Przedmiotem wynalazku jest sposób wyrtwarza- nia 10,UHdwu!WOdoro-3Hkarib czyli, scislej okreslajac lnmetylo-4-/3Hkarboiksy- -10,1 l-HdwuwodoroH5H^dwubeii^a,d]cykll0hepteny- lideno-5/npiperydyny, wykazujacej dzialanie pobu¬ dzajace apetyt i/ailibo dzialanie antyihistaminowe oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami, estrów i N^tlenków. Wolna posftac kiwa- sowa 1041^wuwodoro-3-karfeoksycyproheptadyny wytwarzana sposobem wedlug wynalazku przed¬ stawia wzór 1.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze 10,11-idwuwodo- ro-3-ikarbokisycyiproheptadyina wytwarzana sposo¬ bem wedlug wynalazku jest srodkiem pobudzaja- -cym apetyt i posiadajacym dzialanie antyhistami- nowe, pozbawionym w zasadzie innego dzialania farmakologicznego, takiego jak dzialanie antycho- linergiczne, które jest .cecha charakterystyczna zwiazków pokrewnych pod wzgledem budowy strukturalnej do cyproheptadyny, wlaczajac w to jej dwuwodoropoiChodne.Celem wynalazku bylo opracowanie sposobu wytwarzania 10,U^dwuwodaro-3nkaribokBycypro- heptadyny i jej farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami, estrów i N-ilertków, wykazujacych dzialanie pobudzania apetytu i dzialanie antyhi- staminowe.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie redukcji, po czym 13 90 ewentualnie otrzymany produklt utlenia sie do N- -tlemku oraz ewentualnie przeprowadza sie w sól lub ester.Redukcje 3Hkambcksycyproheptadyny, zwiazku o wzorze 2, korzystnie prowadzi sie za pomoca wo¬ doru pod cisnieniem 1,5—7 kg/om* w temperaturze pokojowej i w obecnosci jako katalizatora metalu szlachetnego, takiego jak pallad a zwlaszcza 5*/t pallad osadzony na weglu, w rozpuszczalniku sta¬ nowiacym rozcienczony ktwas nieorganiczny, takim jak 0,1 N kwas solny. Reakcje te ilustruje zala¬ czony schemat.Otrzymana 10,1*1-dwuwodoxo-3Hkarboksycypro- heptadyne mozna .poddawac utlenianiu do pozada¬ nego N-itienku. Korzystnie jednak utfleniendu pod¬ daje sie otrzymany w znamy sposób odpowiedni e- ster niskoalktiilowy 10,llHdwuwodoro-3-kaiiboksycy- prohepitadyny. Na przyklacl ester etylowy dogodnie wytwarza sie w reakcji 10,l'l-dwuiwodoroH3-karbo- ksyproheptadyny w etanolu w obecnosci BF|(CHjOH2)&0. Odpowiednim srodkiem utleniaja¬ cym jest nadtlenek wodoru, a reakcje prowadzi sie w dowolnym protycznym rozpusaczaflnjku, ta¬ kim jak wodny roztwór metanolu, etanolu itp., w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 1—72 godzin.Odpowiednie dopuszczalne farmakologicznie sole z kwasami, estry i N-tlenki 10,llHdwuwodorocy- proheptadyny, wytworzonej sposobem wedlug wy- 112 5333 112 533 4 nalazku, otrzymuje sie w konwencjonalny sposób.Najkorzystniejsze sa postaci soli i obejmuja one (w powiazaniu z atomem azotu reszty piperydylo- wej) chlorowodorek, siarczan, fosforan, cytrynian, winian, bursztynian itp.Jesli chodzi o sposób leczenia i srodJki lecznicze zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, to nalezy zaznaczyc, ze okreslenie do¬ kladnej dawlki jednostkowej i poziomu dawkowa¬ nia zalezy od historii choroby leczonego osobnika i w zwiazku z tym pozostaje do uznania leka¬ rza.Zwykle jednak zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wywieraja pozadane dzialanie wzbudzania apetytu gdy podaje sie je w ilosci 0,0il—ilO,0 mig/k|g wagi ciala/dzien.' Korzystnym spo¬ sobem podawania zwiazków wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku w celu pobudzenia apety¬ tu u zwierzat domowych jest rozpuszczanie ich w wodzie pitnej lub dodawanie do karmy. Zarówno ludziom jak i zwierzetom zwiazki te podaje sie w postaci zwykle przyjejtej do podawania doustne¬ go, takiej jak tabletki, eliksiry i zawiesiny wodne, zawierajace 0,1—il0,0 mg zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku *na kilogram wagi ciala dziennie. Tak na przyklad do leczenia ludzi nadaja sie tabletki, zawierajace 0,5—50 mg zwiaz¬ ku wytworzonego sposolbem wedlug•wynalazku po¬ dawane 2—4 razy dziennie.Odpowiednia postacia do podawania leku sa tak¬ ze steryflne roztwory (przykladowo podane do le¬ czenia ludzi) do injekcji zawierajace 0,1—10,0 mg zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wyna¬ lazku, podawane 2—4 razy dziennie. Podane po¬ przednio postacie i poziomy dawek sa równiez od¬ powiednie wówczas, gdy wskazane jest dzialanie anityhistaminowe.Ponizej podano [porównawcze zestawienie wlasci¬ wosci nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku i znanych podobnych zwiazków.Porównanie przeprowadzono dla zwiazku wytwa¬ rzanego wedlug wynalazku, mianowicie dla chlo¬ rowodorku 10,11-dwuwodoro-3-fcarboksycytprohep- tadynjf (oznaczonego dalej symbolem L — 632389) i dla cyproheptadyny. .L-632 389 znacznie zwieksza apetyt u koitów i przypomina pod tym wzgledem macierzysty zwia¬ zek, cyprohepltadyne. Progowa dawka 0,0312 mg/kg przy podawaniu .doustnym dla zwiekszenia spozy¬ wania pokarmu jest podoibna do dawlki progowej cyproheptadyny, ale L-63i2389 ma szenszy zakres skutecznej dawki, rozciagajacy sie przy podawa¬ niu doustnym do 8 mg/kg w porównaniu z 1 mg/ /kg dla cyproheptadyny. Ze wzrostem poziomu dawki pomocnicze dzialanie farmakologiczne cy¬ proheptadyny a zwlaszcza jej dzialanie antydholi- nergiczne, moze miec tendencje do przeciwdziala¬ nia efektowi pobudizanlia laknienia.Zarówno L-632 389 jak i cyproheptadyna odzna¬ czaja sie dlugim okresem trwania dzialania po¬ budzajacego apetyt, trwajacym po doustnym po¬ daniu dawlki 0,5 mg/kg ponad 18 