Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-heterotio-7-ureido-cefalo- sporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, grupe tienylowa lub grupe furylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub jon tworzacy sól, a R4 oznacza grupe heterocykliczna o wzorze 3, 4 lub 5, w których to wzorach R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.Cefalosporyny zawierajace w pozycji 7 grupy a-ureidowe oraz grupy alkilowe, cykloalkilowe, cykloalkenylowe, cykloalkadienylowe, fenylowe, fenyloalkilowe zawierajace nizsza grupe alkilowa, heteroacetylowe zostaly opisane w opisach paten¬ towych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 673 183 i nr 3 833 568. Cefalosporyny podstawione w po¬ zycji 3 grupami -CH2-S-heterocyklicznymi a w po¬ zycji 7 grupami -CO-CH(NH2)-fenylowymi oraz -CO-CH(NH2)-heterocyklicznymi jako zwiazki wy¬ kazujace aktywnosc przeciwbakteryjna zostaly przedstawione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 641021, 3 759 904, 3 813 388, 3 821207 i 3 796 801 (sposób leczenia in¬ fekcji wywolanej szczepami Enterobacter). W opi¬ sie .patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 819 621 opisane zostaly ponadto, jako uzyteczne zwiazki posrednie, cefalosporyny podstawione w po- 16 11 20 25 zycji 3 grupami -CH2-S-heterocyklicznymi a w po¬ zycji 7 grupa o wzorze 2.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne 3-heterotio-7-ureido-cefalosporyny wyka¬ zujace szeroki zakres dzialania przeciwbakteryjnego w stosunku do mikroorganizmów Gram-dodatnich Jak i Gram-ujemnych.Grupy oznaczane symbolami we wzorach wyste¬ pujacych w opisie maja nastepujace znaczenie.Nizsze grupy alkilowe oznaczaja grupy weglowodo¬ rowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, za¬ wierajace 1—8 atomów wegla, korzystnie 1—4 ato¬ my wegla. Przykladami tych grup sa takie grupy jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopro- pylowa, butylowa, Ill-rzed.-butylowa itp. Podsta¬ wiona grupa fenylowa oznaczona symbolem Ri, zawiera jeden lub wiecej, korzystnie jeden prosty podstawnik taki jak atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa. Jest nia na przyklad grupa 2-, 3- lub 4-chlorofenylowa, 2-, 3- lub 4-bromofeny- lowa, 3,4-dwuchlorofenylowa, 2-metylofenylowa, 4-etoksyfenylowa, 2- 3- lub 4-chlorobenzyIowa itp.Podstawnikiem grupy fenylowej moze takze byc grupa hydroksylowa.Jonami tworzacymi sole i oznaczonymi symbo¬ lem R3 moga byc jony metali, na przyklad glinu, jony metali alkalicznych jak sodu lub potasu, jony metali ziem alkalicznych jak wapnia lub magnezu 110 7623 £81 Ol* albo jony soli amin, z których szereg stosowanych jest do tych celów, na przyklad nizsze fenyloalki- loaminy jak dwubenzyloamina, N,N-dwubenzylo- etylenodwuamina, nizsze alkiloaminy jak metylo¬ amina, trójetyloamina i nizsze N-alkilopiperydyny jak N-etylopiperydyna. Grupami heterocyklicznymi oznaczonymi symbolem Ri sa grupy takie jak grupa tienylowa lub furylowa przylaczone w róz¬ nych mozliwych pozycjach, jak na przyklad grupa 2- lub 3-tienylowa albo grupa 2- lub 3-furylowa.Znaczeniem tym objete sa równiez grupy hetero¬ cykliczne zawierajace jako podstawnik atom chlo¬ rowca, korzystnie atom chloru lub bromu albo nizsza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa lub etylowa jak na przyklad grupa 5-chlorotieny- lowa-2.Grupami heterocyklicznymi oznaczonymi sym- molem R4 sa grupy o wzorach 3, 4 i 5, w których R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawie¬ rajaca 1—4 atomy wegla.Przykladem korzystnych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe fenylowa, podstawiona grupe fenylowa, grupe tienylowa lub furylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, R3 oznacza atom wodoru, atom glinu, atom metalu ziem alkalicznych lub atom metalu alkalicznego.Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze ogól¬ nym 1 sa te, w których Ri oznacza grupe fenylowa lub grupe tienylowa, zwlaszcza grupe fenylowa, 2-tienylowa lub 3-tienylowa, R2 oznacza atom wo¬ doru lub grupe metylowa, zwlaszcza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub atom potasu, zwla¬ szcza atom wodoru, R4 oznacza grupy o wzorach 6 i 7, to znaczy grupe 5-metylo-1,3,4-tiadiazoli- lowa-2 lub grupe l-metylo-lH-tetrazolilowa-5.Sposób wytwarzania nowych pochodnych o ogól¬ nym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 8, w któ¬ rym Ri, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze R2-N=C=0, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub z cyjanianem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, jesli R2 oznacza atom wodoru.Zwiazek przejsciowy o wzorze 8 otrzymuje sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze Ri-CH(NH2)- -COOH z 3-heterotio-7-aminocefalosporyna o ogól¬ nym wzorze 9, w którym R3 oznacza grupe dwufe- nylometylowa lub Ill-rzed.