jodkiem potasu.Przyklad IV. Do roztworu estru (R3) kwasu cc-[4-podstawiono (R2)tio-3-podstawiono amino(R1)-2- -ketazetydynylo-l]-a-izopropenylooctowego w roz¬ puszczalniku wprowadza sie podczas chlodzenia ozon. Po zabarwieniu papierka skrobiowego z jod¬ kiem potasu, przerywa sie doplyw ozonu i nadmiar ozonu usuwa sie wprowadzeniem gazowego azotu.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie reagent re¬ dukujacy i mieszanine pozostawia do przereagowa- «o W tabeli I przedstawiono warunki reakcji we¬ dlug schematu 5, a w tabeli II dane fizyczne otrzy¬ mywanych produktów o wzorze 12.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mer- kaptoazetydynowych o wzorze 1, w którym kazdy w z symboli A i B oznacza atom wodoru albo razem114455 7 8 z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe ftalimidowa, fenyloacetamidowa lub fenoksy- acetamidowa, R oznacza atom wodoru lub grupe karbobenzoksylowa, cyklopropylometoksykarbony- lowa, metoksymetylowa lub benzótiazolilo-2-tio, a Q oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, w których X oznacza grupe hydroksylowa, III rz.-butoksylowa, benzyloksylowa, benzhydryloksylowa, p-nitroben- zyloksylowa, p-metoksybenzyloksylowa, 2,2,2-trój- chloroetoksylowa lub metaloksylowa metalu alkali¬ cznego, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A, B, R i X maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z ozonem, a nastepnie ze srod¬ kiem redukujacym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci alkanolu o 1—8 atomach wegla, po czym ewentualnie wytworzony dwualkiloacetal poddaje sie hydrolizie.. -Nr l \ l 2 li ' 3 j 4 5 6 7 8 9 10 U ** 2 Wzór 13 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14a wzór 14 R2 3 -COCH, -COCH, -COCH8 -COCH, wzór 15 wzór 16 (wzór 17 wzór 17 Wzór 17 Wzór 17 Wzór 17 R3 4 -CH3 -CH2C6H4N02 -CHPha -CH2CC1, -CH2C6H4NOf -CH2C8H4N08 -CHjCsHaNO, -CHPh2 -CH2CC1, -CHaCCU -CH2CC1« Tabela Tempe¬ ratura topnienia (°c 5 178—183 piana piana proszek olej 96—58 olej proszek 130—iaa proszek 1|15—1110 II IR: Y^cycm-1 6 1786, 17712, 1725, 1662, 1618 3428, 17853, 1700, 1608 34130, 17710, 1690, 1480 3430, 1780, 1690, 3440, 1780, 171)3, 1667, 1608 3386, 1777, 1729, 1694, 1670 3430, 1778, 1686, laoa 3430, 177S, 1690, 3440, 1781, 1690 3430, 1772, 1668, 1602 342(5, 1784, 17612, 1693 NMR: 6CDCV60Mc (Liczby w nawiasach wy¬ kazuja stale Hz) 7 | 2,27s3H, 2,33s3H, 3,88s3H, 5,77d(5)lH, 6,lfid(5)lH, 7,75m4H, l|2,3slH | 2,26s3H, 2,30s3H, 4,515s2H, 5,2qlH, 5,32s2H, 5,93d(5)lH, 6,9^8,4mlOH, 12,17slH | 2,18s3H, 2,23s3H, 4,5l5s2H, 5,13—5,38qlH, 5,93d(4,5)lH, 6,80—7,47m7H, 12,23slH | 2,27s6H, 4,53s2H, 4,74+4,86ABq (12)2H, 5,1—5,37mlH, 6,02d(5) 1H, 6,77—7,30m5H, ll,81slH | 0,1—l,33m5H, 2,24s3H, 3,96d (7)2H, 4,50s2H, 5,10mlH, 5,20 s2H, 5,74d(5)lH, 6,70^-8,14m9H, 12,10slH l,40s9H, 2,23s3H, 3,0'2s2H, 4,60 s2H, 5,35s2H, 5,28—5,4'5m2H, 6,75—8,30mlOH, I2,17slH 2,35s3H, 4,55s2H, 4,87—5,37m3H, 5,42d(4,5)lH, 6,75—7,97ml3H, 12,14slH. 2,30s3H, 4,58s2H, 5,13dd(5;8)lHf 5,43d(5)lH, 6,9—8,0m21H, 12,25 slH 2,40s3H, 4,62s2H, 4,68ABq2H, 