godzin. Rozpie¬ tosc wzrostu spozywania pozywienia wywolywa¬ nego przez te dwa zwiazki nie rózni sie znacznie po podaniu doustnym 0,25 lub 0,5 mg/kg, jednak po doustnym podaniu dawki 1 mg/kg L-63&389 wywoluje wiekszy przyrost przyjmowania pokar¬ mu niz cyproheptadyna. Dzialanie L-632 389 i cy¬ proheptadyny jako srodków stymulujacych apetyt oraz inne dzialanie farmakologiczne tych zwiazków przedstawiono w tablllicy 1.Pomocnicze wlasciwosci farmakologiczne L- -632 389 sa znacznie zmniejszone w porównaniu z wlasciwosciami cyproheptadyny, za wyjatkiem dzialania antyhistaminowego. Jako antagonista hi¬ staminy, L-632 389 jest okolo 2 razy silniejszy niz cyproheptadyna, stosujac jako punkt odniesienia zabezpieczania przed smiercia swinek morskich wystawionych na dzialanie aerozolu histaminy. Z drugiej strony, L-632 389 jest calkowicie pozbawio¬ ny dzialania antycholinergicznego, bedac 13 razy mniej aktywny jako srodek rozszerzajacy zrenice i ponad 42 razy slabszy jako srodek przeciwdziala¬ jacy drgawkom wywolywanym przez oksytremori- ne. Te dwa rodzaje prób, przeprowadzone na my¬ szach sa, odpowiednio, miarami sklonnosci do blo¬ kowania przez acetylocholine, ukladu obwodowego i osrodkowego. Ponadto L-632 389 zachowuje zale¬ dwie okolo 1/25 aktywnosci antyserotoninowej zwiazku macierzystego. Jest to prawdziwe dla tka¬ nek obwodowych i oparte na dzialaniu inhifoitu^ jacym obrzek lapy szczura spowodowany iniekcja seroitcniny, jak równiez dla osrodkowego ukladu nerwowego, co stwierdzono w próbach prowadzo¬ nych na szczurach, stosujjac inhiibitowanie u szczu¬ rów drgawek glowy wywolywanych 5-hyidroksy- tryptofanem.Dodatkowa interesujaca cecha L-632 389 jest to, ' ze zmniejsza on aktywnosc ruchowa iszczurów w znacznie mniejszym stopniu niz cyproheptadyna, sugerujac mniejsza tendencje do calkowitego tlu¬ mienia dzialania osrodkowego Ukladu nerwowe¬ go.Badania toksycznosci ostrej prowadzono na my¬ szach. Przy podawaniu doustnym i dootrzewno¬ wym wartosci LD S0 i poziomie ufnosci 95*/o wynosi dla L-632 389, odpowiednio, 781 (710—860) i 191 (178—206) mg/kg.I. Badanie apetytu A. Porównanie L-632 389 z cyproheladyna pod wzgledem wielkosci skutecznych dawek wywoluja¬ cych laknienie 1. Metody Doroslym meskim osobnikom kotów umieszczo¬ nym oddzielnie w klatkach, którym podawano do woli wode, pozwalano jesc tylko w ciagu 3 godzin dziennie (kazdego dnia o tej samej porze). Zwie¬ rzeta karmiono w ten sposób co najmniej w ctiagu 4 tygodni - poprzedzajacych etasperymenlt. Kazde¬ mu kotu podawano wstepnie zwazone pozywienie testowe (Science Diet Fofline Ration, Fiviana Foods, Inc.) i po 3 godzinach ofcreislano ilosc spozytego pokarmu wazac pozostaly pokarm. Pokarm poda¬ wano* w nadmiarze, umozliwiajac ndeograndczone spozycie. Pokarm spozyty w dniu próby porówny- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 *0112 3S3 wano z iloscia, spozyta w dniu bezposrednio po¬ przedzajacym dzien próby (porównawczym).Badany zwiazek lub podawana w jego miejisce dawke lf/t metylocelulozy podawano przez zgleb- niik na 30 minut przed podaniem testowego pokar¬ mu. Zadnemu kotu nie .podawano badanego zwiaz¬ ku czesciej ntiz raz na tydzien. Przed podaniem L-632 389 i cyproheiptadyne przeprowadzono w za¬ wiesine w lf/» roztworze metylocelullozy w wodzie.Dawki byly . odpowiednio dopasowywane do po¬ dobnej wagi sola. Badano równolegle te sama dawike (np. 0,5 mg/kg) obu zwiazków, jednak na oddzielnych grupach liczacych po 10 zwierzat.B. Krzyzowe porównanie L-632 389 i cyprohep- tadyny pod wzgledem rozpietosci i wzrostu zu¬ zycia pokarmu 1. Metody Sposób, porównywujacy ilosc przyjetego pokar¬ mu w ciagu dwóch kolejnych dni, byl talki jak opisano wyzej. Leki podawano przy trzech pozio¬ mach dawek (0,25, 0,5 i 1 mg/kg) prowadzac ba¬ dania kazdej dawki na oddzielnej grupie 20 kotów (tak wieje calkowita liczba kojtów, na których prze¬ prowadzono te ipróbe wynosila 60). W kazdej gru¬ pie 20 kotów 10 z nich otrzymalo najip&erw cypro- heptadyne a drugie 10 najjpienw L-632 389 (tego samego dnia). W tydlzien ,pózniej zwierzetom, które wczesniej otrzymywaly cyproheptadyne, podawa¬ no L-632 389 i odwrotnie.Ilosc pokarmu zjadanego w dniu próby (dzien podawania leku) wyrazano w procentach ilosci spozywanej w dniu porównawczym. Do porówna-, nia wartosci procen/towych otrayimanych dla obu zwiazków stosowano nieopanowany test t. Wyniki, uzyskane w .krzyzowych badaniach przedstawiono równiez „ilosciowo", okreslajac przy kazdym po¬ ziomie dawki liczbe zwierzat, wykazujacych w wy¬ niku traktowania w dniu próby wzrost spozycia pokarmu o 20*/t luib wiiecej. W ten sposób mozna bylo ustalic krzywa zaleznosci dawka — wywo¬ lane dzialanie.C. Porównanie L-632 389 i cyproheptadyny pod" wzgledem trwalosci dzialania I. Metody Ogólny sposób postepowania byl taki sam jak w rozdziale IA.l. Badane zwiazki podawano jednak na 2,6, lub 18 godzin przed podaniem testowego pokarmu, a nie w standardowym 3C-minuitowym, odstepie pomiejdzy podaniem leku a karmieniem.W kazdym przedziale czasowym L-632 389 i cypro- heptadyne badano równolegle, lecz w dwóch od¬ dzielnych gruipaoh po 20 kotów. Lacznie do badan uzyto 120 kotów, po 40 w kazdym z tnzech prze¬ dzialów czasowych.II. Osrodkowe i obwodowe dzialanie antycholi- nergiczne L-632 3S9 i cyproheptadyny A. Dzialanie osrodkowe 1. Metody 2. Wyniki Jak wckaizuja uzyskane rezuHtaty, cyprohepta- dyna jako czynnik przeciwdzialajacy skurczom wywolywanym oksoitremorma (ED50 — M mg/kg) wykazywala ponad 42 razy silniejsze dzialanie niz L-632 389 (ED 80 rrtg/kg).B. Dzialanie obwodowe 1. Metody Zenskim osobnikom myszy CFi wstrzykiwano doustnie L-632 389, cyprohepltadyne lub lf/t roz¬ twór metyloceluflozy. Obwodowe dzialanie anty- choilinergiczne, to jest zdolnosc roastzeiizenia zre¬ nicy oka oceniano mierzac srednice zrenicy mi¬ krometrem ocznym po 60 minutach od chwili po¬ dania badanego zwiazku. Dawke wymagana do rozszerzenia zrenicy do 1,5 jednosltek mikrometru (EDil5) okreslano na drodze anadizy regresyjnej.Próby prowadzono losowo, wybierajac zwierzeta do badan na slepo. 