-butylowa albo inna estrowa grupe ochronna. Reakcje ta korzystnie prowadzi sie przeksztalcajac zwiazek o wzorze Ri-CH(NH2)-COOH w mieszany bezwodnik lub inny bezwodnik przez dzialanie na roztwór zwiazku w rozpuszczalniku organicznym zawierajacym niz¬ sza trój(alkilo)amine srodkiem tworzacym bezwod¬ nik, na przyklad chloromrówczanem nizszego alkilu, chloromrówczanem arylowym lub halogenkiem kwasowym w obnizonej temperaturze od okolo 0°C do okolo —20°C.Zwiazek o wzorze Ri-CH(NH2)-COOH mozna ewentualnie przeksztalcic w aktywny ester w re¬ akcji z takim srodkiem aktywujacym grupe karbo- 110 762 10 15 20 30 40 45 50 60 65 ksylowa jak dwucyklohekylokarbodwuimid lub karbonylodwuimidazol. W pewnych przypadkach grupa karboksylowa moze byc aktywowana przez przeksztalcenie jej w halogenek kwasowy, np. w chlorek kwasowy lub w azydek.Zwiazki o wzorze ogólnym 8 otrzymuje sie rów¬ niez przez acylowanie zwiazków o wzorze ogól¬ nym 9 za pomoca chlorku kwasowego o wzorze ogólnym 10 lub za pomoca a-(podstawionego)amino- kwasu o wzorze ogólnym 11, w którym Y oznacza odszczepiajaca sie grupe taka jak grupa o wzo¬ rze 12, o wzorze 13 lub o wzorze (CH3)3-C-0-CO-, przy czym otrzymuje sie zwiazek posredni o wzo¬ rze ogólnym 8.Rózne zwiazki posrednie o wzorze ogólnym 8, w którym Ri oznacza grupe fenylowa przedsta¬ wiono w opisach patentowych Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3 821 207, 3 813 388, 3 641 021, 3 759 904 i 3 796 801.Zwiazki posrednie o wzorze ogólnym 8 prze¬ ksztalca sie w produkty koncowe o wzorze ogól¬ nym 1 w reakcji z izocyjanianem o wzorze R2-N=C=0 lub gdy R2 oznacza atom wodoru z cyjanianem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przyklad cyjanianem potasowym . w roztworze o wartosci pH 7,0—8,0.Alternatywny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze Ri-CH(NH2)-COOH poddaje sie reakcji z kwasem 7-aminocefalosporanowym (7-ACA), ko¬ rzystnie w obecnosci dwucykloheksylokarbodwu- imidu. Otrzymany zwiazek o wzorze 14 poddaje sie nastepnie reakcji z izocyjanianem o wzorze R2-N=C=0 lub z cyjanianem metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych jesli R2 oznacza atom wodoru z wytworzeniem zwiazku o wzorze 15 (jak podano w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 673 183). Zwiazek o wzorze 15 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R4-S-H, w którym R4 korzystnie oznacza grupe o wzorze 3.Podobnie zwiazki o wzorze 10 lub 11 mozna pod¬ dac reakcji z estrem kwasu 7-aminocefalosporano- wego, korzystnie w obecnosci dwucykloheksylokar- bodwuimidu, a nastepnie z kwasem o wzorze HX, korzystnie z kwasem trójfluorooctowym w obec¬ nosci anizolu otrzymujac sól o wzorze ogólnym 16.Sól te poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzo¬ rze ogólnym R2-N=C=0 lub z cyjanianem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, gdy R2 oznacza atom wodoru, a nastepnie ze zwiazkiem o wzorze R4-S-H i otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1.Sole kwasu karboksylowego o wzorze 1 otrzy¬ muje sie w reakcji grupy karboksylowej w ugrupo¬ waniu kwasu cefalosporanowego, w którym R3 oznacza atom wodoru, z opisanymi wyzej jonami tworzacymi sole.Zwiazki o wzorze 1 sa zwiazkami optycznie czyn¬ nymi ze wzgledu na obecnosc w ich czasteczce asy- metycznego atomu wegla w pozycji 7. Przez do¬ branie odpowiedniego zwiazku wyjsciowego mpzli- we jest otrzymanie zwiazków o wzorze 1 w postaci mieszaniny optycznie czynnych izomerów lub w po¬ staci wyizolowanego pojedynczego izomeru. Spo-110 762 6 sobem wedlug wynalazku wytwarza sie szereg izomerów jak równiez ich mieszaniny. Na ogól korzystne jest otrzymanie D-izomeru, który wyka¬ zuje wyzsza aktywnosc biologiczna.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja szeroki zakres dzialania przeciwbakteryjnego w stosunku do mi¬ kroorganizmów zarówno Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnych, takich jak Staphylococcus aureus, Salmonella schottmulleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia soli i Streptococcus pyogenes. Moga byc one stosowane jako srodki przeciwbakteryjne w celach profilaktycznych, a poza tym do zwalczania infekcji wywolanych wyzej wymienionymi mikroorganizmami. Ogólnie biorac, zwiazki te moga znajdowac zastosowanie podobne do cefalótyny i innych cefalosporyn. Na przyklad zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna fizjolo¬ gicznie sól moga byc stosowane dla róznych zwie¬ rzat w dawkach 1—100 mg/kg wagi ciala dziennie przy podaniu droga pokarmowa lub pozajelitowa w postaci pojedynczych dawek lub podzielonych na dwie