PL108629B1 - Method of producing new prostaglandin analogues - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych analogów prostaglandyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -CH2-CH2-lub cis -CH=CH-, R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub kation, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R4 ozna¬ cza atom wodoru a R5 oznacza grupe wodorotlenowa.

We wzorze 1 linie przerywane oznaczaja wiazania le- iace ponizej plaszczyzny pierscienia (konfiguracja a), a linie pogrubione oznaczaja wiazanie lezace powyzej tej plaszczyzny (konfiguracja fi).

Jezeli nie podano inaczej, okreslenie „grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla" oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, jak na przyklad grupa me¬ tylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, Illrz.-butylowa, pentylowa lub heksy- lowa.

Okreslenie „kation" oznacza dopuszczalny w farmacji, Jiietoksyczny kation na przyklad Na+, Ca2 + , NH4+ i or¬ ganiczne kationy amoniowe.

Nowe zwiazki wykazuja silna czynnosc prostaglan- ^iynowa, tj. luteolityczna, zapobiegajaca nadcisnieniu, rozszerzaniu oskrzeli i przeciwwydzielnicza. W pewnych przypadkach wykazuja równiez czynnosc inhibitowania katabolizmu naturalnych prostaglandyn.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze aldehyd o wzorze 2, w którym A i R maja wyzej podane znacze¬ nie a R6 i R7 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe ochraniajaca grupe wodorotlenowa kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Z oznacza grupe o wzorze 10 20 25 30 (R'0)a P(O)- -CH2-CO- lub o wzorze (C6H5)3P=CH- -C(R4R5)-, w których Ru R3, R4 i Rs maja wyzej podane znaczenie a R' oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—5 ato¬ mach wegla, w bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0—80 °C, redukuje sie grupe ketonowa w pozycji 15 do grupy wodorotlenowej za pomoca NaBH4, Zn(BH4)2, borowodorku dwufenylocyny lub borowo¬ dorków trójalkilolitu, przeksztalca sie grupy wodorotle¬ nowe w pozycji 11 i 15 w grupy czterowodoropiranyloksy- lowe na drodze reakqi z 3,4-dwuwodoro- 2H-piranem odblokowuje sie grupe wodorotlenowa w pozyqi 9 na drodze alkalicznej hydrolizy i utlenia grupe wodorotle^ nowa w pozycji 9 do grupy 9-keto za pomoca powszech¬ nie stosowanych srodków utleniajacych, korzystnie tlenku chromowego w pirydynie. W przypadku wytworzenia mieszaniny stereoizomerów z mieszaniny tej ewentualnie wydziela sie poszczególne skladniki.

Nowe zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie sposobem sze¬ roko stosowanymi w chemii prostaglandyn, z cyklopen- tanoaldehydów o wzorze 2, w którym A i R maja wyzej podane znaczenia, a R« iR7 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe ochraniajaca grupe wodorotlenowa, taka jak na przyklad nizsza grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, nizsza grupa alkoksyalkilowa, w której czesc alki¬ lowa i czesc alkoksylowa maja po 1—6 atomów wegla, tritylowa, 2-czterowodoropiranylowa, 4- (4-alkoksy)-pira- nylowa z nizsza grupa alkoksylowa, fenylokarbamylowa, bifenylilokarbamylowa, terfenylilokarbamylowa, lub grupa acylowa taka jak alkanokarbonylowa o 2—8 atomach wegla, na przyklad acetylowa, propionylowa, butyrylowa, 108 629108 629 3 . . ¦¦ izobutyrylowa, butanokarbonylowa, trójmetyloacetylowa, pentanokarbonylowa, heksanokarbonylowa lub heptano- karbonylowa albo benzoilowa nie podstawiona lub jedno- -podstawiona atomem chloru, bromu lub fluoru, grupa nitrowa, karboalkoksylowa z nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa albo nizsza grupa fenyloalkilowa w których to podstawnikach nizsze grupy alkoksylowe i alkilowe maja 1—4 atomów wegla, grupa fenylowa lub cykloheksylowa albo tez nizsza grupa alko- Jcsykarbonylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla w grupie alkoksylowej, która moze byc podstawiona atomami chlo¬ rowców jak 2,2,2-trójchloroetoksylowa i 2,2,2-trójbromo- etoksylowa albo grupa fenoksykarbonylowa, benzyloksy- karbonylowa i bifenyliloksykarbonylowa.

\ Podane rzwiazki wyjsciowe mozna otrzymywac sposo¬ bami opisanymi w literaturze, na przyklad w opisie pa¬ tentowym RFN nr 2 £l7 930 i w belgijskim opisie paten¬ towym nr-807 161. i L^Sgosób wedlug wynalazku polega na kondensacji al¬ dehydu o wzorze 2 ze zwiazkiem fosfonowym lub fosfo- ranylidenowym o wzorze 3, w którym Z oznacza grupe o wzorze (R'0)2 P(0)-CH2-CÓ- lub o wzorze (C6H5)3P= =CH-C(R4R5)- w których Rt, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a Rx oznacza grupe alkilowa o 1—5 ato¬ mach wegla.