2. Wyniki Cyprohepitadyna (EDi,s = 6 mg/kg) byla ponad 13 razy bandziej aktywna niz L-632 389 (EDi,5 80 mg/kg).UL Antyierotoninergiczne osrodkowe i obwodo¬ we dzialanie L-632 989 i cyproheptadyny A. Dzialanie osrodkowe Drgawki glowy wywolywane u gryzoni poda¬ waniem 5-hydroksytrypftofanu (5-HTP) zaleza od dzialania na osrodkowy uklad nerwowy jego de- karboksylowego metabolitu, 5-hydrofcsyttjryjptami- ny (serotontiny) (24). Wywolane drgawki glowy mozna blokowac roznymi zwiazkami, znanymi sze¬ roko jatko srodki o dzialaniu przeciwnym do dzia¬ lania serotoniny (25). L-632 389 i cylproheiptadyne porównywano w równoleglych próbach pod wzgle- 10 15 20 29 39 40 49 M 95 60 Zenskim osobnikom myszy CFj o wadze 18— 25 g na 1 godzine przed iniekcja oksotrezoriny 5 podawano doustnie L-632 389, cyproheptadyne lub »lf/t roztwór metylocelulozy (1,5 mg/kg) in vivo.W piec minuit po iniekcji oksotremoriny myszy badano na drewnianym precie o srednicy 2,54 cm, N obracajacym sie z predkoscia 6 obrotów/minute.Jesli mysz byla zdolna utrzymywac równowage i nie sipadla z ,prejta w ciagu 15 sekund, uznawano ja za uchroniona przed drgawkami wywolywany¬ mi przez oksotremorine.Próbe prowadzano przypadkowo, wybierajac zwierzeta na slepo. Przed kazdym podaniiem leku myszy selekcjonowano w celu wyeliminowania z badan wszystkich tych, które sipontanicznlie zeska¬ kiwaly z obracajacego sie preta. Dawke wymaga¬ na do ochrony 50f/t myszy (ED50) usltalano na dro¬ dze analizy regresyjnej.112 533 dem ich dzialania zapobiegajacego drgawkom glo¬ wy, wywolywanym przez 5-HTP. 1. Metody Badane zwiazki lub lVt matyllocedufloze podawa¬ no doustnie saczuórom na 2 godflkiy przed iniekcja 5-HTP (250 mg) kg dootrzewnowo). Po godzinie od chwili podania 5-HTP saozury wybierano przy¬ padkowo* i na slepo i okreslano u nich drgawki glowy podczas obserwacji i w ciagu 2 mtinut.Dawke badanego zwiazku, konieczna dla zapobie¬ gania drgawkom Nglowy u SO^/t zwtienzat (ED50) ustalano na drodze analizy represyjnej. 2. Wyniki U szczurów, traktowanych wstepnie zaróbka leiku 5-HTP wywolywal drgawki glowy u 11 z 12 zwie¬ rzat (tablice 6). Zarówno cyproheptadyna (ED50 ~ = 0,36 mg/kg) jak i L-632 589 (Ed5o~10 mgZkg) przeciwdzialaly takiemu dzialaniu 5-HTP, przy czym pierwszy z tych zwiazków jest okolo 20 razy silniejszy niz drugi. Wyniki te wskazuja wyraznie, ze Lr-632 380 jest znacznie slabszy niz cytprohepta- dyna jako srodek zapobiegajacy dzialaniu serotto- niny na osrodkowy uklad nerwowy.B. Dzialanie obwodowe 1. Metody Do prób uzywano meskich osobndkóiw szczurów rasy Sprague-Dawley o ciezarze ciala 180^220 g.Dzialanie antyserotoninowe badano, okreslajac zdolnosc L-632 380 do paizeciwdafialatnia obrzekom, wywolywanym miejscowa iniekcja seiotoniny w tykia lape szczura. L-432 389 podawano doustnie. 60 minut przed iniekcja 5 ug sesrotondny (zasada) w jedna tyfeia lape. W druga tylma lape wstrzy¬ kiwano taka sama objetosc roztworu soM (0,05 ml) i stanowila ona podstawe do porównan.Po trzydziestu minutach od chwili podania se- rotonflny zwienzejta usmiercano, amputowano obie stopy i wazono. Wyniki podano jako procentowe zahamowanie przyrostu ciezaru spowodowanego przez serotonine w porównaniu ze stopa nie pod¬ dana dzialaniu serotoniny. 2. Wyniki Doustna dawka ED50 dlla L-632 389 wynosila 5,23 mg/kg (#?•/• poziom . ufnosci zawdera siew granicach 4,01—6,G3 mgylkg). Cyg^wheptadyna, ba¬ dana równolegle, miala pnzy podawaniu doust¬ nym EDg© 0,22 mg/kig (95*/t podiom ufnosci zawiera sie w granicach 0,16-^0,39 mg/kig).Wagledna moc dzialania L-632 309 w stosunku do cyproheptadyny wynosi 0,04 (86*/t poziom uf¬ nosci zawiera sie w granicach 0,03—0,06). Podane wartosci ED5© a wzgledna moc dzialania obliczono na podstawie wartosci uzyskanych dla poszczegól¬ nych zwierzat, laczac razem wyniki dwóch prób.Z powyzszych danych wyraznie wynikaja znacz¬ nie lepsze i -nieoczekiwane wlasciwosci zwiaMków Tablica 1 Parametr Spozycie pokarmu (koty) zakres dawki pobudzajacej laknienie czas dzialania przy dawce doustnej 0,5 kg/mg wielkosc wzrostu spozycia pokarmu Tlumienie riichMwosci (szczury) Dzialanie antycholi- nergiczne ED50: osrodkowe (mysz^) EDi.s: obwodowe (myszy) Dzialanie anityseroltb- ndnowe ED50: osrodkowe (azczuTy) ED50: obwodowe (saczury) Dzialanie antyhista- minowe ED50 (swinki morskie) L-632 389 0,03*12-8 18 go¬ dzin .