do czterech porcji w celu zwalczenia in¬ fekcji bakteryjnych, na przyklad w dawkach 5,0 mg/kg dla myszy.Zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna fizjo¬ logicznie sól moga byc sporzadzone w takiej postaci odpowiedniej do podawania doustnego jak tabletki, kapsulki lub syropy oraz w formach injekcyjnych sporzadzanych w jalowych roztworach ogólnie zna¬ nymi w farmacji sposobami, przy czym wymie¬ nione wyzej postacie moga zawierac do 600 mg czynnego zwiazku w kapsulce lub tabletce. Zwiazki te moga byc równiez stosowane w preparatach czyszczacych lub dezynfekujacych, na przyklad do czyszczenia pomieszczen dla zwierzat lub wyposa¬ zenia gospodarstw mlecznych, w stezeniach 0,2— —1,0% wagowych w mieszaninie (w postaci roztworu lub zawiesiny), z ogólnie stosowanymi, obojetnymi suchymi lub uwodnianymi nosnikami i preparaty takie sluza do plukania lub spryskiwania. Ponadto zwiazki te znajduja zastosowanie jako dodatki do pasz dla zwierzat.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I. Kwas 7 /?-[[[(aminokarbonylo)- amino] (O - fenylo)acetylo]amino]-3-[[(l-metylo - 1H- -tetrazolilo-5)- tio]metyIo]-8-keto-5-tia-l-azabicyklo- [4,2,0] okteno-2-karboksylowy-2: a) addukt octanu etylu z kwasem 7-amino-3-[[(l- -metylo-lH-tetrazolilo-5) tioj metylo]-8-keto-5-tia-l- -azabicykloE4,2,0]okteno-2-karboksylowym-2, sól z kwasem 4-metylobenzenosulfonowym. 32,8 g kwasu 7-amlno-3-[[(l-metyIo-lH-tetrazolilo-5)tio]metylo]-8- -keto^5-tia-l-azabicyklo[4, 2, 0]okteno-2- karboksylo- wego-2 (utwotzoriego z kwasu 7-aminocefalospora- nowegó w reakcji z l^metylotetrazolotiolem-5 w temperaturze 60°C i w mieszaninie wody i acetonu o pH 7,5—8,0) proszkuje sie i tworzy zawiesine w mieszaninie 7*60 ml bezwodnego dioksanu i 575 ml bezwodnego metanolu. Do zawiesiny przy silnym mieszaniu dodaje sie nastepnie 20,6 g jednowo- dzianu kwasu 4-metylóbenzenosulfohowego i po 30 minutach otrzymuje sie klarowny roztwór. Po zageszczeniu roztworu na wyparce obrotowej, w celu zupelnego usuniecia wody z pozostalosci do- 10 15 20 30 55 60 daje sie 200 ml bezwodnego dioksanu i ponownie zageszcza na -wyparce. Proces ten powtarza sie dwukrotnie, a otrzymana oleista pozostalosc kry¬ stalizuje po zadaniu octanu etylu. Otrzymuje sie 61,2 g adduktu octanu etylu z kwasem 7-amino-3- -[[(l-metylo-lH-tetrazolilo-5)tio] metylo] - 8 - keto-5- -tia-1 -azabicykio[4,2,0] okteno-2-karboksylowego-2 w postaci soli z kwasem 4-metylobenzenosulfonowym. b) ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino-3- -[[(l-metylo-lH-tetrazolilo-5)-tio]metylo]- 8-keto -5 - -tia-1-azabicyklo [4,2,0] okteno-2 - karboksylowego - 2.Tworzy sie zawiesine otrzymanego w etapie (a) pro¬ duktu w mieszaninie 700 ml dioksanu i 300 ml octanu etylu i silnie mieszajac w temperaturze 10—15°C dodaje sie kroplami roztwór dwufenylo- dwuazometanu (otrzymany z 40 $• hydrazonu benzo- fenonu i 43,7 g tlenku rteciowego przy silnym mie¬ szaniu przez 6 godzin z 220 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C przesaczeniu i za¬ geszczeniu) w 200 ml bezwodnego dioksanu. Po mieszaniu trwajacym 3 godziny w temperaturze pokojowej otrzymuje sie winnocierwony, klarowny roztwór, do którego dodaje si w celu usuniecia nadmiaru dwufenylodwuazome- tanu. Po zniknieciu barwy winn czerwonej, zólto- brazowy roztwór zageszcza si^, pozostalosc roz¬ puszcza sie w 800 ml chlorku metylenu i otrzy¬ many roztwór przemywa sie ro2 sworem 40 g dwu- zasadowego fosforanu potasowego w 800 ml wody, a nastepnie 400 ml wody, suszy siarczanem magne¬ zowym i zageszcza. Lepka pozostalosc zadaje sie eterem naftowym i otrzymuje 4T,V g estru dwufe- nylometylowego kwasu 7-amina'-3-[[(1-metylo- 1H- -tetrazolilo-5)tio]metylo] -8-keto-5-tia-l - azabicyklo- [4,2,0]okteno-2-karboksylowego-2, Surowy produkt oczyszcza sie przez mieszanie w ciagu godziny z 50 ml ochlodzonego lodem octanu etylu i sacze¬ nie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 28,5 g oczyszczonego produktu o temperaturze top¬ nienia 153—156°C z rozkladem. Produkt rekrysta- lizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru naftowego. Otrzymany po rekrystalizacji zwiazek posiada temperature topnienia 166—168°C z roz¬ kladem. c) kwas D-a-[[[(4-metoksyfenyio)metoksy]karbo- nylo]aminó]-2-fenylooctowy. Tworzy sie zawiesine D-(2-fenylo)glicyny i tlenku magnezowego w wodzie i do zawiesiny tej dodaje sie roztwór azydku (p-me- toksyfenylo)metoksykarbonylowego i dioksanie. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej saczy sie, a przesacz ekstrahuje sie eterem. Faze wodna ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt przemywa sie woda, osusza i zageszcza. Otrzymuje sie kwas D-a-[[[(4-metoksyfenylo)metoksy]karbonylo]amino]- -2-fenylooctowy. d) ester dwufenylometylowy kwasu 7 ^-[[[[[(4- - metoksyfenylo) metoksy] karbor.ylo] amino] (D - fe- nylo)-acetylo]amino]-3-[[(l-mety)io-lH-tetrazolilo-5)- -tio]metylo]- 8-keto-5-tia-l-azabi jyklo[4, 2, 0]okteno- -2-karboksylowego-2 z 4,95 g 0,(11 mola estru dwu- fenylometylowego kwasu 7-amin3-[[(l-metylo-lH- -tetrazolilo-5)tio]metylo]-8-keto-5-iia-l - azabicyklo- [4,2,0] -okteno-2-karboksylowego-2 otrzymanego w etapie (b) i 3,78 g (0,012 mola) kwasu D-a-[[[(4-me- toksyfenylo)metoksy]karbonylo] amino - 2 - fenylooc^110 762 towego otrzymanego w etapie (c) tworzy sie zawie¬ sine w mieszaninie 100 ml czterowodorofuranu i 50 ml chlorku metylenu. Do zawiesiny tej dodaje sie kroplami w ciagu godziny i w temperaturze 0—5° C 2,27 g (0,011 mola) dwucykloheksylokarbo- dwuimidu rozpuszczonego w 40 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Po mieszaniu trwajacym 90 minut w temperaturze 0—5°C (roztwór staje sie klarowny po uplywie 30 minut i nastepnie metnieje z chwila wydzielenia sie dwucykloheksy- lomocznika) i 90 minut w temperaturze pokojowej wydzielony osad dwucykloheksylomocznika odsacza sie, a przesacz zageszcza sie i otrzymana pozosta¬ losc rozpuszcza w 800 ml octanu etylu. Octanowy roztwór wytrzasa sie dwukrotnie z 1 n roztworem wodoroweglanu sodowego i dwukrotnie z woda, po czym dodaje sie wegiel aktywowany, przesacz osusza sie siarczanem magnezowym, saczy i za¬ geszcza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 100 ml. Otrzymuje sie 5,5 g produktu w po¬ staci krystalicznej, którego rozklad rozpoczyna sie przy ogrzaniu do temperatury 143°C. e) kwas 7 /H[(a-amino-D-fenylo)acetylo]amino]- -3-[[(l-metylo-l H-tetrazolilo-5)tio]metylo]-8-keto-5- -tia-l-azabicyklot4,2,0]okteno-2-karboksylowy-2, sól z kwasem trójfluorooctowym. 3,8 g estru dwufeny- lometylowego kwasu 7 /?-[[[[[(4-metoksyfenylo)me- toksy]karbonylo]amino] (D-fenylo)acetylo]amino]- 3- -[[(l-metylo-lH-tetrazolilo-5)tio]metylo]- 8 - keto - 5- -tia-l-azabicyklo[4, 2, 0] okteno-2 - karboksylowego-2 otrzymanego w etapie (d) dodaje sie w temperatu¬ rze 0—5°C do mieszaniny 76 ml kwasu trójfluoro- octowego i 22,8 ml anizolu. Po uplywie 10 minut rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc po roztwarciu z eterem zestala sie. Otrzymuje sie 2,85 g zwiazku tytulo¬ wego o temperaturze topnienia 126°C z rozkladem. f) kwas 7 /?-[[[(aminokarbonylo)amino] (D-fenylo)- acetylo]amino]-3-[[(l-metylo-l H - tetrazolilo - 5)tio]- metylo]-8-keto-5-tia - 1 - azabicyklo[4, 2, 0]okteno - 2- -karboksylowy-2. 0,25 g (0,003 mola) cyjanianu po¬ tasowego rozpuszcza sie w 6 ml wody i do roz¬ tworu dodaje sie 0,86 g (0,0015 mola) kwasu 7/?- -[[(a-amino - D-fenylo) acetylo]amino]-3-[[(l-metylo- -lH-tetrazolilo-5)tio]metylo]-8-keto-5-tia-l-azabicy- klo[4,2,0]okteno-2-karboksylowego-2 w postaci soli z kwasem trójfluorooctowym z etapu (e) i po 15 minutach mieszania w temperaturze pokojowej roztwór praktycznie staje sie klarowny. Po dal¬ szym mieszaniu trwajacym 3 godziny w tempera¬ turze pokojowej saczy sie, a przesacz zakwasza sie do pH 1,5 za pomoca 2n kwasu solnego. Wydzielony osad saczy sie, przemywa woda i otrzymuje sie 0,6 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 163—165°C z rozkladem.Przyklad II. Kwas 7^-[[[(metyloaminokarbo- nylo)amino] (D-2-tienylo)acetylo]amino] - 3-[[(l - me- tylo-lH-tetrazolilo-5)tio]metylo]-8-keto - 5-tia-l-aza- bicyklo[4,2,0]okteno-2-karboksylowy-4. a) kwas 3-[(acetoksy)metylo-7-^-[[[(metyloamino- karbonylo)amino] - (D - 2 - tienylo)acetylo]amino] - 8- -keto - 5-tia-l-azabicyklo[4,2,0] okteno -2-karboksylo- wy-2. W 20 ml bezwodnego chlorku metylenu roz¬ puszcza sie" w temperaturze 0—5°C 1,5 g kwasu 3-[(acetoksy)metylo]- 7 ^-[[(a-amino - D - 2 - tienylo)- acetylo]amino]-8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4, 2, 0]okte- no-2-karboksylowego-2 w postaci soli z kwasem trójfluoroetylowym i 1,01 ml trójetyloaminy. i o klarownego roztworu dodaje sie 2,49 g 10% roz- 5 tworu izocyjanianu metylu w chlorku metylenu.Mieszanine miesza sie przez 2 godziny w tempera¬ turze 0—5°C i zateza. Pozostalosc dodaje sie do niewielkiej ilosci wody, wytrzasa sie z eterem, saczy i zakwasza 2 n kwasem solnym. Otrzymuje 10 sie 0,8 g kwasu 3-[(acetoksy)metylo]-7 ^-[[[(metylo- aminokarbonylo)-amino] -(D - 2 - tienylo)acetylo]ami¬ no]-8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okteno - 2 - karbo¬ ksylowego-2- o temperaturze topnienia 178—130°C z rozkladem. 1§ b) kwas 7/?-[[[(metyloaminokarbonylo)amino] (D- -2-tienylo)acetylo]amino]-3-[[(l-metylo-l H - tetrazo- lilo-5) tio]metylo]-8-keto-5-tia - 1 - azabicyklo[4, 2, 0]- okteno-2-karboksylowy-2. 