5,13d(5;8)lH, 5,63d(5)lH, 6,8^ —8,0ml0H, ll,8slH 2,40s3H, 3,72s2H, 4,47+4,73ABq (12)2H, 4,87dd(5;8)lH, S,5(2d(5) 1H, 6,40d(8)lH, 7,17^-7,9(3in9HJ ll,73slH l,63s3H, 3,29s6H, 4,4l5s2H, 4,58+ i +4,79ABq(14)2H, 4,79slH, 5,47 —5,71m2H, 6,60H-7,67tnl0H114455 A A /N SR /V-^SR B n^n B/ ^ ™3 O Q 0^'^CH-C=CH- i ^ cox WZOR 1 WZOR 2 / 3 COX OH WZOR 3 -CH-CO -CK I 3 cox WZOR k \ \ ^N SR X„SR ,_/ ^T—f P^o chlorowcowanie D/ ] | CH-Hal B J~N^/ B n^Nv / O C=C O C=C COXXY COX XY WZOR 5 WZOR 6 SCHEMAT 1114455 A ,N SR B' O / /_ odblokowanie N SH "C=C cox Y B' O CH.Hal ~C -C i ^ cox WZÓR 6 WZÓR 7 SCHEMAT 2 SH COX CH-MaL cyklizacja ;%v B o^Y\h cox WZÓR 7 WZÓR 8 SCHEMAT 3 N SR B' O x:./H2 CHCN COX CH, [0] N. SR B O OH I x=c. cox x CH: WZÓR 9 WZÓR 10 SCHEMAT U114455 R S-R P^ CH0 CH, COOR3^ u o. ii I srodek redukujacy R1 S-RZ OH COOR~ WZÓR 11 WZÓR 12 SCHEMAT 5 H .SR O V=CV "x; = cv I cox -COOCH2^ WZÓR 15 WZÓR 5 .CO.CO' N - COCH.•CH2COO t-C^Hg WZÓR 13 WZÓR 16 O llH PhOCH2CN- 0 llH PhCH2CN- N WZÓR % WZÓR U a WZÓR 17 PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new mercaptoazetidine derivatives of the formula 1, in which the symbols A and B each represent a hydrogen atom or together with the nitrogen atom to which they are attached to form a phthalimide, phenylacetamide or phenoxyacetamide group. is a hydrogen atom, a carbobenzoxy, cyclopropylmethoxycarbonyl, methoxymethyl or benzothiazolyl-2-thio group, and Q is a group of formula 3 or 4, in which X is a tertiary hydroxyl butoxy, benzyloxy, benzhydryloxy group , p-nitrobenzyloxy, p-methoxybenzyloxy, 2A2-trichlorethoxy or alkali metal methoxylate consisting in that the compound of formula II, in which A, B, R and X is as defined above, is exposed to ozone followed by a reducing agent. Compounds of formula I are valuable starting materials for the production of cephemic compounds, as illustrated in Schemes L-3. In the formulas of these schemes, A, B, R, and X are as defined above, Hal is halogen, Y is hydroxyl or enamine, whereby if Y is hydroxyl then these compounds are in the keto form. Hal is a halogen atom, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, most preferably chlorine or bromine. The thiol substituent R may be easily separated without adversely affecting other parts of the molecule before or The most preferred compounds of formula I are those of formula V where A, B, R and X are as defined above and Y is a hydroxyl group. Substrates of formula II, such as 4-substituted thio acid -3- (amino or substituted amino) -2-hketo-α- (1-ethylidene) -azetidine acetic acid-'1 or its derivatives at the carboxyl group is formed by the formation of penicillin-1-oxide by reacting phosphate esters, acetic anhydride, etc. with u- obtaining α-isopropenyl azetidine acetic acid-1 or j The method according to Scheme 1 is carried out by treating the compound of formula 5 with a halogenating reagent. The halogenating reagent used is halides with a halogen cation or a halogen radical or their equivalents. Deblocking according to scheme 2, i.e. deprotection The compound of