Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania amidu kwasu pirazynokarboksylowego, stosowianego do celów farmaceutycznych poprzez estryiftikacje technicznego kwasu pkazyeokarboksylowego i amo- nolize jego estru metylowego.W znanych i najczesciej stosowanych metodach otrzymywania amidu kwasu pirrazynokaiiboksylo- wego jako suibstrat wyjsciowy stosowany jest glów¬ nie kwas pirazynokarboksylowy uzyskany w wyni¬ ku dekairlboksylacjii kwasu 2,3 pirazynodwukaribo- ksylowego, przy czyim z uwagi na znaczna ilosc zanleczyiszczen przed poddaniem kwasu pirazyno¬ karboksylowego dalszym operacjom wymagane jest jego oczyszczenie.Oczyszczanie opisane jest w J. Am. Chem. Soc. 62, 664—665 (1940) oraz w* Chem. Zentr. II 1429 (11940) i polega na subliimacji kwasu pirazynokar¬ boksylowego w prózni od 3 do 4 mm sl. rteci w temperaturze 2H0°C lub na krystalizacji z goracej wody. Znany jest takze sposób wytwarzania ami¬ du kwasu pirazynokanboksylowego opisany w pa¬ tencie polskim nr 59 330, wedlug którego technicz¬ ny kwas pkazynokarboksylowy rozpuszcza sie w dwukrotnej ilosci wody, dodaje sie wode amonia¬ kalna do uzyskania pH=8, po czym roztwór pod- gtrzewa sie do temperatury 80°C, dodaje sie wegiel aktywny i po odbarwieniu roztworu saczy sie go, a nastepnie przesacz zakwasza sie kwasem siarko¬ wym do pH=tl, wytracony zas czysty kwas pirazy- nokaanboksylowy odwirowuje sie i suszy. Dalszy 10 15 proces polega na tym, ze H00 czesci wagowych czys¬ tego i suchego kwasu pirazynakarboksylowego roz¬ puszcza sie w 300 czesciach wagowych metanolu z dodatkiem 18 czesci wagowych stezonego kwasu siarkowego i ogrzewa sie roztwór, utinzymujac go we wrzeniu przez okolo 3 godziny, po czym roz¬ twór schladza sie do temperatury pokojowej i wy¬ syca gazowym amoniakiem w ilosci okolo 22p/o wa¬ gowych w stosunku do uzytego suchego i czystego kwasu pirazynokanboksyilowego, a nastepnie po cal¬ kowitym wytraceniu amidu kwasu pirazynokarbo¬ ksylowego odwirowuje sie go i przekrystalizowuje z wody.Wydajnosc amidu kwasu pirazynokanboiksylowego wytwarzanego opisanym sposobem wynosi — jak stwierdzono doswiadczalnie — 64—65!0/© wydajnosci w stosunku do uzytego sudhego kwasu pirazyno¬ karboksylowego technicznego otrzymanego z dekar- boksylacji kwasu pkazynodwukarboksylowego.Dokladna analiza wydajnosci poszczególnych eta¬ pów syntezy amidu kwasu pirazynokairbokisylowe- go prowadzonej sposobem wedlug patentu nr 59 330 wykazala, ze najwieksze straty powstaja podczas oczyszczania kwasu pirazynokarboksylowego otrzy¬ manego z dekarboksylacji kwasu 2,3 pirazynodwu- karboksyLowego. W lugach pokrystalicznych po¬ wstalych po odwirowaniu kwasu pirazynokairboksy- lowego pozostaje okolo 10—^U2|°/© tego kwasu. Straty te sa wieksze niz wynikaloby to z rozpuszczalnosci kwasu pirazynokanboksylowego w wodzie i po¬ ili 547111 547 wstaja miedzy innymi podczas zakwaszania przesa¬ czu stezonym kwasem siarkowym, gdyz doprowa¬ dzenie pH przesaczu do wartosci 1 wymaga doda¬ nia okolo 0,i5 czesci wagowej stezanego kwasu siar¬ kowego na 1 czesc wagowa kwasu pirazynokarbo¬ ksylowego, co powoduje wzrost lepkosci przesaczu i nie calkowite wytracenie kwasu pirazynokarba- ksylowego. Ponadto tak znaczna ilosc stezonego kwasu siarkowego nie pozostaje bez wplywu na re¬ akcje uboczne.Innym znanym sposobem wytwarzania amidu kwasu piirazynokarboksylowago jest sposób opisany w patencie polskim nr 96 910, polegajacy na estry¬ fikacji technicznego kwasu pirazynokarboksylowego alkoholem n-butylowym, przy czym powstajaca wode usuwa sie w sposób ciagly jako azeotrop wod- no-butanolowy. Nadmiar alkoholu n-bu/tylowego od¬ parowuje sie, zas ester butylowy kwasu piirazyno- karboksylowego oddestylawuje sie pod próznia, po czym destylat poddaje sie amonolizie gazowym amoniakiem.Wytracony amid ' kwasu pirazynokariboksylowego saczy sie i suszy. Zanieczyszczenia i substancje barwne usuwane sa wedlug tego sposobu w trakcie destylacji estru w wysokiej prózni.