Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 6a-f!luoro-16a,17a^izopropylidenodwuoksy-21- -hydroksy-4-pregnen-3,20Hdionu o wzorze 1 z 16,21- -dwuoctanu G|3-fluoro-16a,17a,21-trójhydTOiksy-4- npregjnen-3,20-dionu o wzorze 2 poprzez reakcje 5 izomeryzacji fluoru o konfiguracji (3 w pozycji 6, hydrolize grup acetoksylowych w pozycjach 16 i 21 i przeksztalcenie ukladu 16a,17ia-dwuhydro- ksylowego w uklad 16 oksylowy, prowadzone w róznej kolejnosci. Zwia- 10 zek o wzorze 1 stanowi produkt posredni w syn¬ tezie cennych leków przeciwzapalnych, takich jak 16,17-acetonid 6a,9aHdwufiuoro-11(3, H6 rodyikroksy^l,4-p:eginadien-3,!20Hdionii, to jest; ace- tonid fluocinolonai oraz jego ,21-octanowa pochód- 15 na czyli ^liuocinonid.Znany jest sposób wytwarzania zwiazku o wzo- rze 1 lub jego 21^octanowej pochodnej z 21-ace- toksy-16 wadzac najpierw piec kolejnych reakcji prze- 20 ksztalca sie uklad 16a,17aHepoksydowy w ugru- powanie 16ajl7a-izopropyilidenodwuoksyiowe. Na¬ stepnie otrzymany 21-acetoksy-16a,17a-izopropyli- denodwuoksypregnenolon, w celu przeksztalcenia obecnego w nim ukladu A5^3(3-hyidroJksylowego w 25 6a-fluoro-A4-3-ketanowy, poddaje sie dalszym pie¬ ciu reakcjom, w wyniku których otrzymuje sie 21-octanowa pochodna zwiazku o wzorze 1 (J. S.Mills i wspólautorzy, J. Aim. Chem. Soc. 82, 3399 (1960), P. Oraibbc i wspólautorzy, Buli. Soc. Cham. *0 2 Belg. 71, 271 (1961), opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3.107.240).Autorzy powyzszych publikacji i opisu paten¬ towego amerykaskiego stosujac te sama substan¬ cje wyjsciowa otrzymuja 21-acetoksy-16a,17aHizo- propylidenodiwuoksypregnenoilon a nastepnie 21- -octanowa pochodna zwiazku o wzorze 1 w od¬ miennym cyklu reakcji, a wiec w wiekszosci po¬ przez inne zwiazki posrednie.Znany jest równiez z opisów patentowych pol¬ skich nr 76 715 oraz nr 78 903 sposób wytwarza¬ nia 21-octanowej pochodnej zwiazku o wzorze 1 z 5a^bromo-6P-fluoxo-3(3-16a,17iaHtrójhydiroksypre- gnan-20-onu, a wiec z substancji wyjsciowej za¬ wierajacej uprzednio wprowadzone ugrupowanie 5a^bromo-6(3-fluorowe sluzace do otrzymania ukla¬ du 6a-f!luoxo-A4-3-ketonowego. Sposób ten polega na prowadzeniu kolejno reakcji bromowania w pozycji 21, wymiany bromu w pozycja 21 na gru¬ pe acetoksyIowa, acetonidowaniu ukladu 16a,17a- ^dwuhydroksylowego utlenienia grupy 30-hydro- ksylowej, dehydirobramowania w pozycji 4,5 z równoczesna izomeryzacja fluoru o konfiguracji p w pozycji 6. ¦ '* W wyzej cytowanych pracach zwiazek o wzo¬ rze 1 lub jego octanowa pochodna otrzymuje sie róznymi drogami syntezy, natomiast poszczególne reakcje prowadzi sie ogólnie znanymi z wielu publikacji metodami. I tak reakcje acetonidowa- nia ukladu 16a,17a-dwuhydiroksylowego prowadzi 109 983109 983 sie za pomoca acetonu wobec mocnego kwasu mineralnego jako katalizatora, najczesciej kwasu nadchlorowego i uzyskuje..produkt na, o-gól z wy¬ dajnoscia 70—86% wydajnosci teoretycznej (S.Bernstein i wspólautorzy, J. Am. Cherci. Soc. 81, 5 1689 (1959), P. Orabbe i. wspólautorzy, Buli. Soc.Chdm. Belg. 76, 271 (1961), opis patentowy St.Zjedn. Am. nr 3.364.204).Natomiast reakcje hydrolizy grup acetóksylo¬ wych .prowadzi sie z/a pomoca wodnych lub alko- io bólowych roztworów weglanów, wodoroweglanów i wodorotlenków metali alkalicznych stosowanych cp"najmniej w*ilasci stechiometrycznej do grup acetóksylowych luj) kwasów mineralnych takich jak kwas solny ltib nadchlorowy. W przypadku 15 hydrolizy grup acAtoksylowych w pozycji 16 i 21 uzyskuje sie* produkt z wydajnoscia na ogól 50— 80% wydajnosci teoretycznej (S. Bernstein i wspól¬ autorzy, J. Ann. Ohem. Soc. 81, 1689 (1&59), J. S.Mills i wspólautorzy, J. Am. Chem. Soc. 82, 3399 (1960).Autorzy niektórych cytowanych powyzej prac prowadzili obydwie realkeje. I tak na przyklad S. Bernstein i wspólautorzy dla reakcji hydrolizy grup acetóksylowych w pozycji 16 i 21 oraz ace- tandjdowania ukladu 16a,17aHdwuhydroksylowego -uzysikailr laczna wydajnosc 41^49% wydajnosci teoretycznej.Reakcje izomeryzacji fluoru w 6 -ketonowej pochodnej.. prowadzono, znanymi me-; todami w srodowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego za pomoca bezwodnego chlorowco- wodoriu, najczesciej chlorowodoru lub roztworu bromowodoru, w kwasie octowym uzyskujac od¬ powiednia pochodna Ga-fluoro-A4-3^ketonowa z wydajnoscia do okolo 80% (J. A. Edwards i wspól¬ autorzy, J. Am. Chem. Soc. 82, 2318 (1960)).W znanych metodach 6i|3-fluoro-A4-3-ketonowe pochodne zawierajace grupe hydroksylowa w po¬ zycji 21, ze wzgledu na lalbilnpsc lancucha bocz¬ nego przy C17, zawsze przed poddaniem reakcji