Aldehyd o wzorze 2 mozna otrzymac bezposrednio przed poddaniem reakcji z reagentem fosforowym, przez rozszczepienie odpowiedniego acetalu lub podobnej po¬ chodnej, w której grupa karbonylowa jest chroniona.

Zastosowanie zwiazku fosforowego lub stabilizowa¬ nego zwiazku fosforanylidenowego (R4+R5 oznaczaja atom tlenu) prowadzi z wysoka specyficznoscia do grupy winylenowej o konfiguracji trans (E), natomiast w przy¬ padku stosowania nie stabilizowanego zwiazku fosfora¬ nylidenowego mozna otrzymac mieszanine produktów cis (Z) i trans (E), co moze powodowac koniecznosc roz¬ dzielania izomerów na drodze chromatografii. Z powyzsze¬ go powodu szczególnie korzystne jest stosowanie zwiaz¬ ków fosfonowych.

Jezeli w wyjsciowym aldehydzie jeden lub obydwa pod¬ stawniki wodorotlenowe w polozeniach 9 i 11 sa chro¬ nione, a grupa ta lub grupy sa obecne w produkcie kon¬ densacji, to mozna je odszczepic hydrolitycznie.

Zaleznie od natury grup ochronnych stosuje sie hy¬ drolize katalizowana kwasem lub zasada. Grupy eterowe i acetalowe korzystnie odszczepia sie na drodze hydroli¬ zy kwasowej, natomiast grupy estrowe korzystnie od¬ szczepia sie dzialajac rozcienczonymi zasadami lub na drodze transestryfikacji.

Produkt o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -CH= = CH- mozna latwo przeksztalcic w odpowiednia po¬ chodna, w której A oznacza grupe -CH2-CH2-, przez uwodornienie grupy winylenowej w obecnosci katalizatora uwodornienia, na przyklad metalu szlachetnego.

Produkt kondensacji aldehydu o wzorze 2 ze zwiazkiem fosforowym posiadajacy w pozycji 15 szkieletu prasta- glandyny grupe ketonowa (R4+R5 oznaczaja atom tlenu) mozna zredukowac do odpowiedniej pochodnej wodoro¬ tlenowej, dzialajac odczynnikiem typu borowodorku na przyklad NaBH4, Zn(BH4)2, borowodorkiem dwufenylo- cyny lub borowodorkami trójalkilolitu.

Kondensacje aldehydu ze zwiazkiem fosforowym prze¬ prowadza sie zasadniczo w warunkach opisanych w li¬ teraturze chemicznej dotyczacej syntezy prostaglandyn 4 z prekursorów aldehydu cyklopentanowego i zwiazków fosforowych.

Reakcje kondensacji przeprowadza sie w bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku, jak czterowodorofuran, dwu- 5 metoksyetan, benzen lub dioksan, w temperaturze 0—80°C.

W przypadku stosowania w reakcji pochodnej fosfo- nowej pochodna te przeksztalca sie najpierw w odpowied¬ ni anion, przez dodanie okolo równomolowej ilosci wo¬ dorku metalu alkalicznego. Pochodne fosfpranylidenowe otrzymuje sie w mieszaninie reakcyjnej tzn^ in situ przez odszczepienie chlorowcowodoru z odpowiedniego ha¬ logenku fosfoniowego, prze^ dodanie okolo równomolowej ilosci nizszego alkano- lubj alkenolitu, jak butylolit lub winylolit. Jezeli w lancuchii alifatycznym -halogenku fos¬ foniowego obecna jest jedn|a lub dwie grupy wodorotle¬ nowe (na przyklad R1 =Hi i/lub R5=OH); to*oilszcze- pienie chlorowcowodoru wymaga stosowania zasady w ilosci odpowiednio dwa lub trzy mole na mol.

Zwiazki o wzorze 1 moga miec w krótszym lancuchu bocznym jeden lub dwa asymetryczne atomy wegla. W przypadku, gdy R5 oznacza grupe wodorotlenowa, asy¬ metryczny jest atom wegla z tym podstawnikiem oraz atom sasiedni z podstawnikiem ORt.

Zwiazki o wzorze 1 moga wiec wystepowac w czterech odmianach izomerycznych o absolutnych konfiguracjach (R,R), (R,S), (S,R) i (S,S) na odpowiednich atomach wegla szkieletu prostaglandynowego (C15 i C16).

