Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 6a^hlorowco-A4-3-ketonowych pochodnych steroidowych serii pregnanu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza aitom chlorowca, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub tlenu, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alikiilowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylowa nizszego kwasu karbo- ksylowego, R3 lacznie z R4 oznacza atom tlenu lu/b grupe izopropyiMdenodwuoksylowa, R5 ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydro¬ ksylowa lub grupe acyloksyilowa nizszego kwasu karboksylowego z tym, ze gdy R3 lacznie z R4 oznacza grupe izopropylddenodwuaksylowa, to R5 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a wia¬ zanie miedzy Ci i C2 jest pojedyncze lub podwój¬ ne.Zwiajziki te stanowia produkty posrednie w syn¬ tezie wielu cennych leków przeciwzapalnych, ta¬ kich jak li6a,17a-aceftonid 6a,,9aHdiwuiflliuoro-'lip,l<6a, 17a,2lHczterohydro(kBy-l,4ipreginadien-3y20-dion (a- cetonid fluocinolonu) oraz jego 21^octanowa po¬ chodna (fluocdnonid), jak tez 6ia,9a-dwuf - 16cHmetylo-l 1(3,17a,21-fcrójhydrolkisy-l,4-pregna- dien-3,20-dion (flumetazon).Znany jest sposób wytwarzania 6cnchlarowco- -A4-3Hketonowych pochodnych steroidowych serii pregnanu o wzorze ogólnym 1 z 5a,6andwuchlo- rowco-30-hydroksylowych pochodnych o wzorze ogólnym 2, polegajacy na utlenianiu najpierw 10 15 20 25 30 grupy 3p-hydroksylowej do 3nketonowej przewaz¬ nie za pomoca zwiazków chromu szesciododatnie- go w srodowisku rozpuszczailndJków organicznych.W dalszej syntezie stosowane sa dwa wardanity wyitwarzania zwiazitou o wzorze ogólnym 1, z otrzymanej po utlenieniu 5a,6p-dwuchlorowco-3- iketonowej pochodnej o wzorze ogólnym 3.W pierwszym wariancie syntezy produkt utle¬ nienia o wzorze ogólnym 3 poddaje sie dzialaniu alkalicznych reagentów, takich jak na przyklad acylany lub weglany metali alkalicznych w sro¬ dowisku rozpuszczalników organicznych, a nastep¬ nie uzyskana pochodna 60hcMoroweo-AM^ketono- wa o wzorze ogólnym 4 po ewemtuailnej dehy- drogenacji w pozycji 1,2 znanymi metodami che¬ micznymi na przyklad za pomoca dwutlenku se¬ lenowego poddaje sie reakcji izomeryzacji chlo¬ rowca w pozycji 6 o konfiguracji J3, która pro¬ wadzi sie w bezwodnym srodowisku jednego lub kilku rozpuszczalników organicznych, najczesciej przy uzyciu bezwodnego chlorowcowodoru badz roztworu bromowodoru w kwasie octowym, rza¬ dziej kwasu siarkowego.W drugim wariancie 5a,€p-dwuichilorowco-3-ke- tonowa pochodna o wzorze ogólnym 3 poddaje sie równoczesnej reakcji dehydrceWorowcowania w pozycji 4,5 i izomeryzacji chlorowca o konfigu¬ racji (3 w pozycji 6, które prowadzi sie w wa¬ runkach analogicznych jak przy izomeryzacji 60-chlOTowco-A4-3Hketonowej pochodnej lub jej 109 979- 109 979 3 A1-anaioigu o wzorze ogólnym 4, to znaczy w sro¬ dowisku bezwodnych rozpuszczalników przy uzy¬ ciu bezwoflnego chlorowcowodoru.W obydwu wariantach, przy stosowaniu sub¬ stancji wyjsciowej o wzorze ogólnym 2 z ukla¬ dem 16a,17a-epoksydowym, jak" ogólnie wiadomo w trakcie izomeryzacji zwiazku o wzorze ogólnym 4, luib podczas dehydrochlorowcowania z izomery¬ zacja zwiazku o wzorze ogólnym 3, zachodzi o- twarcie pierscienia epoksydowego z utworzeniem 16p,17a^chlorowcohydiryny (opisy patentowe St.Zjedn. Am. nr 3 081319, 3 014 938, 3 173 914, r, , . —t W opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr 3f081319 i 3173 914J wogóle nie zostaly podane wydajnosci „ otrzymanych 6a-chlorowco^A4-3-keto- riowych pochodnyclj otrzymanych z 5a,6p^dwu- clilorowco-3p-hydnetósylowych pochodnych, nato¬ miast w opisach patentowych 3 014 938 i 3 364 204 zostal uzyskany zwiazek o wziorze ogólnym 1 ze zwiazku o wzorze ogólnym 2 z wydajnoscia 46— 70% teoretycznej.Przebieg procesu w duzym stopniu uzalezniony jest od budowy chemicznej zwiazków wyjscio¬ wych o wzorze ogólnym 2 i pólproduktów o wzo¬ rze ogólnym 3 i dlatego uzyskuje sie tak rózne wydajnosci. Ponadto wlasnosci fizykochemiczne niektórych a^chlorowoo-AM^ketonowych pochod¬ nych uzyskanych z wyzej podana wydajnoscia swiadcza, ze zawieraja one znaczne ilosci (3-izo- meru i/lub innych zanieczyszczen. I tak autorzy opdsu patentowego St. Zjedin. Am. nr 3 364 204 otrzymuja na przyklad z 5«-biromoH6p-f])Uoro-l'6ia,- -17a^e^oksyH3|P^yda: reakcji utleniania 3-ketonowa pochodna z wy¬ dajnoscia 88%, z której przez dehydirobromowa- nie w pozycji 4,5 otrzymuja 6P-fiuoro-A4-3-keto- nowa pochodna z wydajnoscia 74%, która podda¬ ja dzialaniu roztworu bromowodoru w kwasie octowym i uzyskuja 6a-£luoro-16p-ibromo-17ia-hy- drctoy-4^regmen-3,20-dion z wydajnoscia 71% o wlasnosciach wskazujacych na znaczne ilosci 6j3- -izomeru ewentualnie innych zanieczyszczen. La¬ czna wydajnosc powyzszych reakcji wynosi 46% wydajnosci teoretycznej. Autorzy powyzszego opi¬ su nie podajac wydajnosci w analogiczny sposób otrzymuja 6GHchlorowa pochodna.W podobny sposób autorzy opdsu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 014 938 otrzymuja 21-octan 6ia-i£luOT0^16p<;hloro-17a,2lHdwuhydiroksy-4ipreg- nen-3,20-dionu oraz jego A1^anallog z 21-octanu 5a4jromo-6p-£luoro-l'6(a,17ia-epoksy-3p,2lHdW'Uhy- droksypregnan-20K)nu z wydajnoscia 62% z tym, ze reakcje izomeryzacji fluoru z otwarciem pier¬ scienia epoksydowego prowadza w srodowisku lo¬ dowatego kwasu octowego za pomoca bezwodne¬ go chlorowodoru.Pirzy otrzymywaniu 6a-£luoro-16pHbromo analo¬ gu powyzszego zwiazku stosuja drugi wariant syntezy, a wiec 3nketoziwiazek otrzymany po utle¬ nieniu powyzszej substancji wyjsciowej poddaja dzialaniu bromowodoru w kwasie octowym i uzy¬ skuja surowy 2lHDctan 6a-fluoro-16pHbromo-17ia,21- -dwuhydroksy-4-pregnen-3,20Hdionu z wydajnoscia 58,3% wydajnosci teoretycznej.Znany jest równiez z opisu patentowego pol¬ skiego nr 78 899 sposób otrzymywania kilku 21- 5 -acetoksy-6a-filuoro-A4-3-ketonowych i 6a-fluoro- -2lHbromo-A4-3Hketonowych pochodnych steroido- wych z 5a,21-d'wubromo-6p-ifluoro-3P-hydroksylo- wych pochodnych naogól z wydajnoscia okolo 60% wydajnosci teoretycznej. Autorzy opisu pa- 10 tenitowego polskiego 2lHacetoksy^kxHfiuorowa po¬ chodna otrzymuja w wyniku kolejno prowadzo¬ nych reakcji utleniania, dehydrobtromowania w pozycji 4, 5 z wymiana bromu przy C21 na gru¬ pe acetoksylowa i izomeryzacji fluoru, natomiast 15 6a-fluoro-21-'bromo-A4-3-ketonowa pochodna otrzy¬ muja w wyniku reakcji utleniania i potem rów- nowczesnego dehydrohromowania z izomeryzacja.Reakcja izomeryzacji chlorowca w pozycji 6 o konfiguracji |3 znana jest równiez z szeregu in- 20 nych publikacji, których autorzy 6,|3-chlorowco-A4- -3-ketonowa pochodna o wzorze ogólnym 4 uzy¬ skuja ze zwiazków zawierajacych innego rodzaju podstawniki w pozycji 5, na przyklad z pochod¬ nych 5aacetoksy-<6p^hlorow|cowej luib z 5a^hy- 25 drdksy-6|3^chlorowcowej [J. A. Ediwards i wspól¬ autorzy J. Am. Chem. Soc. 82, 2318 (1960), opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr 3107 240 i nr 2 983 737, opis patentowy RFN 1150 384].Autorzy powyzszych publikacji reakcje izome- 30 ryzacji chlorowca w 6|3-chilOTOwco-A4-3Hketonowej pochodnej prowadza w warunkach wyzej opisa¬ nych, na ogól za pomoca bezwodnego chlorowodo¬ ru lub roztworu bromiowodoru w kwasie octowym.W ten sposób J. A. Edwards i wspólautorzy 36 otrzymuja 21-octan 6a-fluoro-16ianmetylo-17ia,21- -dwuhydroksy-4ipregnen-3,20Hdion z wydajnoscia 80% z odpowiedniej 6p-£iluaro-A4-3-ketonowej po¬ chodnej ale bez okreslenia wlasnosci produktu.Autorzy pozostalych prac nie podaja wogóle wy- 40 dajnosci.W przypadku gdy otrzymana powyzszymi spo¬ sobami 6a-chlorowco-A4-3Hketonowa pochodna o wzorze ogólnym 1 zawiera przy C21 grupe acylo- ksylowa i gdy pozadana jest dla dalszej drogi 45 syntezy obecnosc grupy hydroksylowej w pozycji 21 (na przyklad do prowadzenia mikrobiologicznej hydroksylacji w pozycji 11), poddaje sie ja hy¬ drolizie w znany sposób, która na ogól zacho¬ dzi z wydajnoscia okolo 80% teoretycznej. Tak 50 wiec w znanych metodach 6a^chiorowco^A4-3-ke¬ tonowa o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie z 5 ^dwuchlorowco^3||3-hyd!roksyiowej pochodnej o wzorze ogólnym 2 w dwóch lub trzech etapach z wydajnoscia na ogól od 46% do 70% teorety- 55 cznej. Zawisze wyodrebnia sie 5a,6p-dwuchlorow- co-3Hketonowa pochodna o wzorze ogólnym 3, któ¬ ra jest zwiazkiem nietrwalym, rozkladajacym sie przy suszeniu jak tez przy przechowywaniu do bezuzytecznych substancji, co powoduje obnizenie 60 jakosci zwiazku o wzorze ogólnym 3, a w kon¬ sekwencji równiez jakosci i wydajnosci produk¬ tów dalszych reakcji.W znanych metodach reakcje izomeryzacji chlo¬ rowca o konfiguracji P w pozycji 6 prowadzi sie v 65 najczesciej za pomoca bezwodnego chilorowodo-109 979 6 ru, którym wysyca sie mieszanine suibstratu ste- roidowego w bezwodnym rozpuszczalniku organi¬ cznym lub za pomoca dzialania na powyzsza mie¬ szanine rozporem bromowodoru w kwasie octo¬ wym. Dla prawidlowego przebiegu izomeryzacji konieczne jest precyzyjne okreslenie parametrów, takich jak stezenie chlorowcowodoru w miesza¬ ninie reakcyjnej, temperatura i czas reakcji, bo¬ wiem przy stosowaniu zbyt lagodnych warunków uzyskuje sie niski stopien przereagowamia p w a-izomer, natomiast przy zbyt ostrych warunkach nastepuje znaczny rozklad substancji steroidowej, w szczególnosci lancucha bocznego przy Cn. Przy stosowaniu roztworu bromowodoru w kwasie oc¬ towym latwiej mozna ustalic optymalne parame¬ try niz pnzy stosowaniu gazowego chlorowodoru, lecz trudno jest uzyskac bezwodny roztwór bro¬ mowodoru. Gazowy chlorowodór natomiast jest niedogodnym odczynniikiem do ustalenia opty¬ malnych parametrów izomeryzacji dlatego, ze przy jego stosowaniu trudno uzyskac w okreslo¬ nym czasie odpowiedni stopien wysycenia mie¬ szaniny reakcyjnej i wsikutek tego izomeryzacja zachodzi na ogól niepowtarzalnie. W rezultacie uzyskuje sie produkt o róznej jakosci i z rózna wydajnoscia. Ponadto przy izomeryzacji chlorow¬ ca w celu osiagniecia wysokiego stopnia prze¬ reagowamia p-izomeru w a-izomer wymagane sa bezwodne odczynniilki, a zatem konieczne jest uprzednie odwadnianie chlorowcowodoru i roz¬ puszczalnika organicznego, co szczególnie przy prowadzeniu reakcji w skali przemyslowej jest duza niedogodnoscia techniczna i powoduje zna¬ czny wzrost kosztów produkcji.Okazalo sie, k ze 6a^hlorowco-A4-3-lketonowe po¬ chodne o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymac w prostszy sposób i z wyzsza wydajnoscia, niz przy stosowamiai znanych sposobów i to zarówno z 5a,6P-dwuchlorowco-3a-hydroksylowej