izomeryzacji zabezpiecza sie, na ogól grupe ace- tylowa.Okazalo sie, ze w syntezie 6aHfluoro-16ia,17«-. -izopnopylidenodwuaksy-21-hydroksy-4-pregnen-3,- 20idiomu o wzorze 1 mozna uzyc jako substancje wyjsciowa 16,21-dwuoctan 6ij3-fluoro-li6a,(17a,2i- -teójhydroksy-4-preg|nen-3,20Hdionu o wzorze 2, zwiazek dotychczas nieopisany. Wprawdzie byl on okreslony wzorem ogólnym w opisie patentowym Sit. Zjedn. Am. nr 3.107.240, jednak brak jest jakichkolwiek danych co do sposobu jego oitrzy- mywania jail? i stosowania w syntezie zwiazków steroidowych. Substrat o wzorze 2, który jest iaitwym do otrzymania i zwiazkiem trwalym a za¬ tem dogodnym do technicznego stosowania, znany jest z polskiego opisu patentowego nr 95 883.Okazalo sie, ze zastosowanie sutostraitu o wzorze 2 umozliwilo opracowanie sekwencji reakcji do¬ tad niestosowanej w syntezie zwiazku o wzorze 1, a zarazem korzystnej dla jej przebiegiu. OpracOt cwanie odpowiednich, parametrów tych reakcji po¬ zwolilo w prosty technicznie sposób i z wysoka wydajnoscia otrzymac zwiazek o wzorze 1.Ponadto okazalo sie, ze obecnosc ukladu 16a,17a- ' 20 25 50 55 60 65 -izopropylidenodWuoksyiowego w .; G|3rtfluoro-»A4-3- -ketonowej pochodnej o wzorzs' 6, a1 wiec" podsta¬ wionej grupa hydroksylowa przy ; ¦ G21 * • zmniejsza chemiczna reaktywnosc tej grupy oraz chroni la- bilny lancuch boczny przy Ci7 przed rozkladem zachodzacym zwykle w trakcie izomeryzacji in¬ nych 21-hydroksylowych pochodnych. W konse¬ kwencji umozliwilo to opracowanie sposobu izo¬ meryzacji o wzorze 6 bez uprzedniego zawsze do¬ tychczas stosowanego zabezpieczenia grupy hydro¬ ksylowej.Opracowano dwa warianty otrzymywania zwiazku o wzorze 1.W pierwszym wariancie substancje wyjsciowa 0 wzorze 2 poddaje sie izomeryzacji fluoru pro¬ wadzacej do otrzymania odpowiedniej (Jarfluoro- wej pochodnej o wzorze 3, z której w wyniku hydrolizy gr/up acetóksylowych w; pozycjach 16 i 21 uzyskuje sie 6a-fluoro-16a,17 ksy-4-pregnen-3,20-dionu o wzorze 4, po czym poddaje sie go reakcji acetonidowania w celu otrzymania zwiaziku o wzorze 1.' - W drugim wariancie substancje wyjsciowa o wzorze 2 najpierw poddaje sie hydrolizie, a otrzy¬ many 6P-ifiluoro-16a,17a-21-trójhydróksy-4^pregnen-' -3,20^dion o wzorze 5 poddaje sie reakcji aceto¬ nidowania, w wyniku której otrzymuje si^^- -fluoro-l'6a,17a-izopropylidenodwuoksy-21-hydro- ksy-4^pregnen-3,20rdion o wzorze 6, z którego to 'zwiazku,.nastepnie, w wyniku izomeryzacji fluo¬ ru, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1.Okazalo sie równiez, ze dzieiki zastosowaniu w reakcji izomeryzacji zwiazków o wzorze 2 lub 6 dotychczas nie uzywanych w tym celu kwasnych reagentów, mozna w latwy sposób ustalic opty¬ malne parametry umozliwiajace przeprowadzenie prawie jednokierunkowo reakcji izomeryzacji.Swiadczy o tym uzyskanie wysokiego stopnia konwersji fj-izomeru w anizomer, bo wynoszacego 95—98%, jak tez bardzo niska zawartosc pro¬ duktów ubocznych w otrzymanym surowym pro¬ dukcie odpowiednio o wzorze 3 lub 1. Ponadto przy stosowaniu wymienionych wyzej reagentów, które w zetknieciu z woda rozkladaja' sie, na przyklad przy stosowaniu chlorowcopochodnych fosforu, jako srodowisko reakcji mozna stosowac uprzednio nieodwadniane techniczne rozpuszczal- ndiki organiczne, bowiem obecna w nich woda przereaguije z powyzszymi kwasnymi reagentami: tworzac chlorowcowodór i kwasy fosforowe, a wiec zwiazki pozadane przy prowadzeniu izomeryzacji.Ustalono równiez odpowiednie parametry pozo¬ stalych reakcji, a w szczególnosci warunki alka¬ licznej hydrolizy grup acetóksylowych w pozycji 16 i 21 w zwiazkach o wzorze 2 i 3 dzieM czemu uzyskano prawie jednokierunkowy jej przebieg, a w .konsekwencji otrzymano produkty o wzorach 5 i 4 z wysoka wydajnoscia wynoszaca okolo 90% wydajnosci teoretycznej.Powyzsze wyniki osiagnieto przez zastosowanie znacznie mniejszych ilosci alkalicznych reagen¬ tów, a wiec lagodniejszych warunków hydrolizy niz stosuja autorzy cytowanych wyzej sposobów. 