formula O is carried out by treating the compound of formula VI with an aqueous acid solution to obtain the thiazoline azetidine compound and by reacting the compound of formula VI, wherein R is a carbonyl acyl group, with a Lewis acid. the scheme 3 is carried out by treating a compound of formula 7 with an acid, base or solvent, optionally with the catalyst, to obtain a compound of formula 8. In some cases, the cyclization takes place with the solvent alone. for example, a solvent of higher polarity, such as hexamethylphosphorothriamide, dimethylformamide, formamide, etc. is preferably carried out in a solvent mentioned above during heating, cooling or at room temperature. The reaction mixture is optionally stirred under an inert gas atmosphere. Preferably, a polar solvent is used. The reaction is generally rapid at room temperature to yield the cephem or cepham compound of interest in high yield. The oxidative cleavage of the unsaturated bond proceeds according to the reaction shown in Scheme 4. The formulas in this Scheme A, B, R, and X are above This process is carried out by administering the substrate of formula 9 with an unsaturated bond of the substituent at the oxidative cleavage to give the compound of formula 10, which shows the enol form. Oxidative cleavage is carried out by ozone oxidation with osmium tetroxide, hydrogen peroxide-osmium tetroxide, sodium chlorate-osmium tetroxide, permanganates to form a glycol moiety, and then cleaves the glycol moiety under the conditions of the other part of the molecule does not undergo adverse reactions according to known methods. Ozone oxidation is accompanied by fewer side reactions than oxidation with osmium tetroxide, hydrogen peroxide - osmium tetroxide, sodium chlorate - osmium tetroxide or permanganates, and preferably oxidation takes place under mild conditions. Ozone oxidation can be carried out by introducing ozone into the starting compound solution and by treatment with a reducing agent capable of reductively cleaving the ozone produced. Particularly preferred solvents are alkanes, haloalkanes, ethers, esters of alkanoic acids, alkanoic acids, alcohols, aromatic hydrocarbons, solvents, especially mixtures of chloroalkane and alcohol, for example methanol and ethanol. metal and acid (zinc and acetic acid, iron and hydrochloric acid, etc.), sulfur dioxide or sulfite (sodium sulfite, potassium bisulfite, etc.), trivalent phosphorus compounds (phosphoronyl ester, phosphite salt, etc.), iron cyanide, sulphides (dialkyl sulphide, e.g. dimethyl sulphide, aromatic sulphide, e.g. diphenyl sulphide, dibenzyl sulphide), hydrogen (in the presence of Raney nickel, platinum, palladium, etc.), borohydrides and their complex compounds ( sodium borohydride, etc.), complex aluminum hydrides (lithium aluminum hydride, etc.), hydrazines and other reducing agents. Ozonide formation occurs at temperatures below -80 ° C or above room temperature. However, at lowered temperature the ozone production efficiency is higher and side reactions can be eliminated. Excess