pochodnej o wzorze ogólnym 2, jak i z 6|3-ch]orowco-iA4-3- -.ketonowej pochodnej o wzorze ogólnym 4 jako substancji wyjsciowych. Pochodna o wzorze ogól¬ nym 1 mozna otrzymac z 5a,6p-dwuchlorowco- -3p-hydroksylowej pochodnej p wzorze ogólnym 2 bez wyodrebniania zwiazków posrednich, a mia¬ nowicie: 5a,6ij3-dwuchlorowico-3Hketonowej pochod¬ nej o wzorze ogólnym 3 i ewentualnie 60Hchlo- rowco^A4-3-feetonowej pochodnej o wzorze ogól¬ nym 4. Sposób ten umoziliwia zatem przeprowa¬ dzenie co najmniej trzech reakcji jednoetapowo, a mianowicie reakcji utleniania, dehydrochUorow- cowania w pozycji 4,5 i izomeryzacji chlorowca o konfiguracji 0 w pozycji 6. Dodatkowo bowiem w przypadku stosowania jako substancji wyjscio¬ wej 21^chlorowcowej pochodnej o wzorze ogól¬ nym 2, w której R4 lacznie z R7 nie oznacza gru¬ py izopropylidenodwuoksyilowej i gdy pozadana jest dla daflszej drogi syntezy obecnosc grupy acyldksylowej przy C21, mozna stosujac acylany metaili alkalicznych do reakcji dehydrochlorowco- wania w pozycji 4,5 przeprowadzic czwarta reak¬ cje, a mianowicie wymiane chlorowca w pozy¬ cji 21 na grupe acyloksylowa/ Okazalo sie równiez, ze zastosowanie do izome¬ ryzacji chlorowca w 6p^Morowco^A4-3-ketónoiwej 15 20 25 pochodnej o wzorze ogólnym 4, powstalej w mie¬ szaninie po reakcji utleniania i dehydrochlorow- oowania substancji wyjsciowej o wzorze ogólnym 2, jak tez do dehydrochdorowcowania w pozycji 5 4,5 z równoczesna izomeryzacja chlorowca w po¬ zycji 6 w 5tt,6p-dwucMorowco-3Jketonowej po¬ chodnej o wzorze ogólnym 3, obecnej w miesza¬ ninie uzyskanej po reakcji utleniania zwiazku wyjsciowego o wzorze ogólnym 2, nie stosowa¬ lo nych dotad kwasnych reagentów, pozwala na podwyzszenie stopnia konwersji (Mzomeru w a- -izomer, a tym samym na podwyzszenie wydaj¬ nosci i czystosci 6aHchlorowco-A4-3-ketonowej po¬ chodnej o wzorze ogólnym 1.Okazalo sie ponadto, ze zastosowanie nie uzy¬ wanych dotychczas kwasnych reagentów przy wytwarzaniu 6a^chlorowico-A4-3^ketonówej po¬ chodnej o wzorze ogólnym 1 z 6$-chlorowco-A4- -3^ketonowej pochodnej o wzorze ogólnym 4 po¬ zwala na latwe ustalenie optymalnych parame¬ trów izomeryzacji umozliwiajacych prawie jed¬ nokierunkowy jej przebieg, o czym swiadczy uzy¬ skanie wysokiego stopnia konwersji (Jnizomeru w a^dJzomer, wynoszacy 95—99%, jak tez bardzo ni¬ ska zawartosc produktów ubocznych w surowym zwiajzku o wzorze ogólnym 1. W konsekwencji uzycia nie stosowanych dotaii kwasnych reagen¬ tów uzyskano zwiazek o wzorze ogólnym l1 o wyz¬ szym stopniu czystosci i z wyzsza o okolo 10% wydajnoscia, niz przy stosowaniu znanych, kwa¬ snych reagentów.Stwierdzono równiez, ze w przypadku otrzy¬ mania 6aHchlorowco-A4-3nketonowej pochodnej o 3g wzorze ogólnym 1 zawierajacej grupe acyloksy- lowa przy C21 z odpowiedniej substancji wyjscio¬ wej o wzorze ogólnym 4, mozna powyzsza po¬ chodna estrowa poddac reakcji hydrolizy za po¬ moca znanych reagentów bez wyodrebniania z 40 mieszaniny poreakcyjnej i uzyskac odpowiednia 21-hydroksylowa pochodna z wydajnoscia wyz¬ sza niz przy stosowaniu dwuetapowego znanego sposobu wytwarzania.Sposobem wedlug wynalazku mieszanine po- 45 reakcyjna, uzyskana po utlenieniu grupy 30-hy- droksylowej do 3Htoetonowej w pochodnej 5nx,60- ^dwuchlorowco-3P-hydroksylowej o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri, R2, R4 maja wyzej podane znaczenie, Re oznacza atom chlorowca, R7 ozna- 50 cza atom wodoru, atom chlorowca lub nizsza gru¬ pe alkilowa, R4 lacznie z R7 oznacza atom tlenu lub grupe izopropylidenodwuoksylowa, R* oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe acylo- ksylowa nizszego kwasu karboksylowego, a wia- 55 zanie miedzy Ci i Ca jest pojedyncze, przy czym gdy R4 lacznie z R7 oznacza grupe izopropylide¬ nodwuoksylowa, wtedy Rs oznacza atom wodoru lub atom chlorowca i po ewentualnym zreduko¬ waniu nadmiaru srodka utleniajacego w celu de- 60 hydrocMorowcowania w pozycji 4,5, a w przy¬ padku gdy Ra oznacza chlorowiec w celu ewen¬ tualnej równoczesnej wymiany chlorowca w po¬ zycji 21 na grupe acyloksylowa, poddaje sie dzia¬ laniu alkalicznych reagentów, zwlaszcza acylanów .68 i weglanów metali alkalicznych.109 979 7 8 Nastepnie wytworzona mieszanine, zawierajaca 60-cMccowco-A4-3-ketonowa pochodna o wzorze ogólnym 4, w którym Ri, R2, R4, R7 i Rs maja Wyzej podane znaczenie, a wiazanie miedzy Ci i C2 jest pojedyncze po ewentualnym osuszeniu i od¬ dzieleniu stalych substancji ndesteroidowych pod¬ daje sie w celu izomeryzacji chlorowca w pozy- ' cji 6 idziaianiu cWcTowcoworioriu luto jego roztwo- ru iw rozpuszczalniku organicznym, liib nie stoso¬ wanego ctofcajd w itym celu kwasnego reagenta, ta¬ kiego jak zwiazeik (chemdcziny zawierajacy chloro¬ wiec, z kitórego iw wyniku rozkladu, szczególnie w zeitknieciu z woda, powstaje chlorowcowodór, ko¬ rzystnie pochodna chlorowcowa fosforu, chlorek kwasowy, pochodna chlorowcotionyilowa, roztwór tych zwiazków w rozpuszczalniku organicznym, mieszanina uzyskana w wyniku reakcji czerwone¬ go fosforu z chlorowcem w roziputszczalniku orga- • ndcznym, mieszanina uzyskana z powyzszych rea¬ gentów i wody uzytej w ilosci stechaometrycznej do wytworzonej w reakcji trójchlorowcowej po¬ chodnej fosforu, lub rozitwór powyzszych miesza¬ nin w