^cypro- neiptadyna heptadyna P80 80 10 5,23 0,12 Cypro- 1 heptadyna 0,0312-1 ,18 go¬ dzin <* 1,9 e,o 0,36 0,« 0,29 | * Wszystkie dawki wyrazono w mg/kg przy podawaniu doustnym. otrzymywanych wedlug wynaflazku w porównaniu ze zwiazkami znanymi.Wynattazek jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach wykonania.Przyklad I. Wyltwarzanie semihydratu chlo¬ rowodorku l-metylo-4-/34cartook|syH5H^dlwnibena)(a, d}c^kiloheiptenyl»ieno-5/piiperydyny Etap A. Wytwarzanie 3^yjano-5Hndwulbenizo{af djcyklohaptanonu-^. W atmosferze wolino przeply¬ wajacego struimientia azotu poddaje sie mieszaniu 11,4 g (0,04 mola) 34MiomoH5HHdwulbenrao(ayd]-cyklo- heiptanonu-5, 7,17 g (0,08 moda) cyjanku miedzia- wego, 10 ml DMF i 100 nn swiezo destylowanej chinoliny i calosc ogrzewa sie w ciagu 18 godzin na lazni olejowej w temperatuirze 220°C. Miesza¬ nine chlodzi sie i wylewa do 450 mi eteru. Osad odsacza sie, a przesacz eterowy zawierajacy pro- dutot odstawia sie na bok. Pozostaly produkt wy¬ mywa sie z soli miedtzi chflorofommem. Z roztworu eterowego usuwa sie pod izmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik a pozostalosc roztwarza sie w 500 md goracego heksanu i pozostawia db krystaliza¬ cji.Otrzymany produkt rozpuisizcza sie w chlorofor¬ mie i, laczy z otrzymanym poprzednio roztworem cftlorofoirmowyim. Roztwór ten elfestrahuje sie trzy¬ krotnie rozcienczonym HC1 a nastepnie nasyco¬ nym roztworem NaHOOj, su&zy nad bezwodnym MgS04, saczy i usuwa ro^uozczalndk pod zmniej-6 tittt* 1Ó szónym cisnieniem, otrzymujac 7,87 g 3^cyjano- -5H^wubenzo{a^)cykaoheptanionu^5 o temperatu¬ rze topnienia 176—177°C. Po przekrystalizowaniu z aeetonitrylu otrzymuje stie 7,19 g produktu o temperaturze topnienia 176—178°C.Próbka do analizy przekrystalizowana z absolut¬ nego etanolu ma temperature topnienia 179,3— 179,8°C.Wyniki analizy elementarnej d'la CieHeNO: obliczono: C—83,10, H^3,92, N—6,06 znaleziono: C—82,87, H—4,23, N—6y10 Etap B. Wytwarzanie 3ncyijaoo^5-/l-metyiloipipe- rydyilo-4/-5H^wuben'zo(a4)cy(kiloheptanolu^5. W 260 ml przedestylowanego bezwodnego czterowodoro- furanu rozpuszcza sie 7,19 g (0,031 moda) 3-cyjano- -5H-dwubenzo(a,d)cyfeJlobeptanonu-5 i do otrzyma¬ nego roztworu dodaje sie 0,42 molarny roztwór chlorku l-metylo-4-piparydylomagnezowego az do czasu, gdy ohromatogram ciemkowanstwowy roz¬ winiety 15°/t rótztworem etanolu w toluenie na krzemionce FI wykazuje zuzycie wyjsciowego, ke¬ tonu (119 ml). Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie w kapieli z wody z lodem i wfkraipla do niej 24 ml wody destylowanej. Sole magnezu odsacza sie i przemywa goracym chdoroiformem.Z polaczonych roztworów w czterowodorofuranie usuwa sie rozpusizczalintilk.Pozostalosc roztwarza sie w chloroformie i eks¬ trahuje 5f/t HC1. Warstwe wodna alkaflizuje sie rozcienczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy suszy sie nad bezwodnym MgS04, saczy i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc poddaje sie ohromatogirafii na zelu krze¬ mionkowym, alikafcuje chloroformem nasyconym amoniakiem i woda i eluuje chloroformem nasyco¬ nym amoniakiem i woda. Fraikcije zawierajace pro¬ dukt laczy sie i usuwa z nichrozputszczalnajk. Po¬ zostalosc roztwarza sie w chloroformie, przemywa rozcienczonym roztworem wodorotlenlku sodowego, suszy nad bezwodnym MjgSOi, saczy i odparowuje rozpuszczalnik.Pozostalosc rozciera sie z goracym acetonitry- lem i chlodzi, otrzymujac 4,9i5 g 3Hcyjano^5-(l^me- tylopiperydylo-4/H5HHdwubenzota,d]cyklohep)tano- lu-5 o temperaturze topnienia 219—221°C.Wyniki analizy elementairnej dla C22H22N2O: obliczono: - C — 79,07,, H — 6,71, N — 6,48 znaleziono: C — 70,86, H — 6,49, N — $,60 Etap C. Wytwarzanie semihyidratu chlorowodor¬ ku l-metyao-4-/3-kairbokisy^HHdwutoenizoIa^}cylklo^ heptenylideno-^5 piiperydyny. W 50 mtt 6N HC1 roz¬ puszcza sie i ogrzewa w warunkach wmzenia pod chlodnica zwrotna w cdagu 48 godzin 1,65 g (5 mi- limola) 3ncyjanoH5-/lHmetyLqpiperydylo-4-/^5H-dwU- benzo{a,d}cykloheptenolu^5. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z 50 ml 5 izoptropanolu i odsacza od chflonku amonowego.Zmniejsza sie objetosc roztworu produktu do 30 ml, dodaje niewielka ilosc eteru i od roztworu ptroduktu odsacza sie wytracony osad.Roztwór rozciencza sie nastepnie eterem *do ob- 10 jetosci okolo 400 m. Produkt zbiera sie i suszy w ciagu nocy pod zmniejszonym,olsnieniem, otrzymu¬ jac 1,10 g chlorowodorku lnmetylo-4-/3Hkair.bolksy- -5H^wubenzol[a,d)cykiloheptenyllideno-5/pi|perydyny o temperaturze topnienia 190^200°C. Przekrystali- 16 zowanie z wrzacego acetondtrylu daje 0,56 g pro¬ duktu o temiperaturze topnienia 291—2.93°C.Etap D.. Produkt wydziela sie w postaci semihy- dratu. x Wyniki analizy elementarnej dla C22H21NO2 v 20 • 1/2 HjO: obliczono: C—|70,UI, H^fyl5, N — 3,7.1, Cl— 9,41 znaleziono: C^70^22, H—.6,05, N —3,76, OL— 9,56 Etap E. Wytwarzanie chlorowodorku lHmetylo-4-/ /3-karboksy-10,11-idwuwodoro^SH^dwujbenzo(a^d}cy- 25 kloheptenylideno^5/ipiiparydyny. (Reakcje przedsta¬ wiono na zalaczonym schemacie). Roztwór 0,43 g (0,00162 mola) chlorowodonku l^metyilo-4-/3-ka!rbo- ksy^H^wubenzo{avdlcykiloheptenyaideno-i5/pd|pery- dyny w 25 ml 0,1 N kwasu solnego poddaje sie w 30 temperaturze pokojowej w ciagu 12 godzin uwo¬ dornieniu na 50 mg 5^/g paliladu osadzonego na we¬ glu drzewnym przy poczatkowym cisnieniu wo¬ doru 2,74 10*KPa.Nastepnie dodaje sie 15 ml wody i mieszanine 35 saczy sie aby usunac katalizator. Przesacz odpa¬ rowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystallizowuje sie z 10 ml abso¬ lutnego etanolu. Produkt gromadzi sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 10O°C, 40 otrzymujac 0,16 g cMorowodoriku l^metylo-4-/3- Hkarboksy^lO,lil^dwuwodoro-(5HidwulbenzoIa/i)cy- feloheptenylidteno-5Hpiperydyny o temperaturze top¬ nienia 307—aiO°C. 45 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 10,lil^dwuwodoro-3^karibo- ksycyproheptadyny