Jezeli w zwiazku o wzorze 1 symbole R4 i Rs oznaczaja lacznie atom, tlenu, to moze on wystepowac w dwóch odmianach izomerycznych, zwiazanych z centrum chiral- nym przy atomie wegla w pozyqi 6.

Poszczególne izomery mozna otrzymywac stosujac substraty o odpowiedniej konfiguraqi przy centrach asy¬ metrii, lub na drodze reakcji stereospecyficznej albo, gdy reakcji nie mozna przeprowadzic w sposób prowadzacy do zwiazku o zadanej konfiguracji, przez rozdzielenie izomerów zwyklymi sposobami, na przyklad na drodze chromatografii.

Pochodne prostaglandyny serii F tzn. posiadajace w po^ zycji 9 i 11 grupy /^wodorotlenowe otrzymuje sie bez¬ posrednio w wyniku kondensacji aldehydu o wzorze 2 ze zwiazkiem fosforowym. Pochodne, prostaglandyny o wzo¬ rze 1 otrzymuje sie latwo przez konwersje pochodnych serii F prowadzona sposobami dobrze znanymi w chemii prostaglandyn.

Wyjsciowe zwiazki fosfonowe otrzymuje sie przez kon¬ densacje nizszych estrów alkilowych, kwasu metylofos- fonowego. z nizszymi estrami alkilowymi a-podstawionych kwasów karboksylowych lub odpowiednich chlorków kwa¬ sowych. Reakcja ta jest przedstawiona na schemacie, na którym Ru R3 i R' maja wyzej podane znaczenia, X ozna¬ cza grupe OR" lub atom chloru, a R" oznacza alifatycz¬ ny rodnik o 1—5 atomach wegla. W procesie tym ester kwasu metylofosfonowego przeprowadza sie w odpo.- wiedni anion, przez dodanie butylolitu w czterowodoro- furanie, w temperaturze —78 °C, który z kolei poddaje sie reakcji z estrem lub chlorkiem kwasu karboksylowego, w ciagu okolo godziny, w tej samej temperaturze.

Wyjsciowe zwiazki fosforowe otrzymuje sie z odpowied¬ nich halogenków fosfoniowych, które z kolei otrzymuje sie dzialajac na trójfenylofosfine odpowiednim halogenkiem o wzorze 4, w którym chlorowiec oznacza atom jodu, chloru lub bromu, a symbole Rl5 R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60108 629 5 Jezeli R4 i R5 oznaczaja lacznie atom tlenu, to odpowied¬ ni zwiazek fosforowy dogodniej jest otrzymywac przez acylowanie fosfonianu metylenotrójfenylu nizszym estrem alkilowym lub chlorkiem kwasu o wzorze 5, a którym RL i R3 maja wyzej podane znaczenia. Kwasy o wzorze 5 i odpowiednie estry i chlorki otrzymuje sie sposobami podanymi w literaturze na przyklad opisanymi przez E.J.Salmi, Ann. Acad. Sci. Peanicae, A 48, 17 1937 (CA, 33, 8174) i W.F.Kuczerowa — Zurnal Obszczej Chemii, 20 1885, 1950 (CA. 45, 2928).

Wynalazek zilustruja nizej podane przyklady, nie ogra¬ niczajace jego zakresu.

Przyklad I. Ester metylowy kwasu 9 a-acetoksy- -11 a-hydroksy-15-keto-16-metoksyprostadien-5(Z), 13 (E)- -owego (izomery 16R i 16S). 1,3 g (30 moli) 55% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym odmywa sie pod azotem heksanem, a nastep¬ nie dodaje 20 ml bezwodnego dwumetoksyetanu. Utrzy¬ mujac zawiesine w okolo 0°C dodaje sie 8 g (32 mmole) -estru dwumetylowego kwasu 2-keto-3 metoksyheptylofos- fonowego rozpuszczonego w 50 ml bezwodnego dwume¬ toksyetanu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie oziebia -do 0°C i dodaje 6,24 g (20 mmoli) estru metylowego kwasu 6- (5a-acetoksy-2 /?-formylo-3a-hydroksycyklopentylo-la) Iiekseno-4(Z)-karboksylowego-l rozpuszczonego w 100 ml bezwodnego dwumetoksyetanu. Po doprowadzeniu tem¬ peratury do 20°C calosc miesza sie w ciagu 4 godzin, po czym wylewa do nasyconego wodnego roztworu NaH2P04 i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt odparo¬ wuje sie, otrzymujac 14,1 g surowego produktu, sklada¬ jacego sie z dwóch zwiazków, tj. izomerów 16R i 16S, które rozdziela sie na drodze preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosujac jako czynnik eluujacy kolejno mieszanine eteru etylowego z heksanem 7:3 i mieszanine eteru etylowego z heksanem 85:15. Otrzymuje sie 1,38 g izomeru o mniejszej polarnosci i 1,410 izomeru o wiekszej polarnosci.