1 tak na przyklad przy prowadzeniu hydrolizy za pomoca metanolowych roztworów wodoirotien-5 109983 6 ków metali alkalicznych optymalne pH mieszani¬ ny reakcyjnej wynoszace 8—9, uzyskuje sie przy stosowaniu tylko akolo 0,1 czesci stechdometrycz- nej ilosci powyzszego reagenta.Okazalo sie równiez, ze sposób otrzymywania zwiazku o wizorze 1 *z substancji wyjsciowej o wzorze 2 mozna uproscic^ a mianowicie stwier¬ dzono, ze mozna prowadzic jednoetapowo reakcje izomeryzacji i hydrolizy, jak tez reakcje hydro¬ lizy i acetonidowania. Przy uzyciu substancji wyj¬ sciowej o wysokim stopniu czystosci mozna cala synteze zwiazku o wzorze 1 przeprowadzic jedno¬ etapowo.Sposoibem wedlug wynalazku 16,21ndwuoctan 6^- -filuaro-16a,17ia-21-trójhydcroiksy-4ipreignen-3,20Hdion o wzorze 2, w celu izomeryzacji fluoru w pozycji 6, poddaje sie dzialaniu bezwodnego chlorowco¬ wodoru lulb jego roztworu w rozpuszczalniku or¬ ganicznym lub kwasnego reagenta, takiego jak zwiazek zawierajacy chlorowiec, z którego w wy¬ niku rozkladu, zwlaszcza w zetknieciu z woda, powstaje chlorowcowodór, korzystnie pochodne chlorowcowe fosforu, chlorek kwasowy, pochodna chlorowcotionylowa, roztwory tych zwiazków w rozpuszczalniku organicznym, mieszanina uzyska¬ na w wyniku reakcji czerwonego fosforu z chlo¬ rowcem w -rozpuszczalniku organicznym, miesza¬ nina uzyskana z powyzszych reagentów i wody uzytej w ilosci stechiometrycznej do wytworzonej w reakcjach trójchlorowcowej pochodnej fosforu lub roztwór powyzszych mieszanin w rozpuszczal¬ nikach organicznych. Nastepnie w celu przepro¬ wadzenia hydrolizy grup acetoksylowych wytwo¬ rzony 16,21-dwiuoctan 6a-fluoro-L6a.l7a,2lJtrójhy- droksy-4Hpregnen-3,20-dionu o wzorze 3, wyod¬ rebnia sie i poddaje hydrolizie lub otrzymana mieszanine poreakcyjna, zawierajaca zwiazek o wzorze 3, po uprzednim odpowietrzeniu, na przy¬ klad azotem i ewentualnym dodaniu rozpuszczal¬ nika organicznego lub mieszaniny rozpuszczalni¬ ków organicznych, poddaje sie dzialaniu badz al¬ kalicznego reagenta, korzystnie alkoholowego roz¬ tworu wodorotlenku metalu alkalicznego, badz kwasnego reagenta i/lub wody w objetosci stano¬ wiacej . 1—10Vo objetosci mieszaniny. Mieszanine zawierajaca 6a-filuoro-16a,17a,21-trójhydroksy-4- Hpregnen-3,20-dion o wzorze 4, wytworzona w wy¬ niku kwasnej hydrolizy, poddaje sie dzizalaniu acetonu, a mieszanine otrzymana w wyniku alka¬ licznej hydrolizy lub wyodrebniony z, powyzszych mieszanin zwiazek o wzorze 4, poddaje sie dzia¬ laniu acetonu w obecnosci kwasnego katalizatora, zwlaszcza kwasu mineralnego lub trójchlorowco¬ wej pochodnej fosforu. Otrzymany w ten sposób produkt o wzorze 1 wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób.W drugim wariancie sposobu wedlug wynalaz¬ ku substancje wyjsciowa o wzorze 2 poddaje sie najipierw hydrolizie, po czym uzyskana w wyniku kwasnej hydrolizy mieszanine zawierajaca 6p- -,fluoro-16ki,17a-21^ójhydrokisy-4npregnen-3,20-: o wzorze 5 poddaje sie dzialaniu acetonu, nato¬ miast mieszanine wytworzona w wyniku alkali¬ cznej hydroiliizy, zawierajaca zwiazek o wzorze 5 lub wyodrebniony z powyzszych miesaanin pro¬ dukt o wzorze 5, poddaje sie dzialaniu acetonu w obecnosci kwasnego katalizatora. Otrzymana mieszanine zawierajaca 6jpHflaioaro-l<6(a,17a-izopro- pylidenodwuoksy-21-hydrofcsy-4ipregnen-3,20Hdionu 5 o wzorze 6 lub wyodrejbniony zwiazek o wzorze 6, w celu izomeryzacji fluoru w pozycji 6, poddaje sie dzialaniu wyzej wymienionego kwasneigo rea¬ genta, po czym otrzymany produkt o wzorze 1 wyodrebnia sie i oczyszcza. 10 Sposób wytwarzania 6a-ifluoro-16a,17a-izopropy- lidenodwuofcsy-21-hydroksy-4-pregnen-3,20Hddonu o wzorze 1, przez zastosowanie dogodnej techno¬ logicznie substancji wyjsciowej o wzorze 2, zwiaz¬ ku dotychczas nie stosowanego w syntezie zwiaz- 15 ków steroidowych oraz przez uzycie w reakcji izo¬ meryzacji fluoru w zwiazkach o wzorach 2 i 6 dotychczas nie stosowanych w tym celu kwas¬ nych reagentów, jak tez opracowanie parametrów pozostalych reakcji umozliwiajacych jednoetapo- 20 wo prowadzenie dwóch lub trzech reakcji, uzys¬ kuje sie zwiazek o wzorze 1 w sposób prosty i z wysoka wydajnoscia wynoszaca okolo 70°/o wy¬ dajnosci teoretycznej w stosunku do substancji wyjsciowej. 25 Przyklad I. 6a-Filuoro-16a,17a-izopropylideno- -*dwuioksy-21-hydroksy-4iprognen-3,20Hdion Do mieszaniny 5 g 16,21-dwuoctanu 6j5-fluoro- - 16«x, 17ia,21-trójhydnoksy-4^pregnen-3,20Hdionu o wzorze 2 i 25 ml octanu etylu schlodzonej do 30 okolo 5°C przy mieszaniu dodano w trzech por¬ cjach co godzine roztwór przygotowany z 0,30 ml trójbromku fosforowego i 2 ml octanu etylu. Re¬ akcje izomeryzacji prowadzono piec godzin w temperaturze 5—10°C, przy czym przez mieszanine 35 przepuszczono azot w czasie okolo 30 minut.Nastepnie mieszanine przesaczono, osad prze¬ myto octanem etylu potem woda. i wysuszono.Otrzymano 4,1 g 16,2lHdwuoctanu 6a-fluoro-16a, -17ia,21-trójhydroksy-4Hpregnen-3,20-idionu o wzo¬ rze 3 o temperaturze topnienia 159—1 236 nm, Ej^ 341; [«]* +41,1° (l«/o, CHCI3).Z przesaczu polaczonego z przemywkami oddzie¬ lono warstwe organiczna, która przemyto 2*/o 45 wodnymi roztworem siarczynu sodowego i woda, po czym odbarwiono ja weglem aktywnym i za¬ geszczono. Uzyskana zawiesine po kilku godzinach stania w lodówce przesaczono, osad przemyto oc¬ tanem etylu i wysuszono. w % Otrzymano 0,5 g zwiazku o wzorze 3 o wlasno¬ sciach zblizonych do podanych wyzej (laczna wy¬ dajnosc 92tyo teoretycznej). Z przesaczu po pod¬ czyszczeniu tlenkiem glinowym 111° aktywnosci wedlug Brockmanna i podaniu powtórnie - izome- 55 ryzacji. w powyzszy sposób zregenerowano 0,2 g wlasciwego zwiazku o wzorze 3. Próbke powyz^ szego zwiazku rekrystarlizowano z octanu etyJ/ii i otrzymano chromatograficznie czystyzwiazek o wzorze 3 o temperaturze topnienia 150/202—i204°C, 60 ^kf236 "*?» Ei%cmW, [a]g +42° (l«/o, CHCI3).Mieszanine 4,8 g powyzej otrzymanego zwiazku o wzorze 3 (I+lH-pródukt z regeneracji), 14,4 ml chloroformu i 120 ml ^metanolu odpowietrzono przepuszczajac przez nia ^azoit w czasie 30 minut, 65 po czym w temperaturze olcelo 20°C w: atmosfe-.T 109983 S rize azotu przy mieszaniu wlkroplono 1% metano¬ lowy roztwór wodorotlenku potasowego lub sodo¬ wego w takiej ilosci (okolo 6ml) aby pH miesza¬ niny w trakcie reakcji wynosilo okolo 9 (mierzo¬ ne papierkiem wskaznikowym).Reakcje hydrolizy prowadzono w czasie okolo 1 godziny, kontrolujac jej postep metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej. Po zaikonczeniu reak¬ cji mieszanine zobojetniono 50°/o kwasem octo¬ wym, odbarwiono weiglem aktywnym, dodano do nieij wode i oddestylowano pod zmniejszonym ci¬ snieniem rozpuszczalniki. Uzyskana zawiesine przesaczono, osad przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 3,6 g surowego 6aK£luoro-li6a,17ia,21- Htrójhydroksy-4-pregnen-3,20Hdionu o wzorze 4 (wydajnosc 91,6°/o teoret.) o temperaturze topnie¬ nia 200—204°C, *™|£H236 nm, E \v*cm 390 [alg1 + +72° (0,5%, CH3OH).Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano prób¬ ke analityczna powyzszego zwiazku o wzorze 4, która wykazywala temperature topnienia 224— 226°C, *™|£H 236 nm, E^m402 Mg +74° (0,2%, MeOH). 3,6 g powyzszego surowego zwiazku o wzorze 4 zawieszono w 100 ml acetonu, po czym przy mieszaniu w atmosferze azotu dodano 0,25 ml 70% kwasu nadchlorowego i calosc mieszano w temperaturze okolo 20°C w czasie 40 minut.Po zaskoczeniu reakcji acetonidowaina miesza- nine zobojetniono wodnym roztworem weglanu sodowego, dodano do niej wode i oddestylowa¬ no rozpuszczalniki. Uzyskana zawiesine przesa¬ czono, osad przemyto woda i wysuszono. Otrzy¬ mano 3,68 g produktu (wydajnosc 92,5l°/o teoret.) z którego po krystalizacji z acetonu — 40% eta¬ nolu otrzymano 3,2 g 6a-ifluoronli6a47ia-izopriQpy- lidenod(wuoksy-ai-hydrolkBy-4Hpreignen-3,20-dianu o wzorze 1 o temperaturze topnienia 252—»255°C, * SSS1*236 ™»» Efcm 395 WSll22° (l°/o, CHCI3).Sumaryczna wydajnosc powyzszego zwiazku o wzorze 1 w stosunku do substancji wyjsciowej o wzorze 2 wynosi 70,7°/o.Po rekrystalizacji powyzszego zwiazku z etanolu otrzymano próbke analityczna która wykazywa¬ la temperature topnienia 264^265°C, ^£3^ 236 nm» E^cm 402; [«]* 124,6° (1% CHCI3).Przyklad II.Do mieszaniny 5 g substancji wyjsciowej o wzorze 2 i 5 ml chloroformu schlo¬ dzonej do 0° dodano w trzech porcjach co go¬ dzine 12 ml odczynnika uzyskanego po przesacze¬ niu mieszaniny poreakcyjnej otrzymanej w wy¬ niku reaitacji 1 g czerwonego fosforuz 1,9 ml bro¬ mu w 40 ml chloroformu. Reakcje izomeryzacji prowadzono w czasie 5 godzin w temperaturze okolo 5°C, po czym uzyskana mieszanine prze¬ myto 2% siarczynem sodowym i woda. Do po¬ wyzszego roztworu dodano aceton oraz wode i od¬ destylowano rozpuszczalniki. Uzyskana zawiesine przesaczono, osad przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 4,85 g surowego produktu izomery¬ zacji z którego po maceracji mieszanina octanu etylu i acetonu uzyskano 4 g zwiazku o wzorze 3 o temperaturze topnienia 157—l60°C; x£5?H 236 nm, Ej£m 341. Z przesaczu stosujac sposób opisany w przykladzie I zregenerowano 0,6 g zwiazku o wzorze 3, lacznie 92% wydaijnosci teo¬ ret. ze zwiazku o wzorze 2). 