innych rozpuszczalnikach organicznych niz stosowane do reakcji, po czym produkt wyodreb¬ nia sie i oczyszcza w znany sposób.W przypadku, gdy pochodna o wzorze ogólnym 4 zawiera uklad 16fc,17a-epokesydowy w trakcie izomeryzacji zachodzi równoczesnie otwarcie pier¬ scienia epoksydowego z utworzeniem 16(3,17«Hchlo- rowcohydryny.Równiez sposobem wedlug wynalazku Bp^chlo- rowconA4-3-ketonowa pochodna o wzorze 4, w któ¬ rym Ri, Rj, R4, R7 i Rs maja wyzej podane zna¬ czenie, a wiazanie miedzy Ci i Cj jest pojedyn¬ cze lub podwójne w celu izomeryzacji chlorowca w pozycji 6 i w przypadku, gdy R4 lacznie z R7 oznacza atom tlenu równoczesnego utworzenia 16p,Ha^hlorowcohy nie stosowanego dotad w reaikcji izomeryzacji chlorowca w pozycji 6 wyzej opisanego kwasnego reagenta w srodowisku rozpuszczalnika organicz- / nego, korzystnie, takiego jak chlorowcopochodna weglowodoru alifatycznego, nizszy keton alifaty¬ czny, nizszy kwas alifatyczny lub w srodowisku mieszaniny rozpuszczakiików organicznych, po czym produkt o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie i oczyszcza klb ewentualnie mieszanine po¬ reakcyjna, zawierajaca fa-chlorowcoHA4-3-ketono- wa pochodna o wzorze ogólnym 1 z grupa acy- lofcsylowa przy Cu po ewentualnym dodaniu niz¬ szego alkoholu alifatycznego bezposrednio podda¬ je sie dzialaniu znanych reagentów, stosowanych do hydrolizy grupy estrowej, korzystnie alkoho¬ lowych roztworów wodorotlenków metali alkali¬ cznych, po czym wytworzona 21-hydroksylowa pochodna o rotorze ogólnym 1 wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób.Opracowany sposób wytwarzania fta-chllorowco- -A4-34cetonowej pochodnej o wzorze ogólnym 1 z substancji wyjsciowej o wzorze ogólnym 2 poza skróceniem procesu do jednego etapu oraz zmniejszeniem pracochlonnosci, jak tez obnize¬ niem kosztów aparaturowych i energetycznych pozwala na podwyzszenie wydajnosci. I tak na przyklad wydajnosc ai-acetcfey-«aHfikioro-lli6-ame- tylo-17a,21-dwuhydroksy-4-pregnen-3,20- wzrasta z 60—63% do 68,3% w przeliczeniu na 5a,2lHdwu- bromo-GP-fiuoro- 16 pregnan-20-onu, natomiast wydajnosc l^p-bromo- -6a-fluoro-17a-hydrc4csy^ipregnen-3,!20-dioniu wzrasta z 46 do 63% w przeliczeniu na Sa-bromo- -60-fluDro- 16 -onu. Dla uzyskania powyzsza metoda dobrych efektów jakosciowych i ilosciowych konieczne sa: wysoki stopien czystosci substancji wyjsciowej oraz mozliwosc przeprowadzenia szybkiej i do^ kladnej kontroli przebiegu poszczególnych reakcji metoda chromatografii cienkowarstwowej.' Równiez wedlug wynalazku sposób wytwarza¬ nia 6aHchlorowco-A4-3-ketonowej pochodnej o wzo¬ rze ogólnym 1 z substancji wyjsciowej o wzorze ogólnym 4 pozwala na podwyzszenie wy¬ dajnosci i stopnia czystosci oraz na uproszczenie procesu. I tak wydajnosc reakcji izomeryzacji wzrasta na ogól z 70—80% do 75—90%. Ponadto przy stosowaniu tych nowych, kwasnych reagen¬ tów, które w zetknieciu z woda rozkladaja sie, jak np: chlorowcopochodnych fosforu, mozna u- proscic proces izomeryzacji, a mianowicie moz¬ na stosowac techniczne rozpuszczalniki organicz- ' ne bez koniecznosci ich uprzedniego odwadniania, poniewaz obecna w nich woda przereagowuje z powyzszymi kwasnymi reagentami, tworzac chlo¬ rowcowodór i kwasy fosforowe, a wiec zwiazki pozadane przy prowadzeniu omawianej reakcji.Przy stosowaniu opracowanego jednoetapowego sposobu prowadzenia reakcji izomeryzacji chlo¬ rowca w pozycji 6 i hydrolizy grupy estrowej w pozycji 21 w trakcie hydrolizy tworzy sie mniej produktów ubocznych niz przy prowadzeniu jej w znany sposób. Okazalo sie bowiem, ze obec¬ nosc w mieszaninie reakcyjnej chlorowcowych polaczen z metalami alkalicznymi i ewentualnie fosforanów metali alkalicznych nie tylko nie przeszkadza, ale prawdopodobnie ze wzgledu na ich wlasnosci buforujace alkalicznosc mieszaniny umozliwia bardziej jednokierunkowy przebieg reakcji hydrolizy, niz przy prowadzeniu jej w znany sposób za pomoca alkalicznych reagentów.Przyklad I. 6a-Filiuoro-21^bromo-lSa-mety- lo-17a-hydroksy-4-pregnen-3,20^di "Do roztworu 2 g 5a,2lHdwuibromo-6p-f!liuoiro-li6a- 50 -mety!lo-3P,17a-dwuhydrokBypregnan-20^onu w 40 ml acetonu schlodzonego do 10°C przy mieszaniu wtoroplono powoli roztwór odczynnika Jonesa w acetonie ' (przygotowany z 1,6 ml odczynnika t Jo¬ nesa i 4 ml acetonu) do chwili uzyskania bru- 55 natnego zabarwienia mieszaniny. Po zakonczeniu reakcji utleniania której przebieg kontrolowano metoda chromatografii cienkowarstwowej do mie¬ szaniny dodano 0,6 g siarczynu sodowego oraz Ig siarczanu magnezu i mieszano calosc 20 minut. 