ozone is released from the reaction mixture by introducing oxygen, nitrogen, air, etc. into the reaction mixture. The reducing agents are added to the reaction mixture containing ozone or after the mixture is concentrated. The reaction with the reducing agent may be carried out under conventional conditions appropriate to the reagents used. The reaction may be carried out in the presence of an alkanol having an Iss-8 carbon atoms, whereupon any dialkanoacetal formed is hydrolyzed. The following examples illustrate the subject matter of the invention. To a solution of 200 mg of α- [4-acetylthio-3-phthalimido-2-ketazetidinyl-1] -a-isopropenylacetic acid methyl ester in 10 ml of methylene chloride, excess ozone is introduced at -5 ° C. C. After the starch paper has colored potassium iodide, the gas supply is closed, the mixture is concentrated to 2 ml, mixed with a solution of 50 mg of sodium borohydride in 10 ml of methanol and stirred for 30 minutes. The mixture is concentrated and dissolved in methylene chloride, washed with water, dried and evaporated. The residue is recrystallized from a mixture of methylene chloride and ether to give 157 mg of methyl α- [acetyl-thio-3-phthalimido-2-ketazetidinyl-1] -a- (1-hydroxyethylidene) acetic acid, m.p. 178 to 183 ° C with an efficiency of 78%. Example II. Excess ozone is introduced into a solution of 100 mg of α- [4-acetylthio-3-phthalimido-3-ketazetidinyl-1] -α-isopropenyl acetic acid in 10 ml of methanol at 0 ° C. After the starch paper is dyed with potassium iodide, the gas supply is interrupted and sulfur oxide is introduced by means of a beam. The reaction mixture freezes and the residue obtained is dissolved in an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed with ether, neutralized with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The extract is washed with water, dried and evaporated to give 64 mg of α- [4-acetylthio-3-phthalimido-2-ketazetidinyl-1] -a-acetylacetic acid, a yield of 63% as a foam. IR: Vm ^ L 1780, 1730, 1680 cm-1. Example III. For a solution of 1.76 g of α- [4- (2-benzothiazolyl) dithio-3i-phenoxyacetamideOn2-ketazetidinyl-1] -a-isopropenylacetic acid 2,2,2-trichloroethyl ester in 70 ml of methylene chloride and 18 ml methanol is introduced, while stirring, and cooling with anhydrous ice-cold acetone, ozone until the solution turns pale blue. After introducing nitrogen gas, the reaction mixture is treated with sulfur dioxide gas until the solution turns yellow (about 30 seconds) and is concentrated. The residue obtained is extracted with methylene chloride, washed with brine, dried and concentrated to give a powdered residue of 1.35 g. Purification of the residue by chromatography on silica gel (30 g) gives 1.09 g of the 2,2,2-ester. - trichloroethyl α- [4- (2i-benzothiazolyl) dithi-3-phenoxyacetamido-2-ketazetidinyl-1] -a 20 25 30 35 40 45 50 55 605 114455 6 - (1-hydroxyethylidene) -acetic acid at a temperature of Mp 130-131 ° C with a yield of G2.0%, and 0.30 g of a- [4- (2-benzothiazolyl) dithio-3-phenoxyacetamido-2 