5 Mieszanine 4,6 g powyzszego zwiazku o wzorze 3 i 25 ml chlorku metylenu odpowietrzono za po¬ moca . azotu i wikroplono 0,5% metanolowy roz¬ twór wodorotleniku sodowego w takiej ilosci (oko¬ lo 10 ml) aby pH mieszaniny w trakcie reakcji 10 wynosilo okolo 9. Reakcje prowadzono w atmo¬ sferze azotu, w temperaturze okolo 15QC w czasie 30—60 minut (postep reakcji sprawdzono metoda chromatografii cienkowarstwowej).Po zakoczeniu reakcji mieszanine zobojetniono 15 50% kwasem octowym, zageszczono ja do objeto¬ sci okolo 10"ml, po czym dodano do niej okolo 50 ml wody i oddestylowano reszte rozpuszczal¬ nika organicznego. Uzyskana zawiesine po kilku godzinach stania w lodówce przesaczono, osad 20 przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 3,5 g zwiazku o wzorze 4 (92% wyd. teoret. ze zw. o wzorze 3), który poddano (reakcji acetonidowania w sposób opisany w przykladzie I.Otrzymano 3,1 g 6a-tfluoro*46a,17a-izopropyiide- 25 nodiwuoksy-21-hydroksy^4Hpregnen^3,20-dionu o wlasnosciach podobnych do podanych w przykla-: cizie I (68,5% wydajnosci teoretycznej w stosun¬ ku do substancji wyjsciowej o wzorze 2).Przyklad III. 5 g substancji wyjsciowej o wzorze 2 poddano reakcji izomeryzacji w sposób opisany w przykladzie II, z tyni, ze uzyto 18 ml chlorku metylenu, 0,15 ml etanolu oraz roztwór przygotowany z 0,3 trójbromlku fosforowego i 2 ml chlorku metylenu. Otrzymano 4,50 g zwiazku o wzorze 3 (90,3% wydajnosci teoret.) o wlasnosciach podobnych do podanych w przykladzie I.Do mieszaniny 4,50 g powyzszego zwiazku o wzorze 3, 45 ml octanu etylu i 36 mil metanolu po odpowiedzeniu azotem wikroplono 0,5% roz¬ twór wodorotleniku sodowego w metanolu w ta¬ kiej ilosci (okolo 12 ml) aby pH w trakcie reak¬ cji hydrolizy wynosilo okolo 9. Reakcje prowa¬ dzono w atmosferze azotu, w temperaturze okolo 20°C w czasie 1 godziny, po czyim mieszanine zobojetniono 20% kwasem octowym i zageszczo¬ no do objetosci okolo 20 ml.Nastepnie do uzyskanej zawiesiny dodano 100 ml cieplej wody i oddestylowano rozpuszczalniki. 50 Po kilku godzinach stania uzyskanej zawiesiny w lodówce przesaczono ja, osad przemyto woda i wy¬ suszono. Otrzymano 3,5 g surowego zwiazku o wzorze 4 (95% wydajnosci teoret.) który poddano reakcji acetonidowania w sposób analogiczny do 55 podanego w przykladzie I z tym, ze ktalizowano ja 0,1 ml trójibromku fosforowego i reakcje pro¬ wadzono w temperaturze 10—15°C.Uzyskano 3 g 6a-fluoro-16ct,17ia-izopropylideno- dwuokisy-21^ydix)lbsy^^pregnen-3^20^dionu o wzo- 90 rze 1 .0 wlasnosciach podobnych do podanych w przykladzie I (66,4% wydajnosci teoretycznej w stosunku do substancji wyjsciowej o wzorze 2).Przyklad IV. 5 g substancji wyjsciowej o wzorze 2 poddano izomeryzacji w sposób opisany w w przykladzie I z tym, ze uzyto 20 ml octanu109 983 10 etylu i roztwór" trójbromku fosforowego przygo¬ towany z 0,25 ml trójbromku fosforowego i 2 ml octanu etylu i reakcje prowadzono 6 godzin.Miieszianine poreakcyjna zawierajaca zwiazek o wzorze 3 odpowietrzono za pomoca azotu dodano 20 ml octanu etylu oraz 20 ml metanolu i wkro- plono odpowietrzony l°/o metanolowy roztwór wo¬ dorotlenku sodowego w takiej ilosci, aby pH mie¬ szaniny w trakcie reakcji hydrolizy wynosilo &—9 Reakcje hydrolizy prowadzono w atmosferze azo¬ tu w temperaturze okolo 20°C kontrolujac postep reakcji metoda chromatografii cienkowarstwowej, (czas reakcji wynosil na ogól od 40 minut do 2 godzin).Po zakonczeniu reakcji hydrolizy, mieszanine zobojetniano 50% kwasem octowym, dodano do niej wode i odparowano rozpuszczalniki organi¬ czne. Uzyskana zawiesine przesaczano, osad prze¬ myto woda i wysuszono. Otrzymano 3,7 g suro¬ wego zwiazku o wzorze 4 (00,3% wydajnosci teo¬ ret. ze zwiazku o wzorze 2) o temperaturze top¬ nienia 195—204°C, X™j£H 236 nm, E}^ 380, [a]g +72,0° (0,5°/o, MeOH).Do mieszaniny 3,7 g powyzszego zwiazku o wzo¬ rze 4 w 110 ml acetonu dodano 0,26 ml 70'Vo kwasu nadchlorowego i mieszano calosc w atmo¬ sferze azotu w temperaturze pokojowej w czasie okolo 1 godziny (kontrolowano postep reakcji).Po zakonczeniu reakcji acetonidowania dodano do mieszaniny 4,4 ml 5% wodnego roztworu wegla¬ nu sodowego, odbarwiono ja weglem aktywnym i oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem aceton. Uzyskana zawiesine przesaczono, osad przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 3,85 g surowego produktu (94,1% wydajnosci teoret.) z którego po krystalizacji z etanolu uzyskano 3,05 g zwiazku o wzorze 1 o wlasnosciach podobnych do podanych w przykladzie I. Przesacz odparo¬ wano do sucha, sucha pozostalosc rozpuszczono w acetonie oczyszczono tlenkiem glinowym 111° aktywnosci wedlug Brockmanna oraz weglem ak¬ tywnym.Uzyskany roztwór podgeszczono do Okolo 4 ml dodano do niego 0,02 ml trójbromku fosforowe¬ go i mieszano calosc w temperaturze okolo 5°C w czasie 2 godzin. Nastepnie do mieszaniny wkro- plono 10 ml 2% wodnego roztworu siarczynu so¬ dowego, wytracony osad odsaczono przemyto wo¬ da i wysuszono, po czym rekrystalizowano go z chlorku metylenu — metanolu.Otrzymano 0,2 g zwiazku o wzorze 1. Sumary¬ czne wydajnosci 6a-fluoro-l^a,17(a-izopropyQideno- dwuoksy-21-hydax)ksy^-pre!gnen-3,a0-diioniu o wzo¬ rze 1 w stosunku do substancji wyjsciowej o wzo¬ rze 2 wynosi 71,8% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. 