60 Nastepnie mieszanine przesaczono w celu oddzie¬ lenia soli nieorganicznych.Do uzyskanego roztworu chlodzonego do 10°C wtoroplono 0,4 ml trójbromku fosforowego lub 3 ml 40% roztworu bromowodoru w kwasie octo- 85 wym i mieszano calosc w powyzszej tempera/fca- 10 15 20 25 30 95 * 40 45 50 55 60109 979 10 rze w czasie 1,5 godziny kontrolujac postep reak¬ cji izomeryzacji metoda chromatografii cienko¬ warstwowej, po czym do mieszaniny skroplono dwie objetosci 2°/d wodnego roztworu siarczynu sodowego w stosunku do objetosci wody, odsaczo¬ no wytracony osoda, ptrzemyito woda i 50% etano¬ lem.Po wysuszeniu otrzymane 1,52 g surowego pro¬ duktu z którego po krystalizacji z acetonu i 75°/o etanolu uzyskano 1,2 g 6a-fluoro-21-bromo-16a- Hmetylo-17 wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnie¬ nia 191—192°C, X£f^H 236 nm, E}^m 370, [a]§ + 108,7° (1%, CHC13).Przyklad II. 21-octan 6a-fluoro-16a-metylo- -17a,21-dwuhydiroJksy-4ipregnen-3,20-dionu Reakcje utleniania 2 g 5a,21-dwMbromo^60-fhio- ro-16a-metylo-3(3,17ia-dwuhyó^ prowadzono analogicznie jak w przykladzie I, po czym do mieszaniny dodano 5 g octanu potasu i ogrzewano ja w ciagu 3—5 godzin kontrolujac przebieg reakcji dehydrobromowania w pozycji 4,5 i wymiany bromu w pozycji 21 na hrupe ace- tyloksylowa metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej.Po zakonczeniu powyzszych reakcji do miesza¬ niny dodano 3 g siarczanu magnezu i mieszano calosc w czasie 30 minut, po czym mieszanine przesaczono, oddzielone sole nieorganiczne prze¬ myto acetonem. Uzyskany roztwór podgeszczono do okolo 25 ml, dodano do niego 0,4 ml trój- bforhku fosforowego lub 3 ml 40% roztworu bro- mowodoru w kwasie octowym" badz 5 mi roz¬ tworu uzyskanego w wyniku reakcji 0,2 mola czerwonego fosforu z 0,23 mola bromu i 0,40 mo¬ la wody prowadzonej w srodowisku 230 nul kwa¬ su octowego w temperaturze okolo 15°C i odsa¬ czenia nieprzereagowanego fosforu i mieszano po¬ wyzsza mieszanine w temperaturze od 10—15°C w czasie 1,5—3 godzin kontrolujac postep reakcji izomeryzacji fluoru metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej.Po zakonczeniu realkcji przez mieszanine prze¬ puszczano azot w czasie 20—30 minut, po czym do mieszaniny wikroplono 2% wodny roztwór siar¬ czynu sodowego do czasu uzyskania obojetnego odczynu mieszaniny oraz wode w takiej ilosci aby lacznie z roztworem siarczynu sodowego sta¬ nowila dwie obojetnosci mieszaniny poreakcyjnej.Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysu¬ szono. Otrzymano 1,4 g surowego produktu, któ¬ ry rozpuszczono w chloroformie, do roztworu do¬ dano 4,2 g tlenku glinowego I{I0 aktywnosci we¬ dlug Brockmana i mieszano zawiesine 20 minut, po czym mieszanine odsaczono, tlenek glinu prze¬ myto Milka razy chloroformem. Uzyskany roz¬ twór odbarwiono weglem aktywnym, podgeszczo¬ no do 6—8 ml i pozostawiono w temperaturze okolo 0°C w ciagu 6—10 godzin.Wytracony osad odsaczono, przemyto chlorofor¬ mem i wysuszono. Otrzymano 1,1 g 21-octanu 6a-tfluoro-lflcHmetyilo- 17a,21 ^dwuhydroksy-4-preg- nen-3,20Hdiionu (68,3% wydajnosci teoreltycznej) o 15 25 temperaturze topnienia 198—202°C, X jJJtkf ^ nm» E J,/^1 370, [a]D+98,1° (1%, CHC13). f Przyklad III. 6a-F,luoro-lA3-bromo-17a-hy- 5 droksy-4^pregnen-3,20-dionu Do roztworu 2 g 5a-bromo-6i|3-fliuoro-l<6a,17a- -epdksy-3j5-hydroksypregnan-20-onu w 35 ml ace¬ tonu i 5 ml chloroformu schlodzonego do 0PC Wikraplano powoli odczynnik Jones'a do uzyskania 10 zóltego zabarwienia, po czym mieszanine utrzy¬ mywano w temperaturze 0—+5°C w czasie 20 minut.Nastepnie do mieszaniny dodano 1 g siarczynu sodowego oraz 1 g siarczanu magnezowego i mie¬ szano calosc 20 minut, po czym mieszanine prze¬ saczono, osad przemyto kilka razy acetonem.Przesacz polaczony z przemywkami zageszczono do objetosci okolo 20 ml i schlodzono do 0-^5°C.Do uzyskanej zawiesiny przy mieszaniu dodano 0,3 ml trójibromkiu fosforowego i mieszano calosc w powyzszej temperaturze w czasie 2 godziny, po czy dodano 0,2 ml trójibromku fosforowego i kontynuowano mieszanie w czasie 2 godzin. Na¬ stepnie przez mieszanine przepuszczono azot w czasie 20 minut po czym wkroplono clo niej 15 ml 80% etanolu i zageszczono •ja do okolo 10 ml.Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 1,62 g produktu, który przekrystalizowano z mieszaniny acetonu i 65% etanolu. Uzyskano 1,3 g 6a^uoro-16p-brojmo-17a- -hydroksy-4-pregnen-3,20^dionu (65,3% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 192—193?C, k S?H 236 nm Efcm 372; [a]g +84,0° (1%, 35 CHCI3).Przyklad IV. 21-Octan 6a-chloro-16a-mety- lo-17(a,21-dwuhydroksy^-pregnen-3,20-dionu 2 g 21-Octanu 5a-ibromo-6||3-chloro-16ia-metylo- 40 -30-17a,21^trójhydroksypregnan-2O^onu poddano re¬ akcjom utleniania, dehydrobromowania w pozycji 4,5, izomeryzacji chloru w pozycji 6 prowadzonych w warunkach analogicznych do opisanych w przy¬ kladzie I. Otrzymano 1,48 g surowego produktu, 45 który rozpuszczono w mieszaninie acetonu z chlo¬ roformem, do roztworu dodano 4 g tleoku glino¬ wego III0 aktywnosci wedlug Brockmanna i za¬ wiesine mieszano 20 minut, po czym mieszanine przesaczono, odsaczony tlenek glinu przemyto ace- 50 tonem.Uzyskany roztwór odbarwiono weglem aktyw¬ nym, zageszczono do okolo 10 ml, dodano do nie¬ go 30 ml toluenu i zageszczono do objetosci Okolo 20 ml. Po kiilkai godzinach stania osad odsaczono, 55 przemyto toluenem i wysuszono. Otrzymano 1,14 g 21-octanu 6a^chloro-16a-metyilo-17ia,21^dwuhydro- ksy-4-pregnen-3,20-dionu (68% wydajnosci teore¬ tycznej) o temperaturze topnienia 160^1612ioC, *S£H 236—238 nm Ej*m 309; [«]£ +69,4° (1%, «o CHC15).Przyklad V. 21-Octan 6a-fluoro-l'6a-metyilo- -17a,21- Mieszanine 5 g 21-octanu 6p,flaioro-16a-metylo- «5 -17«,21^dw"uhydrokisy-4-pregnen-3,20^ddonu, 7,0 ml109 979 11 12 chloroformu i 10 ml roztworu uzyskanego po przesaczeniu mieszaniny poreakcyjnej otrzymanej w wyniku reakcji bromowania zawiesiny 3,1 g czerwonego fosforu w 80 ml chloroformu przy uzyciu 2 ml bromu lub mieszanine 