0,01 mola produktu z eta¬ pu (a) poddaje sie reakcji z 0,011 mola 1-metylo- 20 -lH-tetrazolilolu-5 i otrzymuje sie zwiazek tytu¬ lowy o temperaturze topnienia 157°C z rozkladem.Przyklad III. Kwas 7/H[[(aminokarbonylo)- amino]-(L-4-hydroksyfenylo)acetylo]amino] - 3 - [[(1- -metylo - lH-tetrazolilo-5)tio]metylo]-8-keto-5-tia-l- JB -azabicyklo[2,4,0] okteno-2-karboksylowy-2. a) kwas L-q-[[[(4-metoksyfenylo)metoksy]karbo- nylo]amino-4-hydroksyfenylooctowy. W wodzie two¬ rzy sie zawiesine 26 g L-(4-hydroksyfenylo)glicyny i przeprowadza w roztwór przez dodanie trójetylo- 30 aminy. Nastepnie dodaje sie mieszajac roztwór azydku p-(metoksyfenylo)metoksykarbonylu w dio¬ ksanie. Mieszanine miesza sie dodatkowo przez godzine w temperaturze pokojowej i odparowuje dioksan pod zmniejszonym cisnieniem. Faze wodna oziebia sie do temperatury 0°C, ekstrahuje sie octa¬ nem etylu i zakwasza do wartosci pH 2,5 za po¬ moca 2 n kwasu solnego. Warstwe wodna ekstra¬ huje sie jeszcze dwukrotnie octanem etylu, pola¬ czone ekstrakty octanowe osusza sie siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i eter naftowy otrzymujac kwas L-a-[[[(4- -metoksyfenylo[metoksy]karbonylo] amino]-4-hydro- ksyfenylooctowy o temperaturze topnienia 133— 45 —134°C z rozkladem; [a] ?2 = +105,2° (c = 1, cztero- wodorofuran). b) ester dwufenylometylowy kwasu 7 /?-[[[[[(4- -metoksyfenylo)metoksy]karbonylo]amino] (L-4 - hy- droksyfenylo)acetylo]-amino]-3-[[(l-metylo - 1H - te- 50 trazolilo-5)-tio]metylo]-8-keto-5 - tia - 1 - azabicyklo- [4,2,0]okteno-2-karboksylowego-2. 4,94 g (0,01 mola) estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-[[(l- -metylo-lH - tetrazolilo-5)tio]metylo]-8-keto-5-tia-l- -azabicyklo [4,2,0]okteno-2-karboksylowego 2 z przy- 55 kladu I (b) i 4,14 g (0,0125 mola) kwasu L-a-[[[(4- -metoksyfenylo)metoksy] karbonylo]amino]-4-hydro- ksyfenylooctowego z etapu (a) poddaje sie reakcji z 2,72 g (0,0125 mola) dwucykloheksylokarbodwu- imidu sposobem wedlug przykladu I (d) otrzymujac w 8,2 g estru dwufenylometylowego kwasu 7/?-[[[[[(4- -metoksyfenylo)metoksy]karbonylo]amino] (L-4 - hy- droksyfenylo)acetylo]amino]-3- [ [(1-metylo-1 H-tetra- zolilo-5) tio]metylo]-8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4, 2, OJ okteno-2-karboksylowego-2 o temperaturze topnie¬ nia 120—122°C z rozkladem. 40110 762 10 c) kwas 7/M[(a-amino-L-4-hydroksyfenylo) ace- tylo]amino]-3-[[(1-metylo-lH - tetrazolilo-5)tio]mety- lo]-8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0] okteno - 2 - karbo- ksylowy-2 sól z kwasem trójfluorooctowym. Sposo¬ bem z przykladu I (b) 26 g estru dwufenylometylo- wego z etapu (b) poddaje sie reakcji z kwasem trójfluorooctowym i anizolem, otrzymujac 1,9 g kwasu 7 /M[(a-amino-L-4-hydroksyfenylo)acetylo]- amino]-3-[[(l-metylo-lH - tetrazolilo-5)tio]metylo]-8- -keto-5-tia-l-azabicyklo [4,2,0]okteno-2 - karboksylo- wego-2 w postaci soli z kwasem trójfluorooctowym o temperaturze topnienia okolo 145°C z rozkladem. d) kwas 7^-[[[(aminokarbonylo)amino] (L-4 - hy- droksyfenylo)acetylo]amino]-3-[[(l-metylo-lH-tetra- zolilo-5)tio]metylo]-8-keto-5-tia-l - azabicykio[4,2,0]- okteno-2-karboksylowy-2. Sól z kwasem trójfluoro¬ octowym z etapu (c) poddaje sie reakcji z cyjania¬ nem potasowym sposobem z przykladu I (f) otrzy¬ mujac kwas 7/M[[(aminokarbonylo)amino] (L-4-hy- droksyfenylo)acetylo]amino]-3-[[(l-metylo-l H-tetra- zolilo-5-) tio]metylo]-8-keto-5-tia-1-azabicyklo [4,2,0] okteno-2-karboksylowy-2 o temperaturze topnienia okolo 172°C z rozkladem.Równomolowy roztwór tego kwasu i wodorowe¬ glanu sodu poddaje sie liofilizacji otrzymujac sól sodowa kwasu 7 ^-[[[(aminokarbonylo)amino] (L-4- -hydroksyfenylo)acetylo]amino]-3-[[(l - metylo - 1 H- -tetrazolilo-5)tio]metylo]-8-keto-5-tia-l - azabicyklo- [4,2,0] okteno-2-karboksylowego-2 o temperaturze topnienia 130°C z rozkladem.W podobny sposób otrzymuje sie odpowiednia sól potasowa.Przyklad IV. Kwas 7 /?-[[[(aminokarbonylo) amino] (D-4-hydroksyfenylo)acetylo]amino] - 3 - [[(1- -metylo - lH-tetrazolilo-5)tio]metylo]-8-keto-5-tia-l- -azabicyklo [4,2,0]okteno-2-karboksylowy-2. Poste¬ puje sie jak opisano w przykladzie III z tym, ze stosuje sie D-(4-hydroksyfenylo)glicyne zamiast izo¬ meru L i otrzymuje sie kwas 7 /?-[[[(aminokarbo- nylo)amino] (D-4-hydroksyfenylo)acetylo] amino] - 3- -[[(1-metylo - lH-tetrazolilo-5)tio]metylo]- 8-keto - 5- -tia-1-azabicyklo [4,2,0] okteno-2-karboksylowy-2 o temperaturze topnienia 165°C.Równomolowy roztwór tego kwasu i wodorowe¬ glanu sodu poddaje sie liofilizacji otrzymujac sól sodowa kwasu 7 ^-[[[(aminokarbonylo)amino] (D-4- -hydroksyfenylo)acetylo]amino]-3-[[(l - metylo - 1 H- -tetrazolilo-5)tio]metylo-8-keto-5 - tia - 1 - azabicykio [4,2,0] okteno-2-karboksylowego-2 o temperaturze topnienia 215°C. W podobny sposób otrzymuje sie odpowiednia sól potasowa.Przyklad V. Kwas 7 ^-[[[(aminokarbonylo)- amino]-(D-fenylo)acetylo]amino]-3-[[(l-tlenek - 2-pi- rydylo)tio]metylo]-8-keto-5-tia - 1 - azabicyklo[4, 2, 0] okteno-2-karboksylowy-2. a) ester dwufenylometylowy kwasu 7 /?