Izomer o mniejszej polarnosci jest oleistym produktem o nastepujacych wlasciwosciach: [a]20 = +85,4° (c = 0,985% w CHC13) absorpcja w nadfiolecie: Amax = 238 nm, E x% = 267 (w metanolu) widmo w podczerwieni: najbardziej wyrazne pasma absorpcji wystepuja przy 3400, 2910, 2860, 1740, 1700 (ostre), 1625, 1440, 1370, 1240 i 1100 cm"1 widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13: najznaczniejsze sygnaly przy 8 0,88, 1,08—2,88, 2,03, 3,30, 3,64, 3,67, 3,83—4,32, 4,98—5,45, 6,50 i 6,90 ppm.

Sklad elementarny odpowiada wzorowi sumarycznemu C24H3807.

Izomer o wiekszej polarnosci jest oleistym produktem •o nastepujacych wlasciwosciach: [a] 20 = +19,8° (c = 1,05% w CHC13) absorpcja w nadfiolecie: Amax = 238 nm, E^0//° =282 widmo w podczerwieni: najbardziej wyrazne pasma absorpcji przy 3450, 2920, 2860, 1730, 1700 (ostre), 1620, 1435, 1370, 1320, 1240, 1100, 1040 i 985 cm"1 widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13: najznaczniejsze sygnaly przy 8 0,88,1,07—2,84, 2,05, 3,30, 3,63, 3,67, 3,84^4,28, 4,98—5,45, 6,50 i 6,90 ppm.

Sklad elementarny odpowiada wzorowi sumarycznemu C24H3807.

Surowy ester metylowy kwasu 6-[5a-acetoksy-(2/?- -formylo- 3a-hydroksy)cyklopentylo- la] hekseno-4 (Z)-kar- boksylowego-1 otrzymuje sie sposobem analogicznym do podanego w belgijskim opisie patentowym nr 807 161 5 sposobu otrzymywania bliskiego analogu tego zwiazku, tj. estru metylowego kwasu 6- [5a-(4-fenylobenzoiloksy)- -2-fi formylo-3a-hydroksy cyklopentylo-la] hekseno-4 (Z)- -karboksylowego-1, z tym, ze acetylowanie grupy 5a-hy- droksy pierscienia cyklopentanowego przeprowadza sie 10 chlorkiem acetylu zamiast chlorkiem 4-fenylobenzoilu.

Odpowiednim prekursorem, z którego powyzszy subs- trat otrzymuje sie na drodze hydrolizy 60% kwasem oc¬ towym jest ester metylowy kwasu 6-{5a-acetoksy-2/?-dwu- metoksymetylo-3a- [(czterowodoropiranylo-2)oksy] cyklo- 15 pentylo-la|hekseno-4(Z)-karboksylowego-l, który ma pos¬ tac oleju o nastepujacych wlasciwosciach: [a] 20 = +26,5° (c = 1,02% w CHC13) widmo w podczerwieni: pasma absorpcji miedzy in- 20 nymi przy 2900, 2850, 1730, 1435, 1365, 1240, 1120, 1080—1040, 1020 i 870 cm"1 widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CHC13: sygnaly miedzy innymi m*zy 8 1,24—2,48, 2,02 i 2,03, 3,22—4,44, 3,40 i 3,42, 4,54-4,75, 4,90—5,20 i 5,22-5,51 25 PPm' Sklad elementarny odpowiada wzorowi sumarycznemu Q3H33Og.

Przyklad II. Estry metylowe kwasów 9a-ace- toksy-11a,15-dwuhydroksy-16-metoksyprostadien-5 (Z), 13 30 (E)-owych izomery (15S, 16S), (15S, 15R), (15R, 16S) i (15R, 16R).

Do roztworu 1,3 g bardziej polarnego izomeru C_.16, otrzymanego w przykladzie I,(tj. produktu o [«]2? = = + 19,8°) w 150 ml metanolu wkrapla sie w tempera- 35 turze —10°C 300 mg NaBH4 w 15 ml oziebionej lodem wody. Calosc miesza sie w temperaturze —10°C do za¬ konczenia reakcji, której przebieg sledzi sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, a nastepnie wylewa do nasyconego roztworu NaH2PÓ4. Ekstrakcja octanem etylu 40 i odparowanie organicznego ekstraktu daja 1,15 g mie¬ szaniny izomerycznych estrów metylowych kwasów 9a- -acetoksy-11a,15-dwuhydroksy-16 metoksyprostadien-5 (Z), 13(E)-owych o identycznej konfiguracji na atomie C16, a przeciwnej konfiguraqi na atomie C15. Widma magne- 45 tycznego rezonansu jadrowego i sklad elementarny odpo¬ wiadaja przypisanym strukturom.