acid 2; 2,2-trichloroethyl ester: - ketazetidinyl-l] -a- (l, l-dimethoxyethyl) acetic acid at a yield of 15.6%. within 10-30 minutes. After reduction, the solvent is evaporated and the residue crystallizes or the mixture is filtered through a layer of silica gel and the filtrate is evaporated to give -ketazetidinyl-1] -a- (1-hydroxyethylidene) acetic acid ester. Table I Reaction No. 1 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 21 Compound of formula 11 R1 a formula 1.3 formula 14 formula 14 formula 14 formula 14 pattern 14 Pattern 14 Wap 14 f formula 14 formula 14 pattern 14 R2 3 -COCHa rCOCHa - COCHa -COCH ^ formula 15 formula I16 \ formula 17 formula 17 formula 17 formula 17 formula 17 R3 4, -CH3 -CH2C6H4N02 -CHPh2 -CH2CCI3 -CH2C6H4NO02 -CHaC6H4N02 -CHSC6H4N02 -CHPh2 -CH2CCI3 -CH2CCI3 -CH2CCI3 -CH2CCI3 mg) i5 15 100 5100 4200 8000 106 272 950 1.000 2500 8200 13-00 1300 Solvent (ml) 6 CH2Cl2 300 CH2Cl2 + CH3OH 200+ 50 CH2Cl2 + CH3OH 50+ 50 CH2Cl2 + CH3OH 240 + 80 CHgCl2 + CH3OH 5+ 1 CH2Cl2 + CH3OH 10+ 3 CH2Cl2 50 CH2C12 + CH30H 50 + 20 CH2Cl2 + CH * OH 250+ 50 CH2C12 500 CH2Cl2 + MeOH - 6 (5 + 13. CH2Cl2 + MeOH 95+ 13 Temperature i (° C) 7 - & 0 - 70 dada -30 -78 dada -6i5 d .and. d.a. d, a. Reducing reagent (ml), 8 CHaSCHt CH3SCH, 5 CHSSCH3 3 CHgSCHs 15 CH3SCH3 0.2 GH3SCH3 1 CHsSCHs ¦W- CH3SCH3 | 5 CHsSCHj 14 CHsSCH3 8 NaHSOs Q, ng SOa 12 1 Compound 1 0 Yield (mg) 9 10900 4850 3100 7800 103 218 540 960 1670 7100 output n} osc (% 10 71.5 -95.0 74.0 97.0 97 80 56.7 I 96 616 86.3 805 61.7 pOCh. A- (1,1-dimethoxyethyl 2150 17.9 770 50.1 deriv. AG1-dimethexyethyl 290.20.8 The introduction of ozone is continued until a blue color is obtained. Abbreviation "da" means that the reactions are carried out by cooling with anhydrous glacial acetone. Reactions of the reducing agent with ozone are continued until the starch paper is colored with potassium iodide. Example IV. The cc- [4-substituted (R2) thio-3-acid ester (R3) solution is Amino (R 1) -2-ketazetidinyl-1] -α-isopropenylacetic acid in the solvent is substituted with ozone during cooling.After the staining of the starch paper with potassium iodide, the ozone flow is interrupted and excess ozone is removed by introducing gas. The reducing reagent is added to the reaction mixture and the mixture is allowed to react. Table I shows the reaction conditions according to Scheme 5, and Table II shows the physical data of the products of formula 12 obtained. the preparation of new mercaptoazetidine derivatives of formula I, in which each of the symbols A and B represents a hydrogen atom or together with the nitrogen atom to which they are attached form a phthalimide, phenylacetamide or phenoxyacetamide group, R represents a hydrogen atom or a carbobenzoxy group , cyclopropylmethoxycarbonyl, methoxymethyl or benzothiazolyl-2-thio, and Q is a group of formula III or IV, where X is hydroxy, tertiary butoxy, benzyloxy, benzhydryloxy, p-nitrobenzyloxy, p-methoxybenzyloxy, 2,2,2-trichloroethoxy or metalloxy of an alkali metal, characterized in that the compound of formula II, wherein A, B, R and X are as defined above, subject to It reacts with ozone and then with a reducing agent. 