-[[[[[(4-me- toksyfenylo) metoksy] karbonylo] amino] (D - fenylo) acetylo]amino]-3-[[(l-tlenek-2 - pirydylo)tio]metylo]- -8-keto-5-tia-l- azabicyklo[4, 2, 0]okteno-2-karboksy- lowego-4. W mieszaninie 100 ml czterowodorofu- ranu z 50 ml chlorku metylenu tworzy sie zawie¬ sine 0,01 mola estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-[[(l-tlenek-2-pirydylo)tio]metylo]-8-keto- -5-tia-1 - azabicyklo[4,2,0]okteno-2-karboksylowego-2 i 3,78 g (0,012 mola) kwasu D-a-[[[(4-metoksyfenylo)- metoksy]karbonylo]amino] -2-fenylooctowego. Do za¬ wiesiny wkrapla sie w temperaturze 0—5°C 2,27 g (0,011 mola) dwucykloheksylokarbodwuimidu roz¬ puszczonego w 40 ml absolutnego czterowodorofu- 5 ranu w ciagu jednej godziny. Mieszanine miesza sie . przez 90 minut w temperaturze 0—5°C (roztwór staje sie prawie klarowny po okolo 30 minutach) po czym ponownie metnieje jak zaczyna wytracac sie dwucykloheksylomocznik. Dwucykloheksylo- 10 mocznik odsacza sie i zateza. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 800 ml octanu etylu a roztwór wy¬ trzasa dwukrotnie z roztworem 1 n wodoroweglanu sodu i dwa razy z woda. Nastepnie roztwór zadaje sie weglem aktywnym, osusza siarczanem magnezu, 15 saczy i zateza do wytracenia estm dwufenylomety¬ lowego kwasu 7 /?-[[[[[(4-metoksyfenylo)metoksy]- karbonylo]amino (D-fenylo)acetyl-amino]-3-[[(1-tle- nek-2- pirydylo)tio]metylo]-8-keto£-tia - 1 - azabicy- klo[4,2,0]okteno-2-karboksyloweg<-2. 2Q b) kwas 7 ^-[[(a-amino-D-fenylo)acetylo]amino]- -3-[[(l-tlenek-2-pirydylo)tio]mety*Gj-8 - keto-5-tia-l- -azabicyklo[4,2,0]okteno-2-karbok*jyiowy-2, sól z kwasem trójfluorooctowym. Do mieszaniny zawie¬ rajacej 76 ml kwasu trójfluoroc stowego i 22,8 ml 25 anizolu dodaje sie w temperature 0—5°C 3,8 g estru dwufenylometylowego kwisu 7 /?-[[[[[(4-me¬ toksyfenylo)metoksy] karbonylo] imino] (O - fenylo)- acetylo]amino]-3-[[(l-metylo-l H -tetrazolilo - 5)tio]- metylo]-8-keto-5-tia-l-azabicylo[^., 2, 0]okteno-2-kar- 30 boksylowego-2. Po 10 minutach g iparowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym Cisnieniem, o pozo¬ stalosc rozciera z eterem i otrzymuje sie kwas 7 /M[(a-amino-D-fenylo)acetylo]a2aino] - 3 - [[(1 - tle- nek-2-pirydylo)tio]metylo]- 8-ketc -o-tia - 1 - azabicy- klo[4,2,0]okteno-2-karboksylowy-i] w postaci soli z kwasem trójfluorooctowym. c) kwas 7 /?-[[[(aminokarbonyl<.) amino] (D-fenylo) acetylo]amino]-3-[[(l-tlenek-2 - pfxydylo)tio]metylo]- -8-keto-5-tia- 1-azabicyklo[4,2,0]olctcno -2 - karboksy- lowy-2. W 6 ml wody rozpuszcaa sie 0,25 g (0,003 mola) cyjanianu potasu i do roztworu dodaje sie 0,0015 mola kwasu 7 /?-[[(a-amino-D-fenylo)acetylo]- amino]-3-[[(l-tlenek-2-pirydylo)tf.o]metylo]- 8 - keto- -5-tia-1-azabicyklo [4,2,0]okteno-2-karboksylowego-2 w postaci soli z kwasem trójfluorooctowym otrzy¬ manego w etapie (b). Mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej. Po uplywfe okolo 15 minut roztwór staje sie czesciowo klarowny. Roztwór miesza sie w sumie przez okolo 3 godziny, saczy a przesacz zakwasza sie do wartosci pH 1,5 za po¬ moca 2 n kwasu solnego. Wytrauony osad odsacza sie przez zasysanie i przemywa woda otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 175— —177°C z rozkladem.Przyklad VI. Kwas 7 ^-[[J(aminokarbonylo)- amino]-(DL-2-tienylo)-acetylo]amino]-3-[[(l-metylo- -1 H-tetrazolilo-5)tio]metylo]-8-k(;cc-5-tia-l-azabicy- klo[4,2,0]okteno-2-karboksylowy-ii a) kwas DL-a-[[[(4-metoksyfenjrlo)metoksy]karbo- nylo] amino]-2-tiofenooctowy. 1,9 g (12,5 mola) DL- -2-tienyloglicyny i 1 g tlenku magnezowego zawie¬ sza sie w 50 ml wody i po 30 minutowym miesza¬ niu dodaje sie 3 g (15 mmoli) sisydku p-metoksy- benzylooksykarbonylu w 25 ml dioksanu. Po dal- 65 szym mieszaniu w temperaturze pokojowej trwa- 45 55 6011 m tz 25 jacym 48 godzin mieszanine reakcyjna saczy sie i przesacz etstrahuje sie za pomoca 200 ml eteru.Taze wodna ekstrahuje sie nastepnie octanem etylu w równej objetosci i przy silnym mieszaniu z do¬ daniem 20 g zywicy 'jonowymiennej (Dowex 50, . 5 forma kwasowa). Po uplywie dwóch gddzin octan etylu oddziela sie, przemywa 100 ml wody, osusza i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie oleista pozostalosc, która krystalizuje po roztarciu z eterem naftowym. Otrzymany kwas 10 TL- a-[,[[(4^metoksyfenylo) no]-2-tiófenooctowy -ma temperature topnienia 153— —156°C. b) ester" 2,5-dwuketo-l-pirolidynylowy kwasu i;L- -a-t[[(4^metoksyfenylo)metoksy]karbonylo]amino}-2- „al -tiofenooctowego. 