Produkt ten stosuje sie w nastepnych etapach kondensacji.

Opisanym sposobem 1,35 g mniej polarnego izomeru C16 z przykladu I (tj. produktu o [a] 2°= +85,4) redu- 50 kuje sie za pomoca NaBH4. Produkt stosuje sie w nastep¬ nych etapach kondensacji.

Przyklad III. Ester metylowy kwasu 9a-acetoksy- -1 la-hydroksy-15-keto-16-metoksyprosten-13 (E)-owego. 2g estru metylowego kwasu 6-(5a-acetoksy-2/?-formylo- -3a-hydroksy-cyklopentylo-la) hekseno-4(Z)-karboksylo- wego-1 poddaje sie reakcji z anionem estru dwumetylowego kwasu 2-keto-3-metoksyheptylofosfonowego, sposobem o- pisanym w przykladzie I.

Oba izomery rózniace sie konfiguracja na atomie C16 rozdziela sie preparatywna chromatografia cienkowar¬ stwowa na zelu krzemionkowym, stosujac uklady eluujace jak w przykladzie I. Izomer o mniejszej polarnosci ma postac oleju o nastepujacych wlasciwosciach: 65 M™ = +69° (c = 1,04% w CHC13)108 629 8 widmo w podczerwieni: pasma absorpcji miedzy in¬ nymi przy 3440 (szerokie), 2920, 2850, 2820, 1740, 1695, 1625, 1460, 1440, 1375, 1240 (szerokie), 1170, 1120, 1100, 1030 i 980 widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13: 5 sygnaly miedzy innymi przy 8 0,9, 2,10, 3,48, 3,70, 3,74, 3,90—4,36, 5,12-5,45, 6,6 i 7,04 ppm.

Izomer o wiekszej polarnosci ma postac oleju o nas¬ tepujacychwlasciwosciach: f Mg = +8,3° (c = 1,07% w CHC13) 10 Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego nie wykazuja istotnych róznic w stosunku do odpowiednich widm izomeru o mniejszej polarnosci.

Ester metylowy kwasu 6-{5a-acetoksy-2^dwumetoksy- metylo-3a- [ (czterowodoropiranylo-2)oksy] cyklopentylo- -la}hekseno-4(Z)-karboksylowego-l otrzymuje sie spo¬ sobem analogicznym do podanego w belgijskim opisie patentowym nr 807161 sposobu otrzymywania odpo¬ wiedniego homologu 5a-(4-fenylo)benzoksylowego, sto- 20 sujac chlorek acetylu zamiast chlorek 4-fenylobenzolilu. 32 g powyzszego produktu uwodornia sie w 4 litrach octanu etylu, pod cisnieniem atmosferycznym, w tempe¬ raturze pokojowej, w obecnosci 10 g 5% Pd na weglu, stanowiacego katalizator. Po odparowaniu rozpuszczalni- 25 ka otrzymuje sie 32 g estru metylowego kwasu 6-{5a-ace- tok8y-2/?-dwumetok8ymetylo-3a{(czterowodoropiranylo-2) oksy] c^klopeitfylo-lfllliekianokarboksylowego-l o [a]l° = = +34,3° (c = 1,95% w CHA), który ogrzewa sie w ciagu 30 minut na lazni parowej w 60% kwasie octowym, 30 • otrzymujac kwas 6-(5a-aeeteksy-2^formylo-3«t-hydroksy- -cyklopentylo-la)heksanokarbok8ylowy-l, który bez dal¬ szego oczyszczania stosuje sie w etapie kondensacji.

Przyklad IV. Estry metylowe kwasów 9a, 11a, 35 15-trójhyefoksy-16-metoksyprosten-13 (E)-owych izomery (15S, 16S), (15S, 16R), (15R, 16S) i (15R, 16R).

Bardziej polarny izomer C16 otrzymany w przykladzie III (tj. produkt o [a]^ = +8,3°) redukuje sie za pomoca NaBH4, sposobem opisanym w przykladzie II. Otrzy- 40 many 9a-octan poddaje sie czesciowej hydrolizie za po¬ moca K2C03 w metanolu, otrzymujac mieszanine izo¬ merycznych estrów tytulowych, o takiej samej konfigu¬ racji na atomie C15, a róznej konfiguracji na atomie Cls.

Oba izomery C16 rozdziela sie metoda preparatywnej chro^ 45 matografij cienkowarstwowej w sposób opisany w przykladzie II, otrzymujac produkty o nastepujacych wlasciwosciach: Produkt mniej polarny (olej): Mg> = +6,1° (c = 1,47% w CHCI3) 50 55 widmo w podczerwieni: pasma absorpcji miedzy innymi przy 3400 (szerokie), 2929, 2845, 1745, 1670, 1460, 1440, 1260 (szerokie), 1200,1175,1095 (szerokie), 1030 i 970 cm"1 widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13: sygnaly miedzy innymi przy 8 0,91—1,12, 2,84, 2,90, 3,34^3,46, 3,68—3,80, 4,40, 5,52—5,78 ppm.