5 g zwiazku wyjsciowego o wzorze 2 poddano izomeryzacji w warunkach ana¬ logicznych do podanych w przykladzie II lub III, po czym do odpowietrzonej mieszaniny poreakcyj¬ nej zawierajacej zwiazek o wzorze 3 dodano 20 ml metanolu i poddano ja reakcji hydrolizy pro¬ wadzonej za pomoca 2% metanolowego roztworu wodorotlenku potasowego w sposób opisany w przykladzie IV. Otrzymano 3,8 g surowego zwiaz¬ ku o wzorze 4, z którego po maceracji octanem etylu otrzymano 3,5 g oczyszconego produktu (85,5% wydajnosci teoret.) o temperaturze topnie¬ nia 210-215°C, X£^°H 236, E}^ 385. 5 3,5 g powyzszego zwiazku o wzorze 4 poddano reakcji acetonidowania analogicznie jak opisano w przykladzie IV. Otrzymano 3,75 g surowego produktu o wzorze 1 (97,0% wydajnosci teoret.), z którego po maceracji 40% etanolem uzyskano !o 3,0 g czystego zwiazku o wzorze 1 o wlasnosciach podobnych do podanych w przykladzie I. Z prze¬ saczu po podigeszczeniu wyodreibniono II n pro¬ duktu, z którego po powtórnej izomeryzacji pro¬ wadzonej tak jak w przykladzie III zregenerowa- !5 no 0,18 g czystego zwiazku 1.Wydajnosc sumaryczna 6a-fluoro-l(6a,17ia-izopro- pylidenodwuoksy^l-hydroksy^-pregnen-S^OHdionu o wzorze 1 w stosunku do substancji wyjsciowej o wzorze 2 wynosi 70,3% wydajnosci teoretycznej. 20 Przyklad VI. Z 5 g substratu steroddowego o wzorze 2 w wyniku reakcji izomeryzacji prowa¬ dzonej analogicznie jak w przykladzie I lub IV otrzymano 4,-6 g zwiazku o wzorze 3 (92,0% wy¬ dajnosci teoret.).Nastepnie mieszanine 4,6 g zwiazku o wzorze 3 w 50 ml octanu etylu odpowietrzono za pomo¬ ca azotu i wkraplano 1% metanolowy roztwór wo¬ dorotlenku sodowego w takiej ilosci aby pH mie¬ szaniny w trakcie reakcji hydrolizy wynosilo oko¬ lo 9 (mierzone papierkiem wskaznikowym). Re¬ akcje hydrolizy prowadzono w atmosferze azo¬ tu, w temperaturze 15°C kontrolujac jej postep metoda chromatografii cienkowarstwowej.Po zakonczeniu reakcji hydrolizy do mieszaniny zawierajacej zwiazek 4 dodano 70 ml acetonu i 2 ml 70% kwasu nadchlorowego. Po 30 minutach mieszania calosci w atmosferze azotu w tempe¬ raturze okolo 20°C dodano dalsze 1,2 ml 70% kwasu nadchlorowego i kontynuowano mieszanie kontrolujace postep reakcji acetonidowania meto¬ da chromatografii cienkowarstwowej.Po zakonczeniu reakcji do mieszaniny dodano 50 ml wody, zobojetniono ja wodnym roztzworem 4g weglanu sodowego i oddestylowano ropuszczalni- ki organiczne. Uzyskana zawiesine przesaczono, osad przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 3,8 g zwiazku o wzorze 1 (91,3% wydajnosci teoret. ze zwiazku o wzorze 3) o temperaturze topnienia M 245°C/250—253°C z którego po krystalizacji z ace¬ tonu — 50% wodnego roztworu, metanolu otrzy¬ mano 3,3 g 6a-fluoro-16a,17anizopropyUidenodwuo- ksy-4-pre@nen-3,20Kiionu o wlasnosciach podanych w przykladzie I (72,9% wydajnosci teoretycznej 55 w stosunku do substancji wyjsciowej o wzorze 2).Przyklad VIII. Z 5 g substancji wyjsciowej p wzorze 2 w wyniku stosowania warunków pro¬ wadzenia reakcji izomeryzacji podanych w przy- 60 kladzie IV i sposobu wyodrebniania podanego w przykladzie I uzyskano 4,2 g I rzutu oraz 0,3 g II rzutu zwiazku o wzorze 3 (lacznie 90,0% wy¬ dajnosci teoret.).Mieszanine 4,5 g wyzej otrzymanego zwiazku •5 o wzorze 3 i 22,5 ml chlorku metylenu odpowie- 25 30 35 40109 983 11 12 trzono i schlodzono do 15°C. Nastepnie wkroplo- no do ndej 1% metanolowy roztwór wodorotlenku sodowego tak, aby pH mieszaniny w trakcie re¬ akcji wynosilo 8—9. Reakcje hydrolizy prowadzo¬ no w atmosferze azotu, w temperaturze 15°C kon- 5 tralujac jej postep metoda chromatografii cienko¬ warstwowej. Po zakonczeniu reakcji hydrolizy do mieszaniny zawierajacej zwiazek 4 utrzymywanej nadal w atmosferze azotu dodano 70 ml acetonu i wkroplono roztwór 1,4 mi 70% kwasu nadchlo- io nowego w 10 ml acetonu. Oalosc mieszano w tem¬ peraturze pokojowej kontrolujac postep reakcji.Bo zakonczeniu reakcji acetonidowania miesza¬ nine zobojetniono 5% wodnym roztworem wegla¬ nu sodowego i zageszczono do okolo 50 ml, do- 15 dano 50 ml wody i oddestylowano rozpuszczalni¬ ki organiczne. Uzyskana zawiesine przesaczono, osad przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 3,82 g zwiazku o wzorze (93,9°/o wydajnosci teoret.), z którego po krystaiizazcji acetonu — 60% eta- 20 nolu otrzymano 3,33 g czystego 6a-fluoro-l'6a,17ia- -izopropyliidenodwuaksy-21-hydroksy^4-pregnen- -3,20-dionu (73,5% wydajnosci teoretycznej w sto¬ sunku do substancji wyjsciowej o wzorze 2). 