6,7 g (20 mmoli) kwasu DL-ct- -f[[(4 - metoksyfenylo)metoksy]karbonylo]amino] - 2- -tiófenooctowego z etapu (a) rozpuszcza sie w 150 ml czterowodorofuranu, po czym dodaje sie kroplami w temperaturze 0°C 2,3 g N-hydroksyamidu kwasu t0 bursztynowego i 4,1 g (20 mmoli) dwucykloheksylo- karbodwuimichi w czterowodorofuranie. Po mie¬ szaniu trwajacym 24 godziny mieszanine reakcyjna saczy sie i przesacz zageszcza, a oleista pozostalosc krystalizuje przy pocieraniu. Po rekrystalizacji z mieszaniny benzenu i cykloheksanu otrzymuje sie 7,5 g krystalicznego produktu tytulowego topiacego sie w temperaturze 140—142°C. c) kwas 7/?-[[[[E(4-metoksyfenylo)metoksy]karbo- nyiojamino] (D L-2-tienylo)acetylo]amino]-3-[[(l-me- tylo-lH-tetrazolilo-5)tio]metylo]-8-keto - 5-tia-l-aza- bicyklo[4,2;Q]okteno-2-karboksylowy-2 oraz jego ester dwufenylometylowy. 3,2 g (10 moli) kwasu 3-[(l-metylo-lH _ tetrazolilo-5)tio]-7-aminocefalospo- ranowego rozpuszcza sie w 20 ml dwumetyloforma- midu z dodatkiem 2,02 *g (20 mmoli) trójetyloaminy, po czym kroplami w temperaturze pokojowej do¬ daje siel4,18 g (10 mmoli) estru 2,5 dwuketo-1-piro- Mdynylowego kwasu DL-a-[[[(4-metoksyfenylo)me- toksy]karbonylo]amino]-2-tiofenooctowego z etapu ; (b). Po 3 godzinach rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc dobrze rozpuszcza sie w wodzie z dodatkiem niewielkiej ilosci weglanu sodowego. Roztwór wodny wytrzasa sie z octanem etylu, faze oczyszcza sie weglem aktywowanym i zakwasza 2 n kwasem solnym.Z oddzielonej fazy octanowej rozpuszczalnik odpa¬ rowuje sie, a pozostalosc rekryStalizuje sie z mie¬ szaniny chlorku metylenu i eteru naftowego i otrzy¬ muje sie 2,5 g kwasu 7 /?-[[[[[(4-metoksyfenylo)me- tóksy]karbonylo]amino] (DL- 2-tienylo)acetylo]ami¬ no]-3-[[(1-metyló - 1 H - tetrazolilo - 5)tio]metylo] - 8- -keto-5-tia-l-azabicykló[4,2j0] okteno-2 -karboksylo- wego-2 o temepraturze topnienia 63°C z rozkladem.Podobnie, gdy stosuje sie odpowiednia ilosc estru dwufenylometylowego kwasu3-[(l-metylo-lH-tetra- zolilo-5)tio]-7^aminocefalosporanowego o tempera¬ turze topnienia 168^169QC. W powyzszym procesie otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci estru dwufenylometylowego o temperaturze topnienia 98—100PC z rozkladem. d) kwas 7 ^-[[[(aminokarbonylo)amino] (DL-2-tie- nylo)acetyló]amino]-3J[t(l-metylo-lH-tetrazolilo - 5)- tió]metylo]-8-keto-5-tia -1-azabicyklo[4,2,0]okteno-2- -karboksylowy-2. 1,2 g (2,5 mmola) kwasu 7/?- ,w -33 •40 45 *o 55 -[[[[[(4 - metoksyfenylo) metoksy] karbonylo] amino]- (DL-2-tienylo)acetyla]amino]-3-F[(l-metylo-lH-tetra- zolilo-5)tio]metylo]-8-keto-5-tia -1 - azabicyklo [4,2,0]- okteno-2-karboksylowego-2 z czesci (c) lub równo¬ wazna ilosc estru dwufenylometylowego w tempe¬ raturze 5°C poddaje sie dzialaniu .mieszaniny kwasu trójfluorooctowego z 1,5 ml anizolu, po czym roz¬ puszczalnik odparowuje sie, a pozostailosc przemy¬ wa sie eterem i otrzymuje sie 0;7 g soli trójfluoro- octowej kwasu 7 /?- [[(a-amino-mL/-2-tienylo)acetylo] - ammo]-3-[[(l-metylo-'lH-tetrazdIil©-5)tio]metylo] - 8- -keto-5-tia-l-azabicyklo[4,2;ft]ofcteno *2 - karboksylo- wego-2. Ten surowy zwiazek w reakcji z cyjania¬ nem potasowym przeksztalca sie w zwiazek ure- idowy sposobem podanym w .przykladzie I (e).Zwiazek aireidowy krystalizuje sie z izopropanolu i rekrystalizuje dodatkowo z: mieszaniny czterowo¬ dorofuranu i eteru naftowego. Otrzymuje sie pro¬ dukt tytulowy 'O temperaturze topnienia 165—167UC z rozkladem.Przyklad VII. Sól potasowa kwasu 7 /?- [[[(aminokarbonylo) amino] - (Dl-2 - tienylo) acetylo]- amino]-3-[[(l-metylo-lH-tetrazoMlo - 5tioJmetylo]-8- -keto-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0Jofcteno .-2 -karboksylo¬ wego-. Równomolowy wodny roztwór produktu koncowego z przykladu VI i wodoroweglanu pota¬ sowego poddaje sie liofilizacji i otrzymuje sie jasny, sproszkowany produkt tytulowy o temperaturze topnienia 183—186°C.Przyklad VIII. Kwas 7 /?-[[[(aminakarbany- lo)amino] (DL - 2-tienylo) - acetylo]amino]-3-[[(5-me- tylo-l-,3,4-tiadiazolilo-2)tio]metylo]-8-keto-5 - tia - 1- -azabicyklo[4,2,0]okteno-2-karboksylowy-2. a) ester dwufenylometylowy Jcwasu 7-amino-3- -[[(5^metylo-l,3;4-tiadiazolilo^2l-)tio]metylo]- 8 - keto- -5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okteno -2-karboksylowego-2. 