Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo róz¬ ne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R* oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X ozna¬ cza jedna z grup O—R4, S—R4, SO—R4, gdzie R4 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez chlo¬ rowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloaminowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa a 1—3 atomach wegla, A oznacza ewentualnie nienasycony lancuch alkilenowy o 2—3 atomach wegla, który moze byc podstawiony przez atpmy chlorowca i/albo przez ewentualnie roz¬ galeziony nizszy alkil, oraz ich farmaceutycznie nieszkodliwych soli z zasadami albo kwasami.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku przewyzszaja wyraznie podobne, znane wczesniej zwiazki np. z opisu patentowego PRL nr 84 447, w ich dzialaniu salidiuretycznym. Z przeprowa¬ dzonych badan wynika, ze z jednej strony tak zwana wartosc Lipschitz a dla diurezy, z drugiej strony wydzielanie jonów sodu i chloru w pro¬ duktach otrzymanych sposobem wedlug wynalazku sa wyraznie korzystniejsze niz w przypadku wczes¬ niej znanego zwiazku, który znany jest jako „Bu- metanide" /kwas 3-n-butyloamino-4-fenoksy-5-sul- famylo-benzoesowy/ i stanowi produkt handlowy.Niepozadane wydzielanie jonów potasu, podobnie jak w znanym wczesniej zwiazku, jest równiez stosunkowo bardzo niewielkie.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa dlatego cennymi srodkami salidiuretyczny- mi.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze po¬ chodne kwasu 5-chlorowcosulfonylobenzoesowego o ogólnym wzorze 2, w którym Rf, A i X maja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlo¬ rowca, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, i ewentualnie wolne kwasy karboksylowe pod¬ daje sie estryfikacji albo estry hydrolizuje sie do kwasu i ewentualnie kwasy karboksylowe o wzo¬ rze 1, w którym R*=H, przez traktowanie zasa¬ dami albo kwasami przeprowadza sie w ich far¬ maceutycznie dopuszczalne sole.Zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze CH=CH, otrzymuje sie poddajac zwia¬ zek o wzorze 2, w którym A oznacza grupe o wzo¬ rze —CH2—CH—Cl, reakcji z aminami o wzorze 3, i w zwiazkach o wzorze 1 wprowadza sie wiaza¬ nia podwójne przez reakcje eliminacji.Zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza fenyl podstawiony przez grupe OH otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze 2, gdzie grupa OH jest zabezpieczona grupa ochronna, z aminami o wzorze 3 i uwolnienie grup hydroksylowych przez odszczepienie grupy ochronnej.Zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza gru^i, 106 070m 070 3 SO—R4 otrzymuje sie, poddajac reakcji zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza grupe —SR4, z aminami o wzorze 3 i utlenia sie grupe fenylo- tio do fenylosulfinylo.Zwiazki o wzorze 1, w którym co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza rodnik alkilowy, otrzymuje sie przez poddanie reakcji zwiazków o wzorze 2 z aminami o wzorze 3, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub naj¬ wyzej jeden z podstawników oznacza rodnik al¬ kilowy, i poddaje sie alkilowaniu w grupie sul- temylowej.Korzystne zwiazki wytworzone sposobem we- lug wynalazku stanowia te, w których rodniki R1 i R2 oznaczaja wodór, albo w przypadku gdy R1—H, R2 moze równiez oznaczac nizszy alkil, R3 oznacza wodór, nizszy alkil, X oznacza grupe —OR4, —SR4, —SOR4, przy czym R4 ma