Produkt bardziej polarny (olej): [a] g>= +19,3 (c = 1,81% w CHCI3) widmo podczerwieni: pasma absorpcji miedzy innymi przy 3380 (szerokie), 2920, 2850, 1740* 1670, 1460, 1440, 60 1260, 1190, 1170, 1090, 1025, 970 i 800 widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13: sygnaly miedzy innymi przy 5 0,91—1,12, 2,90, 2,95, 3,35—3,47, 3,68—3,84, 4,38, 5,43—5,74 ppm.

Mniej polarny izomer C16 otrzymany w przykladzie III 65 ([«]^ = +69°) poddaje sie redukcji za pomoca NaBH4> a nastepnie czesciowej hydrolizie za pomoca K2C03 w metanolu, otrzymujac mieszanine izomerycznych estrów o takiej samej konfiguracji na atomie C16, a przeciwne} konfiguracji na atomie C15. Oba izomery rozdziela sie na drodze chromatografii cienkowarstwowej, otrzymujac pro¬ dukty o nastepujacych wlasciwosciach: Produkt mniej polarny (olej), [a]?? = +13,5° (c = =0,96% w CHC13) Produkt bardziej polarny (olej), [a]g>= +19,7° (c = = 0,66%, w CHC13).

Widma w podczerwieni i widma magnetycznego re¬ zonansu jadrowego obu produktów nie róznia sie od od¬ powiednich widm dwu poprzednich produktów opisanych w niniejszym przykladzie.

Przyklad V. Ester metylowy kwasu 9a-acetoksy- -11 a-hydroksy-15-keto-16-metylo-16-metoksyprostadien-5 (Z), 13(E)-owego (izomery 16R i 16S).

Oba zwiazki tytulowe otrzymuje sie sposobem opisanym w przykladzie I, stosujac 1,2 g NaH(55% zawiesina w oleju mineralnym) w 60 ml dwumetoksyetanu, 8,65 g estru dwumetylowego kwasu 2-keto-3-metylo-3-metoksyheptylo- fosfonowego w 60 ml dwumetoksyetanu i 5 g estru mety¬ lowego kwasu 6-(5a-acetoksy-2/?-formylo-3a-hydroksycy- klopentylo-la) hekseno-4(Z)-karboksylowego-l w 45 ml dwumetoksyetanu. Oba produkty sa izomerami R i S na atomie C16. Rozdziela sie je sposobem opisanym w przy¬ kladzie I.

Izomer o mniejszej polarnosci (2,5 g) jest olejem o nas¬ tepujacych wlasciwosciach: [a] 20 = +58,7° (c = 0,98% w CHC13) widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13: sygnaly miedzy innymi przy 1,28, 2,06, 3,20, 3,67, 3,8—4,3, 5,0—5,5 i 6,7—7,0 ppm Izomer o wiekszej polarnosci jest olejem o nastepuja¬ cych wlasciwosciach: [alg* = +26,8° (c = 0,86% w CHC13) widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13: sygnaly miedzy innymi przy 8 1,28,2,06,3,18,3,66,3,8—4,3, 5,0—5,5 i 6,6—6,70 ppm Przyklad VI. Estry metylowe kwasów 9a, 11a, 15-ttójhydroksy-16-metoksy-16-metyloprostadien-5(Z), 13- - (E)-owych. 2,31 g bardziej polarnego produktu otrzymanego w przy¬ kladzie ([a]^= +26,8) redukuje sie za pomoca NaBH4> a po chromatograficznym rozdzieleniu obu 9a-octanowych prekursorów poddaje sie je czesciowej hydrolizie za po¬ moca K2C03 w metanolu.

Oba otrzymane produkty sa diastereoizomerycznymi estrami metylowymi kwasu 9a, lla,15-trójhydroksy-16- -metoksy-16-metyloprostadien-5(Z), 13(E)-owego o ta¬ kiej samej konfiguracji na atomie C16, a przeciwnej kon¬ figuracji na atomie Cls. Produkty oczyszcza sie przez chromatografie kolumnowa na przemytym kwasem ze¬ lu. krzemionkowym> z zastosowaniem jako czynnika eluua- cego mieszaniny eter etylowy/heksan. Produkt mniej po¬ larny (310 mg) ma postac oleju o nastepujacych wlasci¬ wosciach : [«]*> = +6,4° (c = 2,67% w CHC13) widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13: sygnaly miedzy innymi przy 8 1,07, 3,23, 3,67, 3,8—4,3 i 5,2—5,7 ppm.108 629 9 10 Produkt bardziej polarny (220 mg) ma postac oleju o nastepujacych wlasciwosciach: [a]20 = +50° (0,8% w CHC13) widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13: sygnaly miedzy innymi przy 8 1,07, 3,23, 3,68, 3,8—4,3 5 i 5,2—5,65 ppm.