o wzorze 1, ewenituailnie w po¬ staci jej N-tliemików, soli z' kwasami lub estrów 50 farmakologicznie dopuszczalnych znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie redukcji po czym ewentualnie otrzymany produikit utlenia sie dalej do N-itlenku oraz ewentualnie przeprowadza w sól lub ester.112 533 COOH COOH WZÓR 2 tOOH SCHEMAT LN-3, Z. &6/8i Cena 45,— zl PLThe subject of the invention is a method for the production of 10, UHb2! WOdoro-3Hcarib, that is, more precisely, l-methyl-4- (3Hcarboxy- -10.1 l-HdihydroH5H ^ dubeii ^ a, d] cycllohepteny-lidene-5 / npiperidine, showing the stimulating effect of The appetite-stimulating and antihistaminic effect of its pharmacologically acceptable salts with acids, esters and N-oxides. The slow acidic acid of 1041% hydro-3-carpheoxycyproheptadine according to the invention is represented by the formula 1. It has surprisingly been found that the 10,11-dhydrogen-3-carboxycyproheptadine produced according to the invention is an appetite stimulant. and possessing antihistamine activity, essentially devoid of any other pharmacological activity, such as anti-cholinergic activity, which is characteristic of compounds structurally related to cyproheptadine, including its dihydrogen alcoholic properties. The aim of the invention was to develop a method of producing 10, U ^ dihydro-3-cariboxBycyproheptadine and its pharmacologically acceptable salts with acids, esters and N-ilertics, showing an appetite stimulant and antihistamine action. The method according to the invention consists in reducing the compound of formula 2, after which 13 90 the possibly obtained product is oxidized to the N-oxide and optionally s in a salt or ester. The reductions of 3 H-carbcksycyproheptadine, a compound of formula II, are preferably carried out with hydrogen at a pressure of 1.5-7 kg / m 2 at room temperature and in the presence of a noble metal catalyst such as palladium and in particular 5 * / t palladium on carbon in a dilute α-mineral solvent such as 0.1N hydrochloric acid. These reactions are illustrated in the diagram below. The resulting 10.1 * 1-dihydroxo-3H-carboxy-propheptadine can be oxidized to the desired N-itide. Preferably, however, the utfleniendium is treated in the known manner with the corresponding 10,11Hdihydro-3-kaiiboxycprohepitadine low alktilyl ester. For example, the ethyl ester is conveniently prepared by reacting 10.1'l-dihydroH3-carboxyproheptadine in ethanol in the presence of BF | (CHiOH2) & 0. A suitable oxidizing agent is hydrogen peroxide, and the reactions are carried out in any protic solvent, such as aqueous methanol, ethanol, and the like, at temperatures ranging from 0 ° C to reflux for 1-72 hours. Corresponding pharmacologically acceptable acid salts, esters and N-oxides of the 10,11Hdihydrocyc-proheptadine prepared by the method of the present invention are prepared in a conventional manner. The most preferred salt forms are and include (in connection with the nitrogen of the residues) In the case of the method of treatment and the medicaments containing the compounds according to the invention, it should be noted that the determination of the exact unit dose and dosage level depends on the method of treatment and the medicaments according to the invention. the medical history of the subject being treated and therefore remains at the discretion of the physician. Usually, however, the compounds of the present invention have the desired effect of arousing the appetite when administered in the amount of 0.0il-ilO, 0 mig / k | g body weight / day. ' A preferred method of administering the compounds according to the invention to stimulate the appetite of domestic animals is by dissolving them in drinking water or adding them to food. These compounds are administered to both humans and animals in the form commonly used for oral administration, such as tablets, elixirs and aqueous suspensions, containing 0.1-10.0 mg of the compound according to the invention per kilogram of body weight per day. For example, tablets are suitable for the treatment of humans, containing 0.5-50 mg of the compound according to the invention, administered 2 to 4 times a day. Sterile solutions are also suitable for the administration of the drug (e.g. For human consumption) for injection containing 0.1-10.0 mg of the compound according to the invention, administered 2 to 4 times a day. The above-mentioned dosage forms and levels are also suitable when an antihistamine action is indicated. The following is a comparative comparison of the properties of the novel compounds according to the invention and known similar compounds. A comparison was made for the compound according to the invention, namely, for 10,11-dihydro-3-carboxycytproheptadine hydrochloride (hereinafter referred to as L-632389) and for cyproheptadine. .L-632389 significantly increases the appetite of koits and is similar in this respect to the parent compound, cyprohepltadine. The threshold dose of 0.0312 mg / kg for oral administration to increase food intake is similar to the threshold dose of cyproheptadine, but L-63 and 2389 has a larger effective dose range, extending orally to 8 mg / kg as compared to the threshold dose of cyproheptadine. 