5 g powyz¬ szego substratu steroidowago, 17 ml chloroformu i 0,2 mi trójibromiku fosfor-owego mieszano w tem¬ peraturze okolo 10PC w czasie 1,5 godziny.Nastepnie do mieszaniny wkroplono 2% wodny roztwór siarczynu sodowego do chwili calkowitego 10 odbarwienia mieszaniny poreakcyjnej i po 20 mi¬ nutach mieszania odsaczono wytracony osad, prze¬ myto chloroformem, woda i wysuszono. Otrzy¬ mano 4,3 g 21-octanu 6a-fluoro-16a-metylo-17a,21- ^wuhyidrolksy-4-preignen-3,20Hdionu (86% wydaj- 15 nasci teoretycznej) temperatura topnienia 199— 202°C, X^£H236—238 nm; E ™m 370, [a]g +08° (l°/o, CHC13).Warstwe organiczna oddzielona z przesaczu po¬ laczono z przemywkami chloroformowymi, prze¬ myto ja woda, po czym podczyszczono i osuszono za pomoca tlenku glinowego 111° aktywnosci we¬ dlug * BrockmamYa. Uzyskany roztwór chlorofor¬ mowy podgeszczono i poddano powtórnej reakcji izomeryzacji w wyzej opisanych warunkach.Otrzymano 0,5 g II rzutu produktu, z którego po krystalizacji z chloroformem toluenu otrzy¬ mano 0,4 g zwiazku wymienianego w tytule o wlasnosciach wyzej podanych. Laczna wydajnosc 30 reakcji izomeryzacja wynosila 946/o wydajnosci teoretycznej. i Podobne wyniki uzyskano przy stosowaniu w reakcji izomeryzacji fluoru 10 ml chloroformu i 10 ml mieszaniny uzyskanej z reakcji fosforu 35 czerwonego z bromem i woda w kwasie octowym przygotowanej w sposób opisany w przykladzie II.Przyklad VI. 21-Octan 6a-fluoro-16iaHmetylo- -17 Mieszanine 5 g 21-octanu 6p-filuoro-l-6a-metylo- -17ia,i21- acetonu i 0,3 ml trójbromku fosforowego miesza¬ no godzine w temperaturze okolo 15°C, po czym dodano 0,1 ml trójibromku i kontynuowano re¬ akcje w ciagu godziny. Nastepnie do mieszaniny wkroplono 2°/o wodny roztwór siarczynu sodowe¬ go, wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 4,7 g surowego produktu, z którego po krystalizacji z chloroformu otrzymano 4,4 g 21-octanu 6a-£luoro-16kXHmetylo-17 ksy^-ipregnen-^ao-^dionu o wlasciwosciach podob¬ nych do podanych w przykladzie V. Z przesaczu stosujac sposób opisany w przykladzie V zregene¬ rowano 0,15 g produktu (laczna wydajnosc 92% teoretycznej).Przyklad VII. 6a-:Pluoro-l'8oHmetylo-17a,21- -dwuhydroksy-4Hpregnen-3,20^dion. 5 g 21-octantu 6a-filuoro-17ia,21^dwuhy(drofcsy-4- -pregnen-3,20^dionu poddano reakcji izomeryzacji w sposób opisany w przykladzie V, po czym przez mieszanine przepuszczono azot w czasie 15 minut. 25 40 Nastepnie do mieszaniny w temperaturze 10— 15°C przy mieszaniu w atmosferze azotu wkrap- lano 0,5°/o metanolowy roztwór wodorotlenku tak, aby pH mieszaniny w trakcie 'prowadzenia reakcji hydrolizy wynosilo 8—9 (badano papierkiem uni¬ wersalnym). Reakcje prowadzono w ciagu 40—90 minut kontrolujac postep reakcji metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej.Po zakonczeniu reakcja, mieszanine zobojetnio¬ no 50% kwasem octowym, odbarwiono weglem aktywnym, podgeszczono do okolo 10 ml i doda¬ no 60 ml wody. Wytracony osad odsaczono, prze- myto woda i wysuszono. Otrzymano 4,1 g pro¬ duktu, z którego po maceracji eterem etylowym uzyskano 3,5 g 6o-fluoro-16a-metylo-17ia,2lHdwu- hydroksy-4-pregnen-3,20-dionu • (77,8°/o wydajnosci teoretycznej).Przyklad VIIIV 6a^luoro-21-bromo-16annie- tylo-17ia-hydroksy-4ipreg)nen-3,i20-dion.Mieszanine 5 g 60Hfluoro-21-bramo- lGa-metylo- -17)a-hyldroksy-4Hpregnen-3,20-dionu, 40 ml aceto¬ nu i 0,5 ml trójbromku fosforowego mieszano w temperaturze okolo 10°C w czasie 1 godziny od rozpuszczenia osadu. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine odbarwiono weglem aktywnym. • Do uzy¬ skanego roztworu wkroplono 60 ml 2% wodnego roztworu siarczynu sodowego, wytracony osad od¬ saczono, przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 4,5 g surowego produktu, z którego po oczyszczeniu tlenkiem glinowym III0 aktyw¬ nosci wedlug Brockmann^a i krystalizacji z ace¬ tonu i benzyny o temperaturze wrzenia 40—60°C otrzymano 4,0 g 6anfluaro-21^bromo-li(ta-metylo- -17tt-hyafroksy-4-pregnen-3^0Hdionu o wlasnosciach podanych w przykladzie I (80tyo wydajnosci teo¬ retycznej).Przyklad IX. 6a-fluoro-16|3^bromo-17a-hy- droksy-4-pregnen-3,20-dion.Mieszanine 1 g 6p-f'luoro-16a,17ia-epoksy-4-pre- gnen-3,20-dionu, 10 ml acetonu i 2 ml mieszaniny uzyskanej w wyniku reakcji czerwonego fosforu 45 z bromem i woda w kwasie octowym (przygoto¬ wany w sposób podany w przykladzie II) mie¬ szano w temperaturze okolo 15°C w czasie 5 go¬ dzin. Nastepnie do mieszaniny dodano 30 ml 2°/o wodnego roztworu siarczynu sodowego, wytraco- 50 ny osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 1,1 g surowego produktu, z którego po odbarwieniu weglem aktywnym i krystalizacji z chloroformu — 80°/o etanolu uzyskano 0,9 g 6a-fliuoTO-16Pnbromo-17ia-hy^ 55 -dionu o temperaturze topnienia 191—194°C; X^£H236 nm, EJ^ 375; {«]» + 85,3Ó (lVo, CHGI3).Przyklad X. 6a-fluoro-2lHchloro-16a-17ia-izo- 60 ,propylidenodwuoksy-4-pregnen-3,20^dionu. 