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze mozna otrzymac amid kwasu pirazynokarboksylowy o czystosci far¬ maceutycznej i to z wydajnoscia wyzsza o 10—4i2°/o w porównaniu do znanych sposobów, gdy caly proces estryfikacji i amonolizy prowadzi sie przy znacznym nadmiarze metanolu. Unika sie tym sa¬ mym bardzo klopotliwych etapów oczyszczania kwasu pirazynokarboksylowego, a wiec sublimacji jak podano w J. Am. Cham. Soc. 62, 664^665 (li940), czy wytracania z wodnego roztworu — polski pa¬ tent nr 59 330. Unika sie takze trudnego procesu usuwania wody poprzez destylacje azeotropowa, destylacji nadmiaru alkoholu n-butylowego, a takze destylacji w wysokiej prózni samego estru butylo- wego kwasu pirazynokarboksylowego — polski pa¬ tent nr 96 9)10.Sposób wedlug wynalazku polega na przemyciu metanolem kwasu pirazynokarboksylowego otrzy¬ manego z dekarboksylacji kwasu 2,3ipirazynodwu- karboksylowago, odwirowaniu go i wysuszeniu, a nastepnie poddaniu go estryfikacji, biorac na 1 czesc wagowa kwasu pirazynokariboksylowego 6,5— 7,5 czesci wagowych metanolu oraz 0,114—0,7 czesci wagowych stezonego kwasu siarkowego, po czyni roztwór podgrzewa sie i utrzymuje we wrzeniu przez 5—16 godzin, a nastepnie schladza sie i wy¬ syca gazowym amoniakiem az do uzyskania pH=7, z kolei dodaje sie do roztworu wegiel aktywny i po wymieszaniu saczy sie, przesacz zas wysyca sie powtórnie gazowym amoniakiem, az do calko¬ witego wytracenia powstalego amidu kwasu pira¬ zynokarboksylowego.Znaczny nadmiar uzytego w opisanym sposobie metanolu nie tylko przesuwa . reakcje na korzysc powstawania estru i znacznie zwieksza wydajnosc procesu, lecz takze lagodzi dzialanie stezonego kwa- 9 su siarkowego oraz zmniejsza koncentracje sub¬ stancji barwnych i zanieczyszczen, co prowadzi do otrzymania dobrze wyksztalconych krysztalów ami¬ du kwasu pirazynokarboksylowego o duzej czysto¬ sci. Uwolnienie mieszaniny poestryifikacyjnej od ka- w tionów metali, a zwlaszcza zelaza oraz reszty sub¬ stancji barwnych, nastepuje przez zatrzymanie wy¬ sycania gazowym amoniakiem mieszaniny poestry- fikacyjnej po osiagnieciu pH=7, dodaniu wegla aktywnego i przesaczeniu roztworu. W operacji tej 15 oprócz substancji barwnych usuwane sa takze wo¬ dorotlenki metali, które koaguluja na weglu.Przyklad. Kwas pirazynokarboksylowy otrzy¬ many z dekarboksylacji kwasu 2,3 , pirazynodwu- karboksylowego przemywa sie met&nolem, suszy w 20 prózni i w ilosci 100 kg rozpuszcza sie w 700 kg metanolu oraz dodaje sie 15,8 kg stezonego kwasu siarkowego, po czym roztwór podgrzewa sie do wrzenia i utrzymuje we wrzeniu przez 6 godzin, a nastepnie schladza sie. Po schlodzeniu roztwór 25 wysyca sie gazowym amoniakiem az do uzyskania pH=7 i dodaje sie 7 kg wegla aktywnego, po czym mieszanine saczy sie.Otrzymany przesacz poddaje sie powtórnemu wy¬ sycaniu gazowym amoniakiem do momentu, kiedy 3Ó pobrana próbka przy dalszym wysycaniu gazowym amoniakiem nie metnieje. Wytracony airiid kwasu pirazynokairboksylowego odwirowuje sie i przekry- stalizowuje z wody, uzyskujac 73 kg produktu, co stanowi 73*70 wydajnosci w stosunku dó uzytego 55 kwasu pirazynokarboksylowego technicznego.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania amidu kwasu pirazynokar- bokisyliowego przez astryfikacje kwasu piorazynokar- 40 boksylowego za pomoca metanolu w obecnosci kwa¬ su mineralnego oraz nastepna anionoitize estru me¬ tylowego kwasu pirazynokariboksylowego za pomo¬ ca amoniaku, znamienny tym, ze produkt dekar¬ boksylacji kwasu 2,3 pirazynodwukarbofcsylówego 45 przemywa sie metanolem, odwirowuje i suszy, a nastepnie poddaje estryfikacji, biorac na 1 czesc wagowa kwasu pirazynokarboksylowego 6,5—7*5 czesci wagowych meljainólu oraz 0,14—0,117 czesci wagowych stezonego kwasu siarkowego, po czym 50 roztwór ogrzewa sie do wrzenia i utrzymuje we wrzeniu przez 5—6 godzin, nastepnie roztwór schla¬ dza sie i wysyca gazowym amoniakiem az do uzy¬ skania pH—7, po czym dodaje sie do roztworu wegiel aktywny i po wymieszaniu saczy, przesacz 55 zas wysyca sie powtótnie gazowym amoniakiem, az do calkowitego wytracenia powstalego amidu kwasu pirazynokarboksylowego.Drukarnia Narodowa Z-6, zam. 348/81 Cena 45 zl PL