1 mg / / kg for cyproheptadine. As the dose level increases, the auxiliary pharmacological action of ciproheptadine, especially its anti-cholinergic action, may tend to counteract the lactic-stimulating effect. Both L-632 389 and cyproheptadine have a long duration of the appetite-inducing effect. after an oral dose of 0.5 mg / kg for more than 18 hours. The rate of increase in food intake induced by these two compounds does not differ significantly after oral administration of 0.25 or 0.5 mg / kg, but after oral administration of a dose of 1 mg / kg L-63 & 389 induces a greater increase in food intake than cyproheptadine. The action of L-632 389 and ciproheptadine as appetite stimulants and other pharmacological actions of these compounds are shown in Table 1. The auxiliary pharmacological properties of L-632 389 are significantly reduced compared to those of cyproheptadine, with the exception of its antihistamine action. As a histamine antagonist, L-632389 is approximately 2 times more potent than cyproheptadine, using as a benchmark for preventing death in guinea pigs exposed to histamine aerosols. On the other hand, L-632,389 is completely devoid of anticholinergic activity, being 13 times less active as a cerebral dilator and more than 42 times weaker as an anti-oxytremorine-induced seizure. These two types of tests carried out in mice are measures of the blocking propensity of acetylcholine, peripheral and central systems, respectively. In addition, L-632 389 retains only about 1/25 of the antiserotonin activity of the parent compound. This is true for the peripheral tissues and is based on the action of inhalation of the rat's paw edema caused by injection of seroitin, as well as for the central nervous system, as found in trials in rats using the inhibition of 5-induced head seizures in rats. Hyidroxy-tryptophan. An additional interesting feature of L-632 389 is that it reduces motor activity and rats to a much lesser extent than cyproheptadine, suggesting a lower tendency to complete suppression of the CNS effects. Acute toxicity studies have been conducted in mice. check. For oral and intraperitoneal administration, the LDSO values and the confidence level of 95% for L-632,389 are 781 (710-860) and 191 (178-206) mg / kg, respectively. Appetite test A. Comparison of L-632 389 with cyproheladin in terms of the effective doses to induce lacrimation 1. Methods Adult male cats placed separately in cages and ad libitum were allowed to eat only for 3 hours a day (each time). same time). The animals were fed in this manner at least for a period of 4 weeks prior to the event. Each cat was fed a preweighed test food (Science Diet Fofline Ration, Fiviana Foods, Inc.) and after 3 hours the amount of food consumed was determined to weigh the remaining food. Food was given in excess, allowing for long-term consumption. The food consumed on the test day was compared to the amount consumed on the day immediately preceding the test day (comparative). The test compound or the dose of lf / t methylcellulose administered at its site was administered through the paddle 30 minutes prior to administration of the test feed. No cat was given a test compound more than once a week. Prior to administration, L-632,389 and cyproheiptadine were suspended in a 1% solution of methyl cellulose in water. Doses were made. suitably adjusted to the similar weight of the salt. The same doses (e.g. 0.5 mg / kg) of both compounds were tested in parallel, but in separate groups of 10 animals. Cross-comparison of L-632,389 and cyproheptadine with respect to spread and increase in food consumption 1. Methods The method, comparing the amount of food ingested over two consecutive days, was talc as described above. The drugs were administered at three dose levels (0.25, 0.5 and 1 mg / kg) with each dose being tested on a separate group of 20 cats (so the total number of cots tested was 60). . In each group of 20 cats, 10 received the highest cypro- heptadine and the other 10 received L-632,389 (on the same day). During the week, the animals that had previously received cyproheptadine were fed L-632 389 and vice versa. The amount of food eaten on the test day (drug administration day) was expressed as a percentage of the amount consumed on the reference day. The uncontrolled t-test was used to compare the percentages obtained for both compounds. The results obtained in the cross-studies were also presented "quantitatively", determining the number of animals showing treatment results on the day of the trial at each dose level. Increase in food consumption by 20% or more. In this way, it was possible to establish a dose-induced action curve. C. Comparison of L-632 389 and cyproheptadine in terms of durability of action I. Methods The general procedure was the same as in Chapter IA.l. However, the test compounds were administered 2.6 or 18 hours prior to test food administration, and not in the standard 3C-minuit interval between drug administration and feeding. At each time interval, L-632 389 and cypropheptadine were tested in parallel but on two separate groups of 20 cats. A total of 120 cats were used for the study, 40 cats in each of the three time periods. II. Central and peripheral anticholinergic effects of L-632 3S9 and cyproheptadine A. Central effects 1. Methods 2. Results As they reflect the results obtained, cyproheptadine as a factor counteracting oxoitremorm-induced contractions (ED50 - M mg / kg) was stronger than 42 action than L-632 389 (ED 80 mg / kg). Peripheral Effects 1. Methods Female CF1 mice were orally injected with L-632 389, cyprohepltadine, or an 1 / t methyl cellulose solution. The peripheral anti-cholinergic effect, that is, the ability to increase the growth of the eye's rhinitis, was assessed by measuring the diameter of the difference with an ocular micrometer 60 minutes after the test compound was administered. The dose required to extend the difference to 1.5 micrometer units (EDil5) was determined by regression analysis. Trials were carried out randomly, selecting animals for the blind study. 