Opisanym sposobem z 1,5 g mniej polarnego produktu 2 przykladu V ([a]^°= +58,7) otrzymuje sie pare izo¬ merów o takiej samej konfiguracji na atomie C16, a prze- 10 ciwnej konfiguracji na atomie C15. Wykazuja one nas¬ tepujace wlasciwosci: Izomer mniej polarny (olej, 500 mg): [a] 20 = +9,9 (c = 2,2% w CHC13) widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13: 15 sygnaly miedzy innymi przy 1,12, 3,25, 3,67, 3,8—4,3 i 5,3—5,8 ppm.

Izomer bardziej polarny (olej, 300 mg): [a] 20 = +23,3° (c = 1,33% w CHC13) widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13: 20 sygnaly miedzy innymi przy S 1,1—3,25, 3,68, 3,8—4,3 i 5,3—5,8 ppm.

Przyklad VII. Estry metylowe kwasów 11o, 15- -dwuhydroksy-9-keto-16-metoksyprostadien-5 (Z), 13 (E)- -owych [izomery (15S, 16S), (15R, 16S), (15S, 16R) 25 i (15R, 16R)]. 11,10 g mieszaniny izomerycznych estrów metylowych kwasu 9a-acetoksy-11a,15-dwuhydroksy-16-metoksyprosta- dien-5(Z), 13(E)-owych, otrzymanej w przykladzie II, rozpuszcza sie w 600 ml benzenu, suszy przez destylacje 30 azeotropowa i zadaje 72 ml 3,4-dwuwodoro-2H-piranu i 102 mg bezwodnego kwasu p-toluenosulfonowego. Po 35 minutach mieszanine reakcyjna zobojetnia sie roz¬ tworem NaHC03 i ekstrahuje eterem etylowym. Orga¬ niczny ekstrakt odparowuje sie, otrzymujac 14 g odpo- 35 wiedniego eteru 11a,15-dwu-czterowodoropiranylowego.

Do 8,46 g tego zwiazku, rozpuszczonego w 150 ml meta¬ nolu i 100 ml wody, dodaje sie roztwór 21 g KOH w 100 ml 80% metanolu i calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej 40 dodaje sie nasyconego roztworu NaH2P04 i ekstrahuje octanem etylu. Faze organiczna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 6,5 g kwasu lla,15-dwu [ (czterowodoro-2H-piranylo-2) oksy] -9-hydroksy-16-meto- ksyprostadien-5(Z),13(E)-owego. Zwiazek jest olejem, 45 którego widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13 wykazuje sygnaly miedzy innymi przy ó 1,4—1,9, 3,1—4,5, 4,7—5,0, 5,3—5,8, 3,40—3,41 i 3,44^3,48 ppm.

Do 22 g odczynnika Collinsa (Pir2Cr03) rozpuszczo¬ nego w 400 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje sie 50 20 g celitu i roztwór 6,5 g powyzszego zwiazku w 100 ml bezwodnego chlorku metylenu. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, wylewa do 1 litra eteru etylowego, przesacza i przemywa woda.

Faze organiczna odparowuje sie pod zmniejszonym 55 cisnieniem do sucha, a oleista pozostalosc poddaje chro¬ matografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac emcje mieszanina eter etylowy/heksan o wzrastajacym udziale eteru. Otrzymuje sie 3,4 g kwasu llct, 15-dwu- - [ (czterowodoro-2H-piranylo-2)oksy] -9-keto-16-metoksy- 6 3 prostadien-5 (Z), 13 (E)-owego 1,650 g powyzszego zwiazku rozpuszcza sie w 250 ml mieszaniny kwas octowy (woda) czterowodorofuran (19: :11:3). Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 24 go¬ dzin w 40°C, nastepnie wysyca NaCl i ekstrahuje octanem 65 etylu. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem* otrzymujac mie¬ szanine diastereoizomerycznych zwiazków, rózniacych sie konfiguracja w pozycji 15. Mieszanine poddaje sie chro¬ matografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, prze¬ mytym kwasem, prowadzac elucje mieszanina eter ety¬ lowy) heksan o wzrastajacym udziale eteru. Otrzymuje sie praktycznie w czystej postaci dwa z czterech izomerycz¬ nych kwasów tytulowych. Sa to zwiazki o takiej samej konfi¬ guracji na atomie C16, a róznej konfiguracji na atomie C15.