2 g 6p-fluoro-21^chloro-16a,17a-izoipropylideno- dwuoksy-4-pregmen^3,20 izomeryzacji w warunkach analogicznych do opi¬ sanych w przykladach V i VI lub tez do miesza- 65 miny powyzszego zwiaaku w chloroformie wkrop-109 979 13 14 10 lono w 3 porcjach co godzine 0,1 ml chlorku tio- nyilu. Reakcje prowadzono w temperaturze 10— 15°C w czasie 5 godzin, po czym roztwór chloro¬ formowy przemyto wodnym roztworem weglanu sodowego i woda.Uzyskany roztwór chloroformowy podgeszczono, do zawiesiny dodano 95°/o etanol i oddestylofwano chloroformem. Wytracony osad odsaczono, prze¬ myto woda i 80*/o etanolem. Otrzymano 1,68 g 6a-fluoro-21Hchloro-lfta,17tanizopropylidenodwuoksy- -4-pregnen-3,20Hdionu (84€/o wydajnosci teoretycz¬ nej) o temperaturze topnienia 312—315°C, 1 £^H 236 nm, E^ 361, [oj£° + 129,3°, który jest no¬ wym zwiazkiem chemicznym. 15 Przyklad XI. Ga-fluor^o-21^bromio-li6a,17a-iLzo- pa:opyilidenodwuoksy-4^pregnen-3,20^dionu.Do zawiesiny 2 g 6p-fluoro-21-ibromo-l'6a,17ajiizo- propyMdenodwuoksy-4-preignen-3,20-dionu w 50 ml 20 acetonu o temperaturze okolo 15°C wknfoplono 4 ml roztworu uzyskanego w wyniku reakcji 1 g czer- wonego fosforu z 6 g bromu i 1 g wótfy w 30 ml kwasu octowego i odsaczenia nadmiaru fosforu z mieszaniny poreakcyjnej, Galosc mieszano w powyzszej temperaturze 2 godziny, po czym mieszanine zobojetniono wod¬ nym roztworem siarczynu sodowego, podgesztczo- no, odsaczono wytracony osad, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 1,82 g surowego pro¬ duktu, z którego po krystalizacji z chloroformu i etanolu uzyskano 1,6 g 6a-filuoro-21-bromo-16a,- 17ia-izopxo(pyiliidenodwuoksy^-pregnen-3,20jdionu (80°/o wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 268—270°C, [ *SS£H 236 nm EilVcm 297 kt6ry J^ nowym zwiazkiem chemicznym.Przyklad XII. 21-Octan-6a-fluoro-17a-21- -dwuhydroksy-1,4^pregnadien-3,l1,20-trion. 5 g 2lHoctanu^6p-fluoiro-17a,2lHdwuhydiro)ksy-l,4- -pregnadien-3,ll,20-trionu poddano reakcji izome¬ ryzacji w warunkach analogicznych do opisanych w przykladach V, VI, IX. Po krystalizacji suro¬ wego produktu z etanolu otrzymano 4 g octanu- -6a-filuoro-17a,21^dwuhyidiroksy-l,4ipireignadien-3,ll,- 20^trionu (80% wydajnosci teoretycznej) o tempe¬ raturze topnienia 220^222°C, [ ksan *S£H 238 nm, e}^ 354. 50 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6a^chlorowco-A4-3-keto- nowych pochodnych steroddowych serii pregnanu 55 o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru lub atom tlenu, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lob grupe acyloksylowa niz- 60 szego kwasu karboksylowego, R3 lacznie z R4 oznacza atom tlenu lub grupe izopropyildidenodwu- oksylowa, R5 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksy¬ lowa nizszego kwasu kanboksylowego, wiazanie 65 25 30 35 40 45 miedzy Ci i C2 jest pojedyncze lub podwójne z tym, ze gdy R3 lacznie z R4 oznacza grupe izo- propylidenodwuoksylowa to R5 oznacza atom wo¬ doru lub atom chlorowca kolejno przez utlenia¬ nie pochodnej 5a,'6pHdwucMarowico-3(|5-hyd(roksy(lo- wej, przez dehydrochlorowcowanie w pozycji 4,5 otrzymanej pochodnej 5a,6j5ndwuchlorowco-3-keto- nowej, przez izomeryzacje chlorowca w pozycji 6 w wytworzonej pochodnej 6|3-chlorowicoHA4-3-iketo- nowej i ewentualna dehydrogenacje w pozycji 1,2 oraz/lub hydrolize grupy acyloksylowej przy C21 w pochodnej 6a-chlorawco-A4^34cetonowej, zna¬ mienny tym, ze mieszanine poreakcyjna uzyskana po utlenieniu grupy 3p-hydroksylowej do 3-keto- nowej w pochodnej 5a,6iPHdwuchloro(wico-3p-hydro- ksylowej o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, Rg, R4 maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza atom chlorowca, R7 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca lub nizsza grupe alkdilowa, R4 lacznie z R7 oznacza atom tlenu lub grupe izopropylidenodwu- oksylowa, Rg oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca lub grupe acyloksylowa nizszego kwasu karsboksylowego, a wiazanie miedzy Ci i C* jest pojedyncze, przy czym gdy R4 lacznie z R7 ozna¬ cza grupe izopropylidenodwuolksylowa, wtedy Rs oznacza atom wodoru lub atom chlorowca i po ewentualnym zredukowaniu nadmiaru srodka utle¬ niajacego poddaje sie dzialaniu znanego, alkalicz¬ nego reagenta, po czym wytworzona mieszanine poreakcyjna, zawierajaca pochodna 6pHchlorowco- -A4-3-ketonowa o wzorze ogólnym 4, w którym Ri, R2, R4, R7 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a wiazanie miedzy Gi i ¦ C* jest pojedyncze po ewentualnym osuszeniu i oddzieleniu stalych sub¬ stancji niesterydowych, poddaje sie dzialaniu chlorowcowodoru lub jego roztworu w rozpusz¬ czalniku organicznym lub dzialaniu kwasnego re¬ agenta, takiego jak zwiazek chemiczny zawiera¬ jacy chlorowiec, z którego w wyniku rozkladu, szczególnie w zetknieciu z woda, powstaje chlo¬ rowcowodór, korzystnie pochodna chlorowcowa fosforu, chlorek kwasowy, pochodna chlorowco- tionylowa, roztwór tych zwiazków w rozpuszczal¬ niku ongamLcznym, mieszanina uzyskana w wyni¬ ku reakcji czerwonego fosforu z chlorowcem w rozpuszczalniku organicznym, mieszanina uzyska¬ na z powyzszych reagentów i wody uzytej w ilo¬ sci stechiometrycznej do wytworzonej w reakcji trójchlorowcowej pochodnej fosforu, lub roztwór powyzszych mieszanin w innych rozpuszczalnikach organicznych niz stosowane do reakcji, po czym produkt w znany sposób wyodrebnia sie i oczysz¬ cza. 2. Sposób wytwarzania 6a-chlorowco-A4-3-keto- nowych pochodnych steroidowych serii pregnanu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru lub atom tlenu, R3 oznacza aitom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe, alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylowa niz¬ szego kwasu kanbo/ksylowego, R3 lacznie z R4 oznacza atom tlenu lub grupe izopropylideno- dwuoksylowa, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa lub grupe acylo¬ ksylowa nizszego kwasu karboksylowego, wiaza-15 109 979 16 nie miedzy Ci i C2 jest pojedyncze lub podwójne z tym, ze gdy R3 lacznie z R4 oznacza grupe izo- propylidanodwuoksylowa to R5 oznacza atom wo¬ doru lub atom chlorowca, kolejno przez utlenia¬ nie pochodnej 5wx,6p-dwuchlorowco-3p-hydroiksylo- wej, przez rófwnoczesne dehydrochiarowcowanie w pozycji 4,5 z izomeryzacja chlorowca w pozycji 6 o konfiguracji p w wytworzonej pochodnej 5a,60- -dwuchlorowco-3-ketonowej i ewentualna dehy- drogenacje w pozycji 1,2 oraz/lub hydrolize grupy acyloksylowej przy C21 w pochodnej 6a^chlorow- co-A4-3-ketonowej, -znamienny tym, ze mieszanine poreakcyjna uzyskana po utlenieniu grupy 30-hy- droksylowej do 3nketonowej w pochodnej 5a,60- dwuchlorowco-3j3-hydroksylowej o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri, R2, R4 maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza atom chlorowca, R7 ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca lub nizsza gru¬ pe alkilowa, R4 lacznie z R7 oznacza atom tlenu lub grupe izoprcjpylidenodwuoksylowa, Rg ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe acy¬ loksylowa nizszego kwasu karboksylowego, a wia¬ zanie miedzy Ci i C2 jest pojedyncze, przy czym gdy R4 lacznie z R7 oznacza grupe izopropylideno- dwuaksylawa, wtedy Rg oznacza atom wodoru lub atom chlorowca i po ewentualnym zreduko¬ waniu nadmiaru srodka utleniajacego poddaje sie dzialaniu chlorowcowodoru lub jego roztworu w rozpuszczalniku organicznym lub kwasnego rea¬ genta takiego jak zwiazek chemiczny zawierajacy chlorowiec, z którego w wyniku rozkladu, szcze¬ gólnie w zetknieciu z woda, powstaje chlorowco¬ wodór, korzystnie pochodna chlorowcowa fosfo¬ ru, chlorek kwasowy, pochodna chlorowcotionylo- wa, roztwór tych zwiazków w rozpuszczalniku organicznym, mieszanina uzyskana w wyniku re¬ akcji czerwonego fosforu z chlorowcem w roz¬ puszczalniku organicznym, mieszanina uzyskana z powyzszych reagentów i wody uzytej w ilosci ste- chiometrycznej do wytworzonej w reakcji trój- chlorowcowej pochodnej fosforu, lub roztwór po¬ wyzszych mieszanin w innych rozpuszczalnikach organicznych niz stosowane do reakcji, po czym produkt w znany sposób wyodrebnia sie i oczysz¬ cza. 3. Sposób wytwarzania 6a-chlorowco-A4-3-keto- nowych pochodnych steroidowych serii pragnanu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru lub atom tlenu, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylowa niz¬ szego kwasu karboksylowego, R3 lacznie z R4 oznacza atom tlenu lub grupe izopropylidenodwu- oksylowa, R5 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylo¬ wa nizszego kwasu karboksylowego, wiazanie mie¬ dzy Ci i C2 jest pojedyncze lub podwójne z tym, ze gdy R3 lacznie z R4 oznacza grupe izopropyli- denodwuoksylawa to R5 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca przez izomeryzacje chlorow¬ ca o konfiguracji p w pozycji 6 w pochodnej 60- -chlorowco-A4-3-ketonowej za pomoca chlorowco¬ wodoru lub jego roztworu w rozpuszczalniku or¬ ganicznym i ewentualna hydrolize grupy acylo¬ ksylowej przy C21, znamienny tym, ze pochodna $|3^hlorawco^A4-3-iketonowa o wzorze ogólnym 4, w którym Ri, R2, R4 maja wyzej podane zna¬ czenie, R6 oznacza atom chlorowca, R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub nizsza grupe alkilowa, R4 lacznie z R7 oznacza atom tlenu lub grupe izopropyilidenodwuoksyiowa, Rs oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe acylo¬ ksylowa nizszego kwasu karboksylowego, a wia¬ zanie miedzy Ci i C2 jest pojedyncze lub podwój¬ ne, przy czym, gdy R4 lacznie z R7 oznacza Zru- pe izopropydidenodwuioksylowa, witedy Rs oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, poddaije sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego dzia¬ laniu kwasnego reagenta, takiego jak zwiajzek chemiczny zawierajacy chlorowiec, z którego w wyniku rozkladu, szczególnie w zetknieciu z wo¬ da, powstaje chlorowcowodór, korzystnie pochod¬ na chlorowcowa fosforu, chlorek kwasowy, po¬ chodna chlorowcotionylowa, roztwór tych zwiaz¬ ków w rozpuszczalniku organicznym, mieszanina uzyskana w wyniku reakcji czerwonego fosforu z chlorowcem w rozpuszczalniku organicznym, mieszanina uzyskana z powyzszych reagentów i wody uzytej w ilosci sitechiamatrycznej do wy¬ tworzonej w reakcji trójchlorowcowej pochodnej fosforu, lub roztwór powyzszych mieszanin w in¬ nych rozpuszczalnikach organicznych niz stoso¬ wane do reakcji, po czym produkt w znany spo¬ sób wyodrebnia sie i oczyszcza lub ewentualnie mieszanine poreakcyjna zawierajaca pochodna 6a- -chlorowconA4-3-(ketonowa o wzorze ogólnym 1 z grupa acyloksylowa przy C21 po ewentualnym do- d,aniu nizszego alkoholu alifatycznego bezposred¬ nio poddaje sie dzialaniu znanych reagentów, sto¬ sowanych do hydrolizy grupy estrowej, korzystnie alkoholowych roztworów wodorotlenków metali alkalicznych, po czym wytworzona 21-hydroksy- lowa pochodna o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób. 15 20 25 30 35 40 45109 979 CH^OH CO —(Kr^CH3 "0"LsCH3 WZ(lT-| W2dr2 CtyRg PL