PL114404B1 - Process for manufacturing novel pyrrole derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania nowych pochodnych pirolu.Wynalazek polega na zastosowaniu w syntezie jako produktów posrednich pochodnych kwasu pirolokarboksylowego o wzorze 1, które sa rów¬ niez zwiazkami nowymi. We wzorze 1 Ar ozna¬ cza pierscieniowy uklad aromatyczny obrany po¬ sród rodników fenylowych, podstawionych co naj¬ mniej jednym rodnikiem alkilowym o 1 do 6 ato¬ mach wegla, grupe alkoksylowa o 1 do 6 atomach wegla lub chlorowcem, oraz sposród rodników na- ftylowych ewentualnie podstawionych rodnikami alkilowymi o 1 do 6 atomach wegla, grupami al- koksylowymi o 1 do 6 atomach wegla, lub chlo¬ rowcem oraz sposród rodników heterocyklicznych takich, jak rodnik tienylowy lub furylowy a R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, ma¬ jacy od 1 do 4 atomów wegla, przy czym grupa COOR1 znajduje sie w pozycji 2 lub 3 a grupa o wzorze 3 w pozycji 4 lub 5 pierscienia pirolo- wego jak równiez soli kwasów o wzorze 1 z za¬ sadami fizjologicznie dopuszczalnymi.Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac poprzez acylowania (kwasu piroloikarboiksylowego lub je¬ dnego z jego estrów o wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie reaktywna pochodna kwasu o wzorze Ar COCH, w którym Ar ma wy¬ zej podane znaczenie, zwlaszcza chlorkiem lub bezwodnikiem w obecnosci kwasu Lewisa. W szczególnosci mozna chlorek kwasowy Ar COCl 15 25 30 poddac reakcji z estrem kwasu pirolokarboksylo¬ wego w zwyklych warunkach reakcji Friedel- -Craftsa, "przy czym jesli potrzeba, to po tej reak¬ cji (przeprowadza stie hydnoliize otrzymanego es- ti u za pomoca zasady i uwolnienia kwasu z jego soli.W reakcji Friedel-Craftsa otrzymuje sie prze¬ waznie mieszaniny dwóch izomerów odpowiada¬ jacych acylowaniu pierscienia pirolowegp w po¬ zycji 4 lub 5, przy czym sklad tych mieszanin jest funkcja warunków reakcji i obecnych rea¬ gentów. Izomery te rozdziela sie za pomoca chro¬ matografii kolumnowej na kolumnie absorbcyjnej lub poprzez przekrystalizowanie.Zwiazki o ;wzorze 1 stosuje isie do syntezy zwiazków o wzorze 2, w którym R jest rodnikiem alkilowym o 1 lub 6 atomach wegla lub rodni¬ kiem benzylowym a R1 oraz Ar maja znaczenia podane dla wzoru 1.Zwiazki te maja teratpeuftyozne dzialanie, powo¬ dujace wydalanie moczu z organizmu.Aby wytworzyc zwiazek o wzorze 2 sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 poddaje sie reakcji z pochodna -chlorowcowana o wzorze RX, w którym^ R oznacza rodnik alkilowy o 1 do 6 atomach wegla albo rodnik benzylowy a X ozna¬ cza atom chlorowca, w obecnosci czynnika wiaza¬ cego kwas HX.Reakcje prowadizi sie konzyBtnjie w (polarnym rozpuszczalniku aprotycznym jak na przyklad w 114 404114 404 3 dwumetyloformamidzie, lub sulfotlenku dwumety- lowym. oraz w obecnosci wodorotlenku metalu al¬ kalicznego a nastepnie jesli potrzeba przepro¬ wadza sie hydrolize estru.Ponizsze przyklady I—VI objasniaja otrzymywa¬ nie zwiazków o wzorze 1 zas przyklady VII i VIII przedstawiaja zastosowanie zwiazków o wzorze 1 do syntezy zwiazków o wzorze 2.Przyklad I. Kwas 5-/l-naftoilo/-pirolo-2-kar- boksylowy.W 700 ml 1,2-dwuchloroetanu rozpuszcza sie 10 g pirolo-2-karboksylanu metylu i 15,2 g chlior- „^ ku kwasu naftalenokarboksylowego-1 a nastepnie | Ado' srodowiska; teakcji utrzymywanego w tempe- ¦ raturze 0°C wprowadza sie 12 g chlorku glinu.! Po kilku godzinach