18 g kwasu l-amino-3-[[(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo- -5)tio]metylo]-S'keto-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okteno- -2-karboksylowego-2 zawiesza sie w 350 mil cztero¬ wodorofuranu i kroplami dodaje sie 4,1 ml 70% kwasu nadchlorowego. Po uplywie 30 minut lekko zmetnialy roztwór saczy sie i do przesaczu dodaje kroplami przy mieszaniu 12 g dwufenylodwuazome- tanu i 20 ml czterowodorofuranu. Po 3 godzinach mieszanine reakcyjna wlewa sie do 2 litrów abso¬ lutnego eteru i wydzielony, jasno brazowy osad bedacy sola kwasu nadchlorowego produktu saczy sie i suszy w eksykatorze. W celu otrzymania wol¬ nej zasady sól z kwasem nadchlorowym rozpuszcza sie w wodzie i do roztworu dodaje sie odpowiednia stechiometrycznie ilosc wodoroweglanu potasowego.Otrzymany roztwór ekstrahuje sie chloroformem, po czym faze chloroformowa oczyszcza sie weglem aktywowanym i osusza siarczanem sodowym. Otrzy¬ muje sie 10 g produktu o barwie jasno-brazowej i temperaturze topnienia 157—159°C. Produkt ten rekrystalizuje sie z mieszaniny czterowddorofuranu i eteru naftowego. b) ester dwufenylometylowy kwasu 7/?-[[[[[(4- -metoksyfenylo) - metoksy] karbonylo] amino] (DL-2- -tienylo)acetylo]amino]-3-[[(5-metylo-l,3,4 - tiadiazo- lilo-2)tiojmetylo]- 8-keto-5 - tia - 1 - azabicyklo[4,2yG]- okteno-2^karboksylowego-2. 8,8 g estru dwufenylo¬ metylowego z etapu (a), 5,77 g kwasu DL-a-[f[(4- -metoksyfenylo) metoksy}karbonylo]amino]-2 - tiofe-110 762 13 14 nooctowego i 3,55 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 80 ml czterowodorofuranu miesza sie w tempe¬ raturze 0°C przez 24 godziny, po czym czterowodo- rofuran odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i po rekrystalizacji z mieszaniny czterowodo¬ rofuranu i eteru naftowego otrzymuje sie bezowy, krystaliczny produkt o temepraturze topnienia 104—106°C. c) kwas 7/M[[(aminokarbonylo)amino] (DL-2-tie- nylo)acetylo]amino-3-[[(5-metylo - 1,3,4 - tiadiazolilo- -2)tio]metylo]-8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okteno- -2-karboksylowy-2. Produkt z etapu (b) poddaje sie dzialaniu kwasu trójfluorooctowego i anizolu w temperaturze 0°C, a nastepnie reakcji z cyjania¬ nem potasowym w temperaturze 80°C w pH 7,8 sposobem z przykladu I (e). Otrzymuje sie produkt w postaci proszku barwy bezowej o temperaturze topnienia 155—157°C z rozkladem.Przyklad IX. Sól potasowa kwasu 7 /?- •-[[[(aminokarbonylo) - amino] (DL-2-tienylo)acetylo]- amino] -3- [[(5-metylo-1,3,4-tiadiazolilo-2)tio] metylo]- -8-keto-5-tio-l-azabicykio[4,2,0] okteno-2 - karboksy- lowego-2. Równomolowy wodny roztwór produktu koncowego z przykladu VIII i wodoroweglanu po¬ tasowego poddaje sie liofilizacji i otrzymuje sie sproszkowany produkt barwy bezowej o tempera¬ turze topnienia 194—196°C z rozkladem.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-he- terotio-7-ureidocefalosporyny, o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe tienylowa, grupe fury- lowa lub grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona takimi podstawnikami jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkilowa i nizsza grupa alkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe 5 alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub jon tworzacy sól a R4 oznacza grupe heterocykliczna o wzorze 3, 4 lub 5, w których to wzorach R5 oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze 10 zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym Ri, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze R2-N=C=0, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub z cyjanianem metalu alkalicznego albo metalu 15 ziem alkalicznych jesli R2 oznac2a atom wodoru. 2. Sposób wytwarzania nowycL pochodnych 3-he- terotio-7-ureidocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe tisnylowa, furylowa lub grupe fenylowa, R2 oznacza atom wodoru lub 20 grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub jon tworzacy sól, a R4 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa mamienny tym, ze zwiazek o wzorze 14 poddaje sie reakcji z izo¬ cyjanianem o wzorze R2-N=C~G, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 iiomach wegla lub z cyjanianem metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych jesli R2 ozni 22a atom wodoru i otrzymany zwiazek o wzorze 1! w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie 30 reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2§-S-H, w którym R4 oznacza grupe o wzorze 3.110 762 0 RrCH-C"NH-r~fS NH i c=o /7 0' Ny^-CH2-S-R4 C00R, N- 1 A -R, i 0 II II -c- N—N N—N 1 D R. wzór 3 -9 0 h/zor 4 X r vzor i -k^ -CH- NH i c=o wzor Z CH3 COOH Xl wzor 5 wzór 6 wrflf 7110 762 O RrCH-C-NHn—fS NH ° COOR3 Wzór Q H2N ^ CH2-S-R4 J^hCLch2-s-r4 i Wzór 9 0 COOR5 O Ri-CH-C-Cl RrCH-COOH NHz-HCl NH-Y Wzór iO Wzór 11 O h/zcr 12 O H3CO-O^CH2-0-C-110 762 RrCH-C-NH-i—rS] V ^H2 oM/CHrO-C-CH, COOR3 Wzor 14 o n RrCH-C-NH-n—TS1 " Y~H ° COOR3 c=o Isl-Rz I u Wzór /5 ? «. o RrCH-C-NH -1—fSs " taHX o^?CH,0-C-CH3 COOR3 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 414 (110+20) 1.82 Ceaa 45 zl PL