Produkt eluowany w pierwszej kolejnosci (olej, 630 mg) ma nastepujace wlasciwosci: [a] 20 = —77,9° (c = 0,77% w CHC13) widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13: sygnaly miedzy innymi przy S 3,43, 3,9—4,4, 5,3—5,5, 5,6—5,8 i 5,2—5,6 ppm. widmo w podczerwieni (roztwór w CDC13): pasma absorpqi miedzy innymi przy 3400, 3005, 2955, 2930, 2870, 2660, 2240, 1740, 1710, 1600, 1455, 1240, 1150, 1090 i 970 cm"1.

Produkt eluowany w drugiej kolejnosci (olej, 300 mg) ma nastepujace wlasciwosci: [a] 20 = _46° (c = 0,93% w CHC13) widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13': sygnaly miedzy innymi przy 6 3,47, 3,8—4,4, 5,3—5,5, 5,6—5,8 i 5,2—5,6 ppm widmo w podczerwieni (roztwór w CDG13): pasma absorpcji miedzy innymi przy 3380, 3010, 2955, 293Ó> 2870, 2660, 2240, 1747, 1715, 1610, 1510, 1455, 1410, 1265, 1240, 1155, 1090 i 970 cm"1. 1,35 g mieszaniny izomerycznych estrów metylowych kwasu 9a-acetoksy-11a,15-dwuhydroksy-16-metoksy-pros- tadien-5(Z),13(E)-owego otrzymywanych przez redukqe za pomoca NaBHi mniej polarnego izomeru Ci6 przykladu I przeprowadza sie w odpowiedni eter 11a, 15-dwu-czte- rowodoropiranylowy, wyzej opisanym sposobem. 1,30 g eteru 11 a,15-dwu-czterowodoropiranylowego rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego metanolu, a do roz¬ tworu dodaje 800 mg bezwodnego ,K2C03. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie zobojetnia dodatkiem silnie kwasnej zywicy, która latwo oddziela sie przez odsaczenie. Przesacz od¬ parowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,18 g mieszaniny diastereoizomerycznych estrów metylowych kwasu 9a-hydroksy-lla,15-dwu[(czte- rowodoro -2H - piranylo -2) oksy] -16- metoksydien - 5 (Z), 13(E)-owego. Mieszanine przeprowadza sie w mieszanine dwóch diastereoizomerycznych kwasów lla,l5-dwuhy- droksy-9-keto-16-metoksyprostadien-5(Z) , 13(E)-owych.

Zwiazki te maja taka sama konfiguracje na atomie C16, a konfiguracje przeciwna na atomie C15. Mieszanine pod¬ daje sie chromatografii wyzej opisanym sposobem, otrzy¬ mujac oba produkty w postaci praktycznie czystej. Ester eluowany w pierwszej kolejnosci ma postac oleju o nastepu¬ jacych wlasciwosciach: [a]2* = —85° (c = 0,&2% w CHC13) widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CDC13: sygnaly wystepuja miedzy innymi przy S 3,47, 3,72, 3,8— —4,5, 5,3—5,6 i 5,7—5,9 ppm widmo w podczerwieni (roztwór w CDC13): pasma absorpcji miedzy innymi przy 3470, 3005, 2950, 2925, 2870, 2240, 1740, 1600, 1455, 1438, 1405, 1245, 1220, 1155, 1090 i 970 cm"1.108 629 13 mach wegla w bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0—80°C, redukuje sie grupe ketonowa w pozycji 15 do grupy wodorotlenowej za pomoca NaBH4, Zn(BH4)2, borowodorku dwufenylocyny lub borowo¬ dorków trójalkilolitu, przeksztalca sie grupy wodorotle¬ nowe w pozyqi 11 i 15 w grupy czterowodoropiranyloksy- lowe na drodze reakcji z 3,4-dwuwodoro-2H-piranem, 14 odblokowuje sie grupe wodorotlenowa w pozycji 9 na drodze alkalicznej hydrolizy i utlenia te grupe wodorotle¬ nowa do grupy 9-keto za pomoca znanych srodków utle¬ niajacych, korzystnie tlenku chromowego w pirydynie, przy czym w przypadku otrzymania mieszaniny stereo- izomerów z mieszaniny tej ewentualnie wydziela sie po¬ szczególne skladniki. <*2^ 3 ^CH, 1 0 V II JBL CHj I 0R, OH 9 ' *3 WzóM ClW ^CH.

Wzór 2 RlOR, 0R II I1 chlorowiec-CHj-C-C-n-C^H, Z-C-n-C^H, I I Mi "3 Wzór 3 Wzór 4108 629 OR, I H00C-C-n-C4H9 I Wzór 5 OR, O OR, (R'0)2 PCH3 + yoC-C-n-^— (R'0) rP-CH2- CO-C- n-C4H9+ XH R3 R3 Schemat LZG Z-d 3.. 7. 328/1400'SO.. n. 105 i 20 egz Cena 45 zl