szczególne znacze¬ nie jako rodnik fenylowy, i rdzen fenylowy moze byc równiez podstawiony we wszystkich mozliwych polozeniach jednokrotnie albo kilkakrotnie np. przez grupy Cl, OH, CFs, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkU Q 1—3 atomach wegla* przez gru¬ pe alkiloaminowa, dwualkiloaminowa albo alkoksy- lowa o ]—12 atomach wegla, i A oznacza ewen¬ tualnie nienasycony lancuch alkilenowy o 1—2 ato¬ mach wegla, który moze byc podstawiony jedno- albo kilkakrotnie przez atomy chlorowca, albo niz¬ szy alkil.Potrzebne w sposobie pochodne kwasu 5-chlo- rowcosulfonylobenzoesowego. o wzorze 2 otrzymuje sie róznymi sposobami, np. z pochodnych kwasu aminobenzoesowego o wzorze 4 odpowiednio do kolejnosci reakcji znanej wedlug Meerwein's, w g&9*$b opisany w J. pr, flf 15.S, 351 /1939/ lub opisu patentowego RFN nr 859 461 przez dwuazo- w^nie i obróbke zwiazku dwuazoniowegp za po¬ moca $Q| i kwasu solnego /por. przyklad Id/.Pochodne kwasu chlorowcosulfonylobenzoesowego poddaje sie w znany sposób reakcji z aminami o wzorze 3 z utworzeniem produktów koncowych p wzorae \.Reakcje przeprowadza sie albo w obecnosci roz- auczpealnika z nadmiarem aminy, albo z cieklym ae&oniakiem. gtps.pwane jako substancje wyjsciowe pochodne kwasw aapaineienzoe^owego o wzorze 4 otrzymuje Sie cóznymi, sposobami, np. ?e znanych z literatu¬ ra pochodnych kwasu anunonitrobenzoesowego o wzprze 5 wedlug zalaczonego schematu 1, pod¬ dajac reakcji te zwiazki z pochodnymi kwasu kar- boksylowego P wzprze 6, w których Z oznacza tien, albo 2 atomy wodoru i L oznacza „leaving- -group", i nastepnie powstale zwiazki o wzorze 7 redukuje sie za pomoca borowodorów albo kom¬ pleksowych borowodorków w obecnosci kwasów Lewis'a z utworzeniem estrów kwasu nitrobenzo- aspwegp o wzorze 8. Nastepnie redukuje sie grupe nrtrpwa, korzystnie przez katalityczne uwodornie¬ nie w obecnosci niklu Raney'a, albo innymi zna¬ nymi metodami redukcji.Szczególnie korzystnie mozna wytwarzac zwia¬ zek o wzorze 4 w sposób przedstawiony w sche¬ macie 2.Przy redukcji 3-amidozwiazków, w których Z=0, 40 50 55 60 lub 3-imidozwiazków, w których Z=2H, o waofze 9 stosuje sie jako srodki redukujace komplekso¬ we borowodorki albo boroetan w pbecnojci kwa¬ sów Lewis'a. Warunki redukcji odpowiadaja wa¬ runkom opisanym w opisie patentowym nr /zgl.P 179 894/. Przy redukcji laktamów o wzorze 9, w których Z=2H, mozna stosowac boroetan w obec¬ nosci kwasów Lewis'a. Imidy w których Z=0, wymagaja natomiast dla uzyskania dobrej wydaj¬ nosci zastosowania kompleksowych borowodorków w obecnosci kwasów Lewis'a. Srodki redukujace mozna wprowadzac do mieszaniny reakcyjnej przy zachowaniu odpowiednich srodków ochronnych, jak np. przez zastosowanie azotu jaka gazu obojetne¬ go. Przy zastosowaniu boroetanu prpstsze Jest przeprowadzenie reakcji przez pobranie gp w rozpuszczalniku i zastosowanie tego roztworu do redukcji. Jako rozpuszczalniki stosuje sie szcze¬ gólnie etery, np. czterowodorofuran albo eter dwu- etylenoglikolodwumetylowy.Jako kompleksowe borowodorki boru stosuje sie np. boroniany metali alkalicznych takie jak boro¬ wodorek litu, borowodorek sodu albo borowodo¬ rek potasu albo boroniany metali ziem alkalicz¬ nych, jak borowodorek wapnia, lecz takze boro¬ wodorek cynku albo borowodorek glinu. Te bo¬ rowodorki redukuja przy dodaniu kwasów Lewis'a obecne w uzytych czasteczkach grupy amidowe lub imidowe, nieoczekiwanie bez istotnego atako¬ wania funkcji estru