2. Results Cyprohepitadine (EDi, s = 6 mg / kg) was more than 13 times less active than L-632 389 (EDi, 5 80 mg / kg). UL Anti-erotonergic central and peripheral action of L-632 989 and cyproheptadine A CENTRAL EFFECTS The head seizures induced in rodents by the administration of 5-hydroxytryptophan (5-HTP) depend on the effects on the central nervous system of its decarboxylic metabolite, 5-hydrophysytryptamine (serotontin) (24). The induced head seizures can be blocked by a variety of compounds, widely known drugs that act in opposition to serotonin (25). L-632 389 and cylproheiptadine were compared in parallel trials in relation to 10 15 20 29 39 40 49 M 95 60 Female CFj mice weighing 18-25 g 1 hour before the injection of oxotresorin 5 were administered orally L-632 389, cyproheptadine or » lf / t methylcellulose solution (1.5 mg / kg) in vivo. In five minuit after injection of oxotremorine, mice were tested on a wooden rod 2.54 cm in diameter, N rotating at a speed of 6 revolutions / minute. If the mouse was able to maintain equilibrium and did not squirt within 15 seconds, it was considered to be protected against the seizures induced by oxotremorine. The trial was conducted randomly, selecting the animals blindly. Before each drug administration, the mice were selected to eliminate from the study all those that sipontanically jumped off the spinning rod. The dose required to protect the mice of 50 µl (ED 50) was determined by regression analysis, 112,533 by their anti-epileptic activity induced by 5-HTP. 1. METHODS The test compounds or IVt matylloceduflose were orally administered to chickens for 2 hours prior to injection of 5-HTP (250 mg) kg i.p.). One hour after the administration of 5-HTP, the saucer was selected randomly * and blindly, and their head seizures were determined during observation and within 2 minutes. The dose of the tested compound, necessary to prevent seizures. were established by repressive analysis. 2. Results In rats pretreated the vehicle of 5-HTP leic induced head seizures in 11 of the 12 animals (Tables 6). Both cyproheptadine (ED 50 ~ = 0.36 mg / kg) and L-632 589 (Ed 50 ~ 10 mg / kg) counteracted this effect of 5-HTP, the former being about 20 times more potent than the latter. These results clearly indicate that Lr-632 380 is significantly weaker than cytproheptadine as a means of preventing serottonin from acting on the CNS. B. Peripheral Effects 1. Methods Male Sprague-Dawley rats weighing 180 ^ 220 g were used in the trials. The antiserotonin effect was investigated by determining the ability of L-632 380 to parenteral swellings induced by local injection of seiotonin in the gout of the rat. L-432,389 was administered orally. 60 minutes before injection of 5 µg sesrotondna (base) in one type of lape. The second leg was injected with the same volume of SM solution (0.05 ml) and served as the basis for comparisons. Thirty minutes after the administration of serotonin, the animals were killed, both feet amputated and weighed. The results are expressed as the percent inhibition of weight gain caused by serotonin as compared to the non-serotonin rate. 2. Results The oral ED50 dose for L-632 389 was 5.23 mg / kg (#? • / • confidence level over 4.01-6, G3 mg / kg). Cyg ^ wheptadine, tested in parallel, was administered orally administered EDg 0.22 mg / kg (95% / t confidence level is within the range of 0.16- ^ 0.39 mg / kg). L-632,309 relative to cyproheptadine is 0.04 (86% confidence level is between 0.03-0.06). The reported values of ED5 © and the relative potency were calculated on the basis of the values obtained for individual animals, combining the results of two trials. The above data clearly show much better and unexpected properties of the compounds Table 1 Parameter Food consumption (cats) range of stimulant dose laceration time of action at an oral dose of 0.5 kg / mg amount of increase in food consumption Suppression of nutrients (rats) Anticholinergic action ED50: central (mice ^) EDi.s: peripheral (mice) Anityseroltbndn effect ED50: central (glands) ED50: peripheral (saczura) Antihistamine action ED50 (guinea pigs) L-632 389 0.03 * 12-8 18 hours ^ cypro-neiptadine heptadine P80 80 10 5.23 0.12 Cypro- 1 heptadin 0 0.312-1.18 hours <* 1.9%, 0.36-0, 0.29% * All doses are mg / kg when administered orally. obtained according to the invention in comparison with the known compounds. Winattazek is explained in more detail in the following working examples. Example I. Preparation of 1-methyl-4- / 34cartook hydrochloride semihydrate (a, d} c ^ kiloheiptenyl) (a, d} c ^ kiloheiptenyl 5) Piperidine. Step A. Preparation of 3-yano-5Hndwulbenizo [alpha] dcyclohaptanone. 11.4 g (0.04 mol) of 34MiomoH5HHD-cycloheiptanone (ayd] -cyclo-heiptanone) are stirred under a free-flowing nitrogen atmosphere. 7.17 g (0.08 mod) of cupric cyanide, 10 ml of DMF and 100 nN of freshly distilled quinoline, and all heated for 18 hours in an oil bath at 220 ° C. The mixture is cooled and poured to 450 ° C. The precipitate is filtered off and the ether effluent containing the product is set aside. The remaining product is washed from the copper salt with chlorofomm. The solvent is removed from the ether solution under reduced pressure, and the residue is taken up in 500 ml of hot hexane and left to stand. db crystallization c The product obtained is dissolved in chloroform and combined with the previously obtained chlorophyll solution. This solution is eluted with 3 times dilute HCl and then with saturated NaHOO3 solution, dried over anhydrous MgSO4, filtered, and the solvent is removed under a 6-pressure reduction to give 7.87 g of 3% cyano--5H. wubenzo (α) cycloheptanion, mp 176-177 ° C. After recrystallization from aeetonitrile, 7.19 g of product are obtained with a melting point of 176-178 ° C. The sample for analysis, recrystallized from absolute ethanol, has a melting point of 179.3-179.8 ° C. The results of the elemental analysis of CieHeNO: Calculated: C — 83.10, H? 3.92, N — 6.06 Found: C — 82.87, H — 4.23, N — 6-10 Step B. Preparation of 3-ncyijaoo → 5- / 1-methyl piperidyl -4 / -5H ^ wuben'zo (a4) cy (kiloheptanol ^ 5. 7.19 g (0.031 mode) of 3-cyano--5H-dibenzo (a, d) cyfeJlobeptanone are dissolved in 260 ml of distilled anhydrous tetrahydrofuran 5 and a 0.42 molar solution of 1-methyl-4-piparidylmagnesium chloride is added to the resulting solution until the darkness of the darkness of the darkening of the 15% toluene solution with ethanol in toluene on silica FI shows the starting consumption, The reaction mixture is then cooled in a bath of ice-water and 24 ml of distilled water is poured into it. The magnesium salts are filtered off and washed with hot chloro-form. The tetrahydrofuran solutions are removed and the solvent is dissolved. The remainder is taken up in chloroform and extracted with 5 g / t HCl. The aqueous layer was alkalinized with dilute aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether extract was dried over anhydrous MgSO 4, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue is subjected to ohromatogography on silica gel, buttered with chloroform saturated with ammonia and water, and eluted with chloroform saturated with ammonia and water. The fractions containing the product are combined and the waste residue is removed from them. The residue was taken up in chloroform, washed with dilute sodium hydroxide solution, dried over anhydrous MjgSOi, filtered and the solvent was evaporated. The remainder was triturated with hot acetonitrile and cooled to give 4.9 g of 3H cyano 5- (methylpiperidyl). -4 / H5HH-dibenzote, d] cyclohep) tanol-5 with a melting point of 219-221 ° C. Elemental analysis results for C22H22N2O: calculated: - C - 79.07, H - 6.71, N - 6.48 found: C - 70.86, H - 6.49, N - A, 60 Step C. Preparation of 1-Methyl-4- (3-kairbokisy, HH-bis-2-hydroxy) hydrochloride semihydrate, heptenylidene-5-piperidine. In 50 ml, 6N HCl is dissolved and heated under reflux conditions for 48 hours, 1.65 g (5 ml) of 3-cyanoH5- (1H-methyllqpiperidyl-4-), 5H-dwU-benzo {a, d} cycloheptenol > 5. The reaction mixture is cooled and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is triturated with 50 ml of 5 isoptropanol and drained of ammonium chloride. The volume of the product solution is reduced to 30 ml, a small amount of ether is added and the precipitate is filtered off from the product solution. The solution is then diluted with ether * to a volume of about 400 m The product was collected and dried overnight in a vacuum to give 1.10 g of 1-methyl-4- (3-Hqir.bolxy--5H-vubenzol [a, d) cyclheptenyllidene-5-pperidine hydrochloride, m.p. 190 ° C 200 ° C. Recrystallization from boiling acetondtril gives 0.56 g of a product, mp 291-2.93 ° C. Step D. The product separates as a semihydrate. x Results of elemental analysis for C22H21NO2 v 20 • 1/2 HjO: Calculated: C— | 70, UI, H ^ phyl5, N - 3.7.1, Cl— 9.41 Found: C ^ 70 ^ 22, H = 6 , 05, N —3.76, OL— 9.56 Step E. Preparation of the hydrochloride of 1H-methyl-4-) (3-carboxy-10,11-id dihydroxy SH4 dibenzo (a ^ d} cycloheptenylidene ^ 5 / ipiiparidine. (Reactions are shown in the accompanying scheme.) Solution 0.43 g (0.00162 mol) of 1,3-methyl-4- (3-ka) rocoxyl HCl-dubenzo {avdlcycylheptenyaidene-i5 / pd | per - dyes in 25 ml of 0.1N hydrochloric acid are hydrogenated at room temperature for 12 hours to hydrogenate 50 mg of 5% / g of palilad on wood-based wood at an initial hydrogen pressure of 2.74 10% kPa 15 ml of water are then added and the mixture is filtered to remove the catalyst, the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is recrystallized with 10 ml of absolute ethanol. The product is collected and dried in vacuo at 10 ° C. C, 40 to give 0.16 g of cMHM 1H 1-4- (3-H-carboxy, 10, 11-, dihydrogen- (5-Hidbenzbenzoyl) cycloheptenylidten-5H-piperidine, mp 307 ° to 10 ° C. Process for the preparation of 10,11-dihydro-3-cariboxycyproheptadine of the formula I, optionally in the form of its N-thyme, salts with acids or pharmacologically acceptable esters, characterized in that the compound of formula 2 is reduced then the possibly obtained product is further oxidized to N-oxide and optionally converted to salt or ester. 112 533 COOH COOH FORMULA 2 tOOH SCHEME LN-3, Z. & 6 / 8i Price PLN 45, - PLN PL