utrzymywania w temperaturze ; pokojowej mieszanine wlewa sie do drobno po- •¦¦ -tluczonego lodui dekantuje faze organiczna, prze¬ mywa wodnym roztworem wodorotlenku sodu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostaly olej jest mieszanina 4-/l-naftoilo/-pirolo-2-karboksylanu metylu i 5-/l-naftoilo/-pirolo-2-karboksylanu me¬ tylu. Powyzsze 2 estry rozdziela sie za pomoca chiKwnafoogirafii kolumnowej na kolumnie z krze¬ mionka stosujac jako eluent 1,2-dwuchloroetan.Otrzymuje sie w ten sposób 3,3 g 5-/l-naftoilo/- -pirolo-2-karboksylanu metylu o temperaturze topnienia 140°C oraz 9 g izomeru pozycyjnego, który nie krystalizuje.Roztwór 4,3 g 5-/l-naftoilo/-pirolo-2-karboksylanu meityiLu i 1,5 g wodorotlenku potasu w 60 iml 50%- -owego, iwodnego roztworu meltainolu uitrzyniuje sie w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna a nastepnie rozpuszczalnik od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ tem wprowadza sie 100 ml wody i zakwasza roz¬ twór dodaniem wodnego roztworu stezonego kwa¬ su solnego. Kwas bedacy produktem koncowym ekstrahuje sie eterem etylowym.Po pTizekryistaliizowaniu z eteru izopropylowego otrzymuje sde 2,8 g kwasu 5-/l-naftoilo/-(pirok-2- -ikaiboksylowego fetory topi sde w temperaturze 188°C.Przyklad II. Kwas 4-/l-naftoilo/-pirolo-2- -karboksylowy.Roztwór 9 g 4-/l-naftoilo/-piroló-2-karboksylanu metylu, otrzymanego fok jak w przykladzie I oraz 4 g wodorotlenku potasu w 200 ml wodnego roztworu etanolu uitrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik a potem wlewa do sro¬ dowiska reakcji 200 ml wody i roztwór zakwasza dodaniem 10%-owego, wodnego roztworu kwasu silnego, w wyniku czego wytraca sie kwas. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie 5 g czystego kwasu o temperaturze topnienia 180°C.Przyklad III. Kwas 4-/3-chlorobenzoilo/-piro- lo-2-karboksylowy.W temperaturze 5°C do mieszaniny 14 g chlor¬ ku kwasu 3—chlorobenzoesowegio i 23,4 g chlorku glinu w 300 ml 1,2-dwuchloroetanu wprowadza sie powoli 10 g pirolo-2-karboksylanu metylu. Po je¬ dnogodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojo¬ wej srodowisko reakcji wlewa sie do lodu i de¬ kantuje faze organiczna. Roztwór w dwuchloro- etanie przemywa sie zasadowym roztworem wod¬ nym osusza i odparowuje rozpuszczalnik. Pozo- isitala suibstamdje sitala przeferyisltailiizowuje sie z benzenu otrzymujac 14,5 g 4-/3-chlorobenzoilo/-pi- 5 rolo-2-karboksylanu metylu o temperaturze top¬ nienia 130°C. Hydrolize 4,5 g powyzej otrzymane¬ go estru przeprowadza sie w 100 ml wodnego roztworu etanolu za pomoca 1 g wodorotlenku po¬ tasu. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny aceto- 10 nu i wody (1 : 1) otrzymuje sie 3 g kwasu o tem¬ peraturze topnienia 219°C.Przyklad IV. Kwas 4-/4-chlorobenzoilo/-piro- lo-2-karboksylowy.Do mieszaniny 7,8 g chlorku 4-chlorobenzoilu 15 i 12 g chlorku glinu w 100 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie 5 g kwasu pirolo-2-karboksylowego tworzacego zawiesine w 100 ml 1,2-dwuchloroeta¬ nu. Po 3 godzinach utrzymywania w temperatu¬ rze pokojowej mieszanine wlewa sie do miesza- 20 niny lodu i kwasu solnego a nasttejpmie wyodre - nia sie osad. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie 5 g ikwasu o temperaturze topnie¬ nia 260°C.Przyklad V. 4-/2,3ndwumetyloibeozoilo/-(pi'iiolo- 25 -2-karboksylen metylu.Zwiazek ten otrzymuje sie jak w przykladzie I.Po krystalizacji z alkoholu metylowego ma on temperature topnienia 158°C.Kwas 4-/2,3-dwumetylobenzoilo/-pirolo-2-karbo- 30 ksylowy.Zwiazek ten otrzymuje sie przez hydrolize estru metylowego tak jak to opisano w przy¬ kladzie I. Temperatura topnienia wynosi 210°C.Przyklad VI. Kwas 4-/2-tienoilo/-pirolo-2- 35 -karboksylowy.Zwiazek ten otrzymuje sie tak jak w przykla¬ dzie I. Po przekrystalizowaniu z butanonu-2 ma on temperature topnienia 234°C.Przyklad VII. Otrzymywanie kwasu 1-mety- 40 lo-4-/3-chlorobenzoilo/-pirolo-2-karboksylowego.Do roztworu 13 g 4-/3-'ohlorobenzoilo/-ipirolo-2- karboksylanu metylu i 11,2 g wodorotlenku po¬ tasu w 100 ml sulfotlenku dwumetylowego doda¬ je sie 15 g jodku metylu i miesza w ciagu go- 45 dziny a nastepnie roztwór wlewa do 3 objetosci wody. Produkt koncowy ekstrahuje sie chlorofor¬ mem. Po przekrystalizowaniu z metanolu wyod¬ rebnia sie 11 g l-lmetylo-4-/3HcMoroibenzoilo/ipiro- lo-2-karboksylanu metylu. 50 5 g tegoz estru hydrolizuje sie za pomoca 2 g wodorotlenku potasu w 60 ml 50%-owego wodnego roztworu etanolu ogrzewajac we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po usunieciu rozpuszczalnika i zakwaszeniu w srodowisku wodnym otrzymuje 55 sie 4,7 g kwasu o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad VIII. Otrzymywanie kwasu 1-ben- zylo-4-/3-chlorobenzoilo/-pirolo-2-karboksylowego.Do roztworu 3 g 4-/3-chlorobenzoilo/-pirolo-2- -karboksylanu metylu i 2,4 g wodorotlenku po- 60 tasu w 25 ml sufotlenku dwumetylowego wprowa¬ dza sie 2,8 g chlorku benzylu. Po godzinie utrzy¬ mywania w temperaturze pokojowej roztwór wle¬ wa sie do 500 ml wody z lodem, zakwasza doda¬ niem kwasu solnego a nastepnie ekstrahuje sie 65 chloroformem kwas edacy produktem koncowym.114 404 6 Po przekrystalizowaniu z benzenu otrzymuje sie 2,5 g czystego kwasu o temperaturze topnienia 140°C.Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych pi- rolu o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik al¬ kilowy o 1 do 6 atomach wegla lub benzylowy zas Ar oznacza pierscieniowy uklad aromatycz- io ny, obrany sposród rodników fenylowych podsta¬ wionych co najmniej jednym rodnikiem alkilo¬ wym o 1 do 6 atomach wegla, albo grupa alko- ksylowa o 1 do 6 atomach wegla lub chlorow¬ cem oraz sposród rodników naftylowych ewen- 15 tualnie podstawionych rodnikami alkilowymi o 1 do 6 atomach wegla, gruipami aUkoiksylowymi o 1 do 6 atomach wegla lub chlorowcem i sposród rodników heterocyklicznych takich jak rodnik tie- nylowy lub fenylowy, a R1 oznacza atom wodoru 20 lub rodnik metylowy, przy czym grupa COOR1 znajduje sie w pozycji 2 lub 3, a grupa o wzo¬ rze 3 w pozycji 4 lub 5 pierscienia pirolowego, jak równiez soli kwasów o wzorze 2 z zasadami fizjologicznie dopuszczalnymi, znamienny tym, ze 25 zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i Ar maja wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie reakcji z po¬ chodna chlorowcowana o wzorze RX, w którym R ma znaczenie wyzej podane i X oznacza chlo¬ rowiec, w obecnosci czynnika wiazacego kwas HX. 2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych pi- rolu o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik al¬ kilowy o 1 do 6 atomach wegla lub benzylowy zas Ar oznacza pierscieniowy uklad aromatyczny, obrany sposród rodników fenylowych podstawio¬ nych co najmniej jednym rodnikiem alkilowym o 1 do 6 atomach wegla, albo grupa alkoksylowa o 1 do 6 atomach wegla lub chlorowcem