25 Przyklad VIII. Reakcje izomeryzacji i hy¬ drolizy prowadzono jak w przykladzie IV lufo V po czym do mieszaniny poreakcyjnej zawierajacej zwiazek o wzorze 4 dodano 100 ml acetonu i 2,6 ml 70% kwasu nadchlorowego. Reakcje acetoni¬ dowania jak tez wyodrebnianie i oczyszczanie produktu o wzorze 1 pnowadzdno analogicznie jak w przykladzie VI.Otrzymano 3,05—3,15 g czystego 6a-fluoro- -li6a,17anizopropyiliideno(dwuoksy-21-hydróksy-4- 35 -pregnen-3,20^dionu. Z przesaczu uzyskanego po krystalizacji surowego produktu stosujac sposób opisany w przykladzie IV zregenerowano 0,15— 0r25 g powyzszego zwiazku o wzorze 1.Przyklad IX. Reakcje izomeryzacji 5 g sub- *o stancji wyjsciowej ó wzorze 2 prowadzono w spo¬ sób opisany w przykladzie II lub III po czym do mieszaniny poreakcyjnej dodano 100 ml metano¬ lu i 5 ml 60% kwasu nadchlorowego i mieszano calosc w atmosferze azotu w tempenaturze okolo 45 10°C kontrolujac postep reakcji hydrolizy metoda chromatografii cienkowarstwowej. Po zakonczeniu reakcji hydrolizy mieszanine zobojetniono wod¬ nym roztworem weglanu siodowego i odparowano z niej rozpuszczalniki organiczne. sv Uzyskana zawiesine przesaczono, osad przemy¬ to woda i wysuszono. Otrzymano 3,5 g surowego zwiazku o wzorze 4 (85,5% wydajnosci teoret.) z którego w wyniku acetonidówania, oczyszczenie surowego produktu i regeneracji zwiaku ó wzo- 55 rze 1 z przesaczu prowadzonycn tak jaik w prze¬ kladzie IV otrzymano 3,0 g czystego Gcnfluoro- -l'6a,17ia-i2opix)pylidenodwooksy-21-hydrokisy ipregnen-3,20Hdionu o wzorze 1.Przyklad X. Do mieszaniny 5 g zwiazku 60 b wzorze 2 w 75 ml metanolu, odpowietrzoneij za pomoca azotu, wkroplono 0,5% metanolowy roz- tór wodorotlenku potasowego lub sodowego w ta¬ kiej ilosci (okolo15% stecniometrycznej ilosci), aby pH mieszaniny w trakcie hydrolizy wynosilo 65 okolo 9. Reakcje prowadzano w atmosferze azo¬ tu, w temperaturze 10—15°C w czasie okolo 2 go¬ dzin, kontrolujac jej postep metoda chromatogra¬ fii cienkowarstwowej. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine zobojetniono 50% kwasem octowym, od¬ barwiono weglem aktywnym i zageszczono do okolo 10 ml, po czym dodano wode i oddestylo wano rozpuszczalniki organiczne. Uzyskana zawie¬ sine po 12 godzinach sitania w lodówce przesaczo¬ no, osad przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 4 g surowego zwiazku o wzorze 5 (97% wydajnosci teoretycznej ze zwiazku 2) o temperaturze topnienia 205^208°C, .[a]** —7,8° (0,5%, CHaOH), .X™£H 232-^234 nm, E J*m 323.Po krystalizacji z acetonu i cykloheksanu otrzy¬ mano próbke analityczna 6p-fluoro-16ia,17«a-21- -trójhydroksy-4^pregnen-3,20Hdionu o temperatu¬ rze topnienia 223^224°C, \ m^H 232—l234 u™* Ef^n 348 Md-8,2° (0,5%, CHaOH).Do mieszaniny 4 g powyzej otrzymanego zwiaz¬ ku o wzorze 5 w 120 mil acetonu, odpowietrzonej za pomoca azotu, wkroplono 0,28 ml 60% kwasu nadchlorowego. Oalosc mieszano w temperaturze 15^20°C w czasie 1 godziny, po czym mieszanine zobojetniono 5% wodnym roztworem weglanu so¬ dowego, dodano 40 ml wody i oddestylowano roz¬ puszczalniki. Otrzymana zawiesine przesaczono, osad przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 4,02 g surowego zwiazku o wzorze 6 (91% wydajnosci teoretycznej ze zwiazku o wzorze 5).Po krystalizacji surowego produktu z etanolu otrzymano próbke czystego chromatograficznie 6pKfluoro-l'6a,17ia-izopropylidenodwuaksy-21-hydro- ksy-4-pregnen-3,20-dionu o temperaturze topnie¬ nia 234r—235°C, X CHsoh 232 ran, E i-/. 297, [a] 20 + maks lem D ^ +50,9° (1%, CHC13).Do mieszaniny 4,02 g surowego zwiazku o wzo¬ rze 6 w 33 ml acetonu, schlodzonej do tempera¬ tury 5—10°C, dodano w trzech porcjach co go¬ dzine po 0,6 ml trójibromku fosforowego. Reakcje prowadzono 3 godziny. Nastepnie do mieszaniny Wkroplono 100 ml 2% wodnego roztworu siarczy¬ nu sodowego. Uzyskana zawiesine przesaczono, osad przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 3,42 g I-rzut surowego produktu o wzorze 1. Po od- - destylowaniu acetonu z przesaczu wyodrebniono 0,2 g Il-rzut zwiazku ' o wzorze 1 (lacznie 90% wydajnosci teoretycznej ze zwiazku o wzorze 6).Irzut i Ilrzut surowego zwiazku o wzorze 1 po¬ laczono, rozpuszczono w acetonie, oczyszczono za pomoca tlenku glinowego III0 aktywnosci we¬ dlug Brockmanna oraz aktywnego wegla.Otrzymany roztwór zageszczono do objetosci 10 ml, dodano 40 ml 40% etanolu i oddestylowano aceton. Otrzymana zawiesine przesaczono, osad przemyto 40% etanolem i wysuszono. Otrzymano 2j9 g' 6 -nydroksy-4-jpire(gnen-3,i20-dionu o wzorze 1 o wla^ snosciach podanych w przykladzie I. ,Z przesaczu wyodrebniono Ilrzut produktu, który poddano powtórnej izomeryzacji i