2. The method according to claim A process according to claim 1, characterized in that the reactions are carried out in the presence of an alkanol with 1 to 8 carbon atoms, and then the optionally formed dialkyl acetal is subjected to hydrolysis. No. 1, 2, 1, 3, 4 5 6 7 8 9 10 U ** 2 Pattern 13 Pattern 14 Pattern 14 Pattern 14 Pattern 14 Pattern 14 Pattern 14 Pattern 14 Pattern 14 Pattern 14a Pattern 14 R2 3 -COCH, -COCH, -COCH8 -COCH, Pattern 15 Pattern 16 (Pattern 17 Pattern 17 Pattern 17 Pattern 17 Pattern 17 R3 4 -CH3 -CH2C6H4NO2 -CHPha -CH2CC1, -CH2C6H4NOf -CH2C8H4N08 -CHJCsHaNO, -CHPh2 -CH2CC1, -CHaCCU -CH2CC1 Table Melting point (° C 5 178-183 foam oil powder 96—58 foam oil powder oil —Iaa powder 1 | 15—1110 II IR: Y ^ cycm-1 6 1786, 17712, 1725, 1662, 1618 3428, 17853, 1700, 1608 34130, 17710, 1690, 1480 3430, 1780, 1690, 3440, 1780, 171) 3, 1667, 1608 3386, 1777, 1729, 1694, 1670 3430, 1778, 1686, laoa 3430, 177S, 1690, 3440, 1781, 1690 3430, 1772, 1668, 1602 342 (5, 1784, 17612, 1693 NMR: 6CDCV60Mc (The numbers in brackets are constantly Hz) 7 | 2.27s3H, 2.33s3H, 3.88s3H, 5.77d (5) 1H, 6.1fid (5) 1H, 7.75m4H, l | 2.3slH | 2.26s3H, 2.30s3H, 4.515s2H, 5.2qlH, 5.32s2H, 5.93d (5) lH, 6.9 ^ 8.4mlOH, 12.17slH | 2.18s3H, 2.23s3H, 4.515s2H, 5.13-5.38qlH, 5.93d (4.5) 1H, 6.80-7.47m7H, 12.23slH | 2.27s6H, 4.53s2H, 4.74 + 4.86ABq (12) 2H, 5.1-5.37mlH, 6.02d (5) 1H, 6.77-7.30m5H, 11.181slH | 0.1-1.33m5H, 2.24s3H, 3.96d (7) 2H, 4.50s2H, 5.10mlH, 5.20s2H, 5.74d (5) 1H, 6.70 ^ -8.14m9H, 12.10slH 1.40s9H, 2.23s3H, 3.0'2s2H, 4.60s2H, 5.35s2H, 5.28-5.4'5m2H, 6.75-8.30mlOH, I2.17slH 2.35s3H , 4.55s2H, 4.87-5.37m3H, 5.42d (4.5) 1H, 6.75-7.97ml3H, 12.14slH. 2.30s3H, 4.58s2H, 5.13dd (5; 8) lHf 5.43d (5) lH, 6.9-8.0m21H, 12.25 sH 2.40s3H, 4.62s2H, 4.68ABq2H, 5 , 13d (5; 8) lH, 5.63d (5) lH, 6.8 ^ -8.0 mlOH, ll.8slH 2.40s3H, 3.72s2H, 4.47 + 4.73ABq (12) 2H, 4 , 87dd (5; 8) 1H, S, 5 (2d (5) 1H, 6.40d (8) 1H, 7.17 ^ -7.9 (3in 9HJ 11, 73slH 1.63s3H, 3.29s 6H, 4, 4l5s2H, 4.58+ and + 4.79ABq (14) 2H, 4.79slH, 5.47-5.71m2H, 6.60H-7.67tnl0H114455 AA / N SR / V- ^ SR B n ^ n B / ^ ™ 3 OQ 0 ^ '^ CH-C = CH- i ^ cox PATTERN 1 PATTERN 2/3 COX OH PATTERN 3 -CH-CO -CK I 3 cox PATTERN k \ \ ^ N SR X "SR, _ / ^ T — f P ^ o halogenation D /] | CH-Hal BJ ~ N ^ / B n ^ Nv / OC = COC = C COXXY COX XY PATTERN 5 PATTERN 6 SCHEME 1114455 A, N SR B 'O / / _ unblocking N SH "C = C cox YB 'O CH.Hal ~ C -C i ^ cox PATTERN 6 PATTERN 7 SCHEME 2 SH COX CH-MaL cyclization;% v B o ^ Y \ h cox PATTERN 7 FORMULA 8 SCHEME 3 N SR B 'O x: ./ H2 CHCN COX CH, [0] N. SR BO OH I x = c. Cox x CH: PATTERN 9 PATTERN 10 SCHEME U114455 R SR P ^ CH0 CH, COOR3 ^ u o. Ii I reducing agent R1 S-RZ OH COOR ~ MODEL 11 MODEL 12 SCHEME 5 H .SR OV = CV "x; = cv I cox -COOCH2 ^ DESIGN 15 MODEL 5 .CO .CO 'N - COCH. • CH2COO t-C ^ Hg FORMULA 13 FORMULA 16 O llH PhOCH2CN- 0 llH PhCH2CN- N FORMULA% FORMULA U a DESIGN 17 PL