oraz sposród rodników naftylowych ewentualnie pod¬ stawionych rodnikami alkilowymi o 1 do 6 ato¬ mach wegla, grupami alkoksylowymi o 1 do 6 atomach wegla lub chlorowcem i sposród rodni¬ ków heterocyklicznych takich jak rodnik tienylo- wy lub furylowy a R1 oznacza rodnik alkilowy majacy od 2 do 4 atomów wegla przy czym grupa COOR1 znajduje sie w pozycji 2 lub 3 a grupa o wzorze 3 w pozycji 4 lub 5 pierscienia pirolo¬ wego, jak równiez soli kwasów o wzorze 2 z zasadami fizjologicznie dopuszczalnymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i Ar maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z pochodna chlorowcowana o wzorze RX, w któ¬ rym R ma znaczenie wyzej podane i X oznacza chlorowiec, w polarnym rozpuszczalniku aprotycz- nym w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego.II Sl^ 0 | H WZdR 1 Ar — C HFl-COOR1 II ^V 0 I R WZÓR 2 Ar —C- II 0 WZCfR 3 PT—COOR1 I H WZdR 4 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych pi- rolu o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik al¬ kilowy o 1 do 6 atomach wegla lub benzylowy zas Ar oznacza pierscieniowy uklad aromatycz- io ny, obrany sposród rodników fenylowych podsta¬ wionych co najmniej jednym rodnikiem alkilo¬ wym o 1 do 6 atomach wegla, albo grupa alko- ksylowa o 1 do 6 atomach wegla lub chlorow¬ cem oraz sposród rodników naftylowych ewen- 15 tualnie podstawionych rodnikami alkilowymi o 1 do 6 atomach wegla, gruipami aUkoiksylowymi o 1 do 6 atomach wegla lub chlorowcem i sposród rodników heterocyklicznych takich jak rodnik tie- nylowy lub fenylowy, a R1 oznacza atom wodoru 20 lub rodnik metylowy, przy czym grupa COOR1 znajduje sie w pozycji 2 lub 3, a grupa o wzo¬ rze 3 w pozycji 4 lub 5 pierscienia pirolowego, jak równiez soli kwasów o wzorze 2 z zasadami fizjologicznie dopuszczalnymi, znamienny tym, ze 25 zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i Ar maja wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie reakcji z po¬ chodna chlorowcowana o wzorze RX, w którym R ma znaczenie wyzej podane i X oznacza chlo¬ rowiec, w obecnosci czynnika wiazacego kwas HX.
2. 2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych pi- rolu o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik al¬ kilowy o 1 do 6 atomach wegla lub benzylowy zas Ar oznacza pierscieniowy uklad aromatyczny, obrany sposród rodników fenylowych podstawio¬ nych co najmniej jednym rodnikiem alkilowym o 1 do 6 atomach wegla, albo grupa alkoksylowa o 1 do 6 atomach wegla lub chlorowcem oraz sposród rodników naftylowych ewentualnie pod¬ stawionych rodnikami alkilowymi o 1 do 6 ato¬ mach wegla, grupami alkoksylowymi o 1 do 6 atomach wegla lub chlorowcem i sposród rodni¬ ków heterocyklicznych takich jak rodnik tienylo- wy lub furylowy a R1 oznacza rodnik alkilowy majacy od 2 do 4 atomów wegla przy czym grupa COOR1 znajduje sie w pozycji 2 lub 3 a grupa o wzorze 3 w pozycji 4 lub 5 pierscienia pirolo¬ wego, jak równiez soli kwasów o wzorze 2 z zasadami fizjologicznie dopuszczalnymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i Ar maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z pochodna chlorowcowana o wzorze RX, w któ¬ rym R ma znaczenie wyzej podane i X oznacza chlorowiec, w polarnym rozpuszczalniku aprotycz- nym w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego. II Sl^ 0 | H WZdR 1 Ar — C HFl-COOR1 II ^V 0 I R WZÓR 2 Ar —C- II 0 WZCfR 3 PT—COOR1 I H WZdR 4 PL