xtrzyimano 0,2 g zwiaz¬ ku o wzorze 1 (lacznie 68,6% wydajnosci teorety¬ cznej/z siabstaticji wyjsciowej ó wzorze 2).109 983 13 Zastrzezenia patentowe 14 1. Sposób wytwarzania 6a-fluoro-16a,17a-izopro- pylidenodwuoksy-21-hydroksy-4npregnen-3,20-dionu o wzorze 1 przez izomeryzacje fluoru o konfigu¬ racji j3 w pozycja 6, hydrolize grup acetoksylo- wych w pozycjach 16 i 21 i przeksztalcenie ukla¬ du 16a,17a-dwiihydroksylowego w uklad 16^El7na -izopropylidenodwuoksylowy, znamienny tym, ze 16a,21-dwuoctan 6p-fluoro-li6ia,17ia-21-trójhydaroikBy- -4-pregnen-3,20Hdionu o wzorze 2 poddaje sie dzia¬ laniu kwasnego reagenta w srodowisku rozpusz¬ czalnika organicznego, ewentualnie mieszaniny rozpuszczalników organicznych, przy czym . wy¬ tworzony 16,21-dwuocrban 6a-fluoro-16a,17a-21-trój- hydroksy-4^pregnen-3,20^dion o wzorze 3 wyodreb¬ nia sie i poddaje hydrolizie lub otrzymana mie¬ szanine poreakcyjna, zawierajaca zwiazek o wzo¬ rze 3, po uprzednim odpowietrzeniu i ewentual¬ nym dodaniu rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny rozpuszczalników organicznych, pod¬ daje sie dzialaniu badz alkalicznego reagenta, ko¬ rzystnie alkoholowego roztworu wodorotlenku me¬ talu alkalicznego, badz kwasu mineralnego oraz/ /lub wody w objetosci stanowiacej 1—10% obje¬ tosci mieszaniny, po czym mieszanine zawieraja¬ ca 6a-fluoro-16a,17/a-21-trójihydroksy-4-pre@nen- -3,20-dion o wzorze 4, otrzymana w wyniku kwa¬ snej hydrolizy, poddaje sie dzialaniu acetonu, a mieszanine wytworzona w wyniku alkalicznej hy¬ drolizy lub wyodrebniony z tych mieszanin zwia¬ zek o wzorze 4 poddaje sie dzialaniu acetonu w obecnosci kwassmego katalizatora, zwlaszcza kwa¬ su mineralnego lub trójchlorowcowej pochodnej fosforu, po czym otrzymany produkt o wzorze 1 wyodrebnia sie* i oczyszcza znanymi sposobami. 2. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji izomeryzacji fluoru w zwiazku o wzo¬ rze 2 kwasnym reagentem jest bezwodny chloro¬ wcowodór lub jego roztwór w rozpuszczalniku or¬ ganicznym lub zwiazek zawierajacy chlorowiec, z którego w wyniku rozkladu, zwlaszcza to ze¬ tknieciu z woda, powstaje chlorowcowodór, .ko¬ rzystnie pochodna chlorowcowa fosforu, chlorek kwasowy, pochodna chlorowcotionylowa lub roz¬ twór tego zwiazku w rozpuszczalniku organifcznym albo mieszanina uzyskana w wyniku reakcji czer- 15 20 25 35 45 wonego fosforu z chlorowcem w rozpuszczalniku organicznym, mieszanina uzyskana z powyzszych reagentów i wody uzytej w ilosci stechiometry- cznej do wytworzonej w reakcji trójchlorowco- .W€lj pochodnej fosforu lub tez roztwór powyz¬ szych mieszanin w rozpuszczalniku organicznym. 3. Sposób wytwarzania 6a-fluoro-16a,17aHizapro- pylidenodwuoksy-21-hyidroksy-4-pregnen-3,20-dionu ; o wzorze 1 przez hydrolize grup acetoksylowych w pozycjach 16 i 21, przeksztalcenie ukladu 16a,17ia^wuhydroksylioweigo w uklad 16 propylidenodwuoksylowy, izomeryzacje fluoru o konfiguracji 0 w pozycji 6, znamienny tym, ze 16,21-dwuoctan ^KfluOTO-16 -4-^pre@nen-3,20^dion o wzorze 2 poddaje sie kwa¬ snej lub alkalicznej hydrolizie, mieszanine zawie¬ rajaca 6p-fluoro-16a,17ia-2lHtrójhydro(ksy-4-preg- nen-3,20-dion o wzorze 5 po kwasnej hydrolizie poddaje sie dzialaniu acetonu, a mieszanine po alkalicznej hydrolizie lub odrebniony z tych mie¬ szanin, zwiazek o* wzorze 5, poddaje sie dzialaniu acetonu w obecnosc kwasnego katalizatora, po czym uzyskana^ mieszanine zawierajaca 6|3Hfluoro- -16a,17ta-i20jpropylidenodwiuoksy-21nhydrolksy-4- ^pregnen-3,20- z niej zwiazek o wzorze 6 poddaje sie dzialaniu kwasnego reagenta a otrzymamy produkt o wzo¬ rze 1 wyodrebnia i oczyszcza. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w reakcji izomeryzacji fluoru w zwiazku o wzo¬ rze 6,; kwasnym reagentem jest bezwodny chloro¬ wcowodór }ub jego roztwór w rozpuszczalniku or¬ ganicznym lub zwiazek zawierajacy chlorowiec, z którego W wyniku rozkladu, zwlaszcza w ze¬ tknieciu z wóda, powstaje chlorowcowodów, ko¬ rzystnie pochodna chlorowcowa fosforu, chlorek kwasowy, pochodna chlorowcotionylowa lub roz¬ twór tego . zwiazku w rozpuszczalniku organicz¬ nym albo mieszanina uzyskana w wyniku reakcji czerwonego fosforu z chlorowcem w rozpuszczal¬ niku organicznym, mieszanina uzyskana z powyz¬ szych reagentów i wody uzytej w ilosci stechio- metrycznej do wytworzonej w reakcji trójchlo¬ rowcowej pochodnej fosforu lub tez roztwór po¬ wyzszych mieszanin w rozpuszczalniku organicz¬ nym.CH^109 983 CH,0AC I L CO o;£&& F W2ÓT3 CH,OH l - CO ctf^ F wzór 5 O CH,OH I 2 CO — 0 —0- r^CH3 L^CH F W2ÓT6 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 27/ai Cena 45 zl PL