kwasu karboksylowego.Jako kwasy Lewis'a wedlug wynalazku stosuje sie szczególnie chlorek glinu, czterochlorek tyta¬ nu, czterochlorek cyny, chlorek kobaltawy, chlo¬ rek zelazowy, chlorek rteciawy, chlorek cynku i tróijfluorek boru i jego addukty, jak np. eterat trójfluorku boru. Istnieje przy tym mozliwosc, ze przy reakcji eteratu trójfluorku boru np. z boro¬ wodorkiem sodu moze powstac boroetan in situ /por. Fieser, Fieser, Reagents for Organie Synthe- sis, John WUey and Sons, Inc., Nowy Jork, tom 1, str. 199/.W celu uzyskania szczególnie wysokiej przemia¬ ny i szczególnie czystych produktów koncowych korzystne jest umieszczenie kwasu Lewis'a razem ze zwiazkami wyjsciowymi i wprowadzenie kom¬ pleksowego borowodorku.Szczególnie korzystne jest stosowanie kwasu Lewis'a w nadmiarze kompleksowego borowodorku w ilosci co najmniej stechiometrycznej, w odnie¬ sieniu do redukowanej grupy amidowej.Uzyskuje sie tak dobre wyniki, jesli np. w przypadku czterochlorku tytanu dodaje sie trzy¬ krotna ilosc stechiometryczna NaBH4, podczas gdy przy zastosowaniu eteratu trójfluorku boru mozna stosowac kompleksowy borowodorek w ilosci stechiometrycznej w odniesieniu do kazdorazowo redukowanej liczby grup amidowych.Dla przeprowadzenia redukcji nie ma znacze¬ nia, czy redukowane substancje o wzorze 9 za¬ stosuje sie w postaci imidozwiazków, w których Z=0 czy amidozwiazków, w których Z=2H, Imi- dozwiazki przechodza nieoczekiwanie W reakcji jednonaczyniowej bezposrednio w pochodne kwasu benzoesowego o wzorze 4. Redukcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki stosu-106 070 Je sie np. etery jak czterowodorofuTan albo eter dwuetylenoglikolodwumetylowy /diglymu/. Roz¬ puszczalnik, w którym przeprowadza sie reduk¬ cje, moze byc taki sam jak ten, w którym roz¬ puszczony jest redukujacy, moze sie jednak takze i od niego róznic.Redukcje mozna przeprowadzic w szerokim za¬ kresie temperatur. Redukcje mozna przeprowadzic w temperaturze pokojowej albo nieco podwyzszo¬ nej. Podczas gdy drugorzedowe amidy reaguja ko- u rzystnie w lekko podwyzszonej temperaturze, 40— —6Ó°C, z boroetanem, a laktany z boroetanem i kwasem Lewis'a, redukcja za pomoca komplekso¬ wych borowodorków i kwasów Lewis'a zwlaszcza w przypadku imidów zachodzi czesto juz bardzo ii korzystnie w zakresie temperatur 0—20°C. Jesli stosuje sie dluzszy czas trwania reakcji, to mozna przeprowadzic redukcje równiez w niskiej tempe¬ raturze. Czas trwania redukcji zalezy od uzytych skladników reakcji i wybranej temperatury. to W dolaczeniu do sposobu wedlug wynalazku, to znaczy reakcji zwiazków o wzorze 2 z aminami, mozna ewentualnie przeksztalcac podstawnik A przez wprowadzenie wiazania podwójnego, odszcze- pic grupe ochronna, która chronila w podstawni- 21 ku R4 grupe OH, utlenic grupe SR4 do grupy SOR* albo poddac alkilowaniu grupe NH, grupy sul- famylowej.Jesli otrzymano najpierw wolne kwasy karbo¬ ksylowe o wzorze 1 przez zastpsowanie odpowied- *• nich zwiazków wyjsciowych, to mozna je przepro¬ wadzic w znany sposób w estry. Do tego celu stosuje sie alkohole o wzorze R*OH lub ich funkcjonalne pochodne albo przeprowadza sie estryfikacje w inny, znany z literatury sposób. w Odwrotnie mozna najpierw otrzymane estry kwa¬ su karboksylowego o ogólnym wzorze 1 przepro¬ wadzic w odpowiednie wolne kwasy karboksylo¬ we. Do tego celu stosuje sie w szczególnosci hy¬ drolize albo w odpowiednich przypadkach równiez 4i hydrogenolize albo inne reakcje eliminacji. Tak np. mozna estry akilowe rozszczepiac przez alka¬ liczna hydrolize, albo estry IH-rzed. butylowe przez odszczepienie izobutylenu przy traktowaniu kwasem trójfluorooctowym. 4* Wolne kwasy karboksylowe mozna przeprowa¬ dzic przez reakcje z odpowiednimi zasadami jak wodorotlenki albo weglany metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych albo amonu w ich far¬ maceutycznie tolerowane sole. Mozliwe jest wresz- ,0 cie otrzymanie zwiazków wedlug wynalazku o wzorze 1 w ten sposób, ze w ostatnim stopniu re¬ akcji uwalnia sie jedna ze znanych grup ochron¬ nych dla grup hydroksylowych, aminowych albo merkapto, przy czym np. acylowane grupy hy- w droksylowe hydrolizuje sie w znany sposób. Cirupy Ochronne grup hydroksylowych, aminowych albo merkapto sa w szczególnosci potrzebne przy wy¬ twarzaniu substancji wyjsciowych o wzorze 7 al¬ bo 9, aby uniknac acylowania z pochodnymi kwa- *• su karboksylowego w niepozadanych miejscach.W tym przypadku redukcje wedlug wynalazku przeprowadza sie czesto z chronionymi zwiazkami hydroksylowymi, aminowymi albo merkapto i do¬ piero w dolaczeniu do redukcji przeprowadza sie w odszczepienie grupy ochronnej w sposób wyzej opisany.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac wiele wysokoskutecznych srodków farmaceutycz¬ nych, w szczególnosci moczopednych i leczniczych, z których niektóre wymieniono ponizej.Kwas 3-N-pirolidyno-4-p-chlorofenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-metylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/3'-metylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/2'-metylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/2',4'-dwumetylofenoksy/- -5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/3',5'-dwumetylofenoksy/- -5-sulfamylobenzoesowy^ kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-hydroksyfenoksy/-5-sul- famyloberizoesowy, kwas 3-N^pirolidyno-4-/4'-metoksyfenoksy/-5-sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4/-propylofenokS3n/*5-sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N^pirolidyno-4-fenylotio-5-sulfamylobenzo- esowy, { kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-dwumetyloaminofenok- sy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-fenylosulfinylo-5-sulfamy- lobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-chloro-5-sulfamy- lobenzoesowy, kwas 3-NV3-metylopirolidyno/-4-p-chlorofenoksy- -5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-metylofenok- sy,/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/3'-metylofenok- sy/-5-sulfamylobenzoesowy; kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/2'-metylofenok- sy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/2',4'-dwumetyl- lofenoksyi/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/3',5'-dwumetylo- fenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-hydroksyfe- noksy/^5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-metoksyfe- noksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-propylofenok- sy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-fenylotio-5-sulfa- mylobenzoesowy. kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-dwumetylo- aminofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-fenylosulfinylb-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,3-dwumetylopirolidyno/-4-fenoksy-5- -sulfamylo-benzoesowy, kwas 3-N-/3,3-dwumetylopirolidyno/-4-/4'-metylo- fenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-i/3,4-dwumetylopirolidyno/-4^fenoksy-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,4-dwumetylopirolidyno/-4-/4'-nietylQ- fenoksy/-5-culfamylol?enzoe§owy?146 OTO kw«s 3-N-A S-pirolino-4-fenoksy-5-^uliamyloben2o- esowy, kwas 3-N-A 3*pirolino-4-/4'-metylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-A 3-pirolino-4-/4'-chlorofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-A 3-pirolino-4-benzylo-5-sulfamylobenzo- esowy, kwas 3-N-/3-chloropirolidyno/-4-fenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-bromopirolidyno/-4*fenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-p-chlorofenoksy-5*sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-metylofenoksy/-5*sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/3'-metylofenoksy/*5-sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-^2,-nietylolenok8y/'fc5-sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/2',4'-dwumetylofenoksy/-3- -sulfamylobemoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4y3',5'-dwumetylofenoksy/- -B-sulf&mylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-hydroksyfenoksy/-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-propylofenoksy/-5-sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-fenylotio-5-sulfamyloben- zoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-dwumetyloaminofenok- sy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-fenylosulfinylo/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-metoksyfenoksy/-5-sul- famylobenzoesowy.W wyliczonych powyzej zwiazkach wedlug wy¬ nalazku moze byc np* w kazdym zwiazku równiez w miejsce czesci wyrazu „5-sulfamylo-" wstawio¬ na nastepujaca czesc wyrazu: „5-N-metylosulfamy- lo" i „5-N-etylosulfamylo".Powyzsze zestawienie zawiera podstawione kwa¬ sy benzoesowe o ogólnym wzorze 1. Aktualne sa np. równiez wszystkie wyzej wymienione produkty procesu, w których zamiast koncówki „kwas ben¬ zoesowy" sa nastepujace czesci wyrazu; ester me¬ tylowy kwasu benzoesowego, ester etylowy kwasu benzoesowego, ester III-rzed. butylowy kwasu ben¬ zoesowego.Pochodne kwasu sulfamylobenzctesowego wedlug wynalazku o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie tolerowane sole stanowia cenne Srodki moczopedne i lecznicze, które jako srodki farmaceutyczne moz¬ na stosowac w leczeniu ludzi i w weterynarii.Zwiazki wedlug wynalazku podaje sie w daw¬ kach 0,S—100 mg w kapsulkach, drazetkach, ta¬ bletkach albo w roztworach z róznymi dodatkami '.dojelitowe np. doustnie za pomoca sondy lub itp. albo pozajelitowo /iniekcja do ukladu naczyniowe¬ go, np. dozylnie lub tez iniekeja do umiesnienia albo pod skóre itp-/. Nadaja sie one do leczenia chorób obrzekowych, jak obrzeków wywolanych choroba serca, nerek albo watroby i innych tego rodzaiu zjawisk przypisywanych zaklóceniom ukla¬ du wodnego i elektrolitycznego.Zwiazki mozna stosowac same albo w kombina¬ cji z innymi substancjami dzialajacymi leczniczo- -mocHopednie równiez o innym rodzaju dzialania, albo z róznymi innymi lekarstwami, oddzielnie, s alternatywnie albo w kombinacji. W szczególnosci nalezy wymienic SPIRÓNOLACTON, T&IAMTE- REN AMILORID i inne zatrzymujace K zwiazki alternatywnie z dlugo dzialajacymi srodkami lecz- nicso-moczopednymi typu CHLORTHATLIDÓ^u io lub innymi razem albo oddzielnie ze zwiazkami zawierajacymi potas substytuujacymi strate K+, obserwowana przy leczeniu srodkami leczniczymi moczopednymi /sole lub tp./.Przyklad I. Kwas S-/l-pirolidynyloy-4-ftliek- s?-5-8ulfamylo-b«nzoesowy. a/ Ester metylowy kwasu 3-N^ttkcynimi*to-4*tt- nófcsy-8*nitrt)*tehzo^ówegó. 105 g fcstfu metylo¬ wego kwaSU 3-^minó^4*fen^My-B*nitfe^ftr^ó18W9We- go miesza sie z lift g bezWddnike. kw&sti burszty¬ nowego i mieszajac ogrywa w elagU 1 godain W temperaturze iW^, mieszanine reakcyjna wpro¬ wadza Sie, mieSzfcjae, do 8 litrów wbdjr 1 pt pew¬ nym czafcle ekstrahuje chlorkiem tftetytentf* Paae ^ organiczna wyodrebnia sie, feuszy i z&tit&L Pozo¬ stalosc po przekrystaiizówAnili z fttetaftoltt daje zadany zwiazek o temfcerattirze topnienia 152*- —i54*C z bartlzo dóbr* wyddJnoScia. b/ Ester metylowy kwasu 3-/l-pirolid$hiyip/*4-te- jo noksy-5-riitróberizós§owcgb. ttóztwof 44,4 z estru otrzymanego wedlug a/ W 30Ó nil digfymu w &tfeió- sferze azótu poddaje sie reakcji, mieszajac, w temperaturze 0dC z 34 g eteratu trójfluórkU boru i nastepnie z roztworem 6,2 g NafiH^ w Sftft fnl dlglymu, przy czym Utrzymuje si£ tempferattrrt* po¬ nizej + 15ÓC. Po uplywie nastepnej UoAzlnf dodaje sie kroplami wode. Pó zakonczeniu WJteteptijacej przy tym reakcji egzotermicznej dflddje sie 5(H) mi wody. Wydziela sie przy tym zadarty zwiazek w 4o postaci pomaranczowo zabarWiohyfch igiel o tem¬ peraturze topnienia lift—12Ó°C i fear"dzb dobra wy¬ dajnoscia. c/ Ester metylowy kwasu 3-/l-piroiidynylo/-4- fenoksy-5-amino-benzoesowego. Roztwór 56 g otrzy- 45 manego wedlug b/ estru metylowego kwasu nitró- benzoesowego w 500 ml dioksanu poddaje sie u- wodofnieniu katalitycznemu z dodatkiem niklu Raney'a. Po zakonczeniu pobierania wodoru saczy sia i przesacz zateza. Pozostalosc daje po przekry- 50 stalizowaniu z metanolu zadany zwiazek w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze tepnienia 153—156aC z bardzo dobra wydajnoscia. . d/ Ester metylowy kwasu 3-/l-pirolidynylo/-4- -fenoksy-5-chlorosulfonyio-benzoesowego. Roztwór 55 24,3 g aminoestru, otrzymanego wedlug c/, w 150 ml stezonego kwasu solnego oziebia sie do tem¬ peratury —5°C? i dwuazuje za pomoca roztworu ,46 g lJaNOt w 40 ml wody, przy czym utrzy¬ muje sie temperature ponizej +5°C.•• Po uplywie 15 minut iasriobrunatiiy roztwórf soli dwuaizóniowej wprowadza sie do miesztofny skla¬ dajacej na z 7,8 g dwuWódzianU chlorku mietfzitf- wa#9# %* ml stezonego kwasu solnego i 200 ml na¬ syconej fwtwotU SO* w kwasie* octowym lódo- M watym w tanpeoraftorzg 0°Gr Po zfdioncfceniu Wy-106 070 9 10 dzielania gazu miesza sie jeszcze dodatkowo w ciagu krótkiego czasu, nastepnie mieszanine reak¬ cyjna zadaje sie woda i wytracony sulfochlorek przemywa sie dwukrotnie woda, suszy i zateza.Pozostaly olej przy zadaniu eterem dwuizopropy- lowym daje zadany zwiazek o temperaturze top¬ nienia 108—112°C z dobra wydajnoscia. e/ Ester metylowy kwasu 3-,/l-pirolidynylo/-4- -fenoksy-5-sulfamylo-benzoesowego. ,0 g estru metylowego kwasu 5-chlorosulfamy- lobenzoesowego, wytworzonego wedlug d/, wpro¬ wadza sie w temperaturze pokojowej porcjami, mieszajac, do mieszaniny skladajacej sie ze 150 ml chlorku metylenu i 75 ml 25%-go amoniaku, mie¬ szanine dodatkowo miesza sie w ciagu godziny, oddziela faze organiczna, przemywa dodatkowo woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza. Pozo¬ staly olej przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzy¬ mujac ester kwasu 5-sulfamylobenzoesowego o tem¬ peraturze topnienia 186—188°C z bardzo dobra wydajnoscia.Zmydianie estru z utworzeniem kwasu 3-/l-pi- rolidynylo-4-fenoksy-5-sulfamylo-benzoesowego przeprowadza sie w znany sposób za pomoca roz¬ cienczonego lugu sodowego. Temperatura topnie¬ nia 227—2z8°C.Przyklad II. Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fe- noksy-5-sulfamylobenzoesowy. a/ Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-nitroben- zoesowy. 50 g estru metylowego kwasu 3-/l-piroli- dynylo/-4-fenoksy-5-nitrobenzoesowego, wytworzo¬ nego wedlug przykladu XXXIV, stopien b/, pod¬ daje sie zmydleniu w wysokiej temperaturze za pomoca rozcienczonego lugu sodowego.Pomaranczowo-czerwony roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie za pomoca CH2C12, nastepnie zakwasza sie faze wodna za pomoca stezonego kwasu sol¬ nego. Wyodrebnia sie zadany kwas w postaci ja- snozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 228—230°C. b/ Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-amino- benzoesowy. 32,8 g kwasu nitrobenzoesowego, wy¬ tworzonego wedlug a/, rozpuszcza sie w roztwo¬ rze 8 g NaOH w 200 ml wody, oziebia do tempe¬ ratury 0°C i zadaje roztworem 90 g podsiarczynu sodowego w 380 ml wody, przy czym utrzymuje sie temperature ponizej 10°C. Zabarwiony najpierw czerwono-pomaranczowo roztwór przybiera barwe jasnozólta. Roztwór miesza sie dodatkowo w ciagu 1 godziny bez oziebiania, nastepnie zakwasza ste¬ zonym kwasem solnym do pH 1 i zateza do roz¬ poczecia krystalizacji. Otrzymuje sie chlorowodorek zadanego kwasu aminobenzoesowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 245—247°C.Jesli podsiarczyn zawiera siarczan, to otrzymuje sie juz przed zatezeniem wodnego roztworu od¬ powiedni siarczan w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 175—176°C.Z obydwóch mozna otrzymac wolna zasade o temperaturze topnienia 100—103°C przez zobojetnie¬ nie roztworu wodnego do pH 4—4,5. c/ Kwas 3-/lHpirolidynylo/-3-fenoksy-5-chlorosul- fonylo-benzoesowy. Roztwór 8,35 g chlorowodorku le 40 55 60 65 kwasu aminobenzoesowego, wytworzonego wedlug b/, w 25 ml stezonego kwasu solnego dwuazuje sie w temperaturze 0°C za pomoca roztworu 1,75 g azotynu sodu w 15 ml wody, przy czym utrzymuje sie temperature ponizej +5°C. Po uplywie 15 mi¬ nut roztwór soli dwuazoniowej, mieszajac, wpro¬ wadza sie do oziebionej do temperatury 0°C mie¬ szaniny, skladajacej sie z 2 g dwuwodzianu dwu- chlorku miedzi, 2 ml stezonego kwasu solnego i ml nasyconego roztworu SO£ w kwasie octo¬ wym lodowatym. Po zakonczeniu pienienia mie¬ sza sie jeszcze dodatkowo w ciagu 30 minut* na¬ stepnie mieszanine reakcyjna zadaje sie 150 ml wody i kilkakrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fa¬ ze organiczna przemywa sie woda, suszy, zateza i otrzymuje sie po dodaniu eteru i heksanu kry¬ staliczny sulfochlorek o temperaturze topnienia 163—165°C.Jesli stosuje sie siarczan kwasu aminobenzoeso¬ wego, to otrzymuje sie ten sam sulfochlorek z nie¬ co mniejsza wydajnoscia. d/ Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-sulfamy- lobenzoesowy. 7,6 g pochodnej chlorosulfonylu, wytworzonej wedlug c/, wprowadza sie do 15 ml cieklego amoniaku. Ambniak odparowuje sie w temperaturze pokojowej i pozostalosc pobiera sie w niewielkiej ilosci wody. Roztwór saczy sie i do¬ prowadza za pomoca stezonego kwasu solnego do pH 1. Przy tym zadany kwas sulfamylobenzoesowy otrzymuje sie w postaci brunatnawo zabarwionych krysztalów, które po przekrystalizowaniu z meta- nolul/wody wyodrebnia sie w postaci bladozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 255°C.Przyklad III. Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fe- noksy-5-sulfamylobenzoesowy. a/ Ester metylowy kwasu 3,5-dwunitro-4-fenok- sy-benzoesowego. 30 g kwasu 3,5-dwunitro-4-fe- noksybenzoesowego w 200 ml metanolu zadaje sie 3 ml stezonego kwasu siarkowego i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika pobiera sie pozostalosc w octanie etyluT slady nieprzereagowanego kwasu u- suwa sie za pomoca rozcienczonego roztworu wo¬ doroweglanu sodu. Po wysuszeniu roztworu w octanie etylu odparowuje sie rozpuszczalnik, pozo¬ stalosc przekrystalizowuje z octanu etylu/metano¬ lu. Otrzymuje sie zadany ester o temperaturze topnienia 171—173°C z bardzo dobra wydajnoscia, b/ Ester metylowy kwasu 3,5-dwuamino-4-fenok- sy-benzoesowego. 25 g estru metylowego kwasu 3,5-dwunitro-4-fenoksy-benzoesowego rozpuszcza sie w 250 ml estru etylowego kwasu octowego, zadaje sie 10 g niklu Raney'a i poddaje uwodor¬ nieniu. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru od¬ sacza sie katalizator, usuwa rozpuszczalnik, przy czym krystalizuje pozostaly olej. Surowy produkt mozna bezposrednio poddawac dalej reakcji albo przekrystalizowac z metanolu/wody, przy czym o- trzymuje sie ester dwuaminowy w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 140—142°C z doskonala wydajnoscia. Alternatyw¬ nie mozna przeprowadzic równiez uwodornienie w autoklawie w temperaturze 50°C i pod cisnieniem 100 atn. Czas reakcji wynosi wtenczas 3—5 go¬ dzin, zaleznie od aktywnosci niklu Raney'a,106 070 u c/^Ester metylowy kwasu 3-sukcynyloamino-4- -fenoksy-5-amino-benzoesowego. 30 g estru mety¬ lowego kwasu 3,5-dwuamino-4-fenoksy-benzoesowe- go, mieszajac, w 300 ml chloroformu albo chlorku metylenu, miesza sie z 12,8 g bezwodnika kwasu 5 bursztynowego w temperaturze pokojowej w ciagu 8 godzin, przy czym wytraca sie zadany ester metylowy kwasu benzoesowego jako bezbarwny osad. Wydzielone krysztaly wyodrebnia sie, prze¬ mywa dodatkowo chloroformem i przekrystalizo- 10 wuje z metanolu. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-sukcynyloamino-4-fenoksy-5-amino-benzo- esowego w postaci bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 190—192°C. d/ Ester metylowy kwasu 3-/l-sukcynimido/-4- 15 -fenoksy-5-amino-benzctesowego. 30 g estru mety¬ lowego kwasu 3-sukcynyloamino-4-fenoksy-5-ami- no-benzoesowego wprowadza sie do mieszaniny, skladajacej sie z 260 ml kwasu ortofosforowego i 00 g P205, ogrzewa w ciagu 2 godzin w tempera- 20 turze 50°C, nastepnie oziebia i wprowadza do 750 ml wody. Wyodrebnia sie wytracony ester mety¬ lowy kwasu 3-/sukcynimido/-4-fenoksy-5-aminoben- zoesowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 200—201°C, prawie z ilos- 2s ciowa wydajnoscia. e/ Ester metylowy kwasu 3-/l-pirolidynylo/-4- -fenoksy-5-aminobenzoesowego. Roztwór 24 g estru metylowego kwasu 3-/l-sukcynimido/-4-fenoksy-5- -aminobenzoesowego w 180 ml diglymu zadaje z% sie 20 g eteratu trójfluorku boru i oziebia do temperatury 10°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie, oziebiajac, roztwór 5,7 g NaBH4 w 125 ml diglymu, tak aby temperatura nie wzrosla powyzej 15°C. Po zakonczeniu dodawania miesza 35 sie dodatkowo w ciagu 1 godziny i nastepnie mie¬ szanine reakcyjna rozklada sie ostroznie za pomo¬ ca 300 ml wody. Wytracona substancje stala wy¬ odrebnia sie i przekrystalizowuje z metanolu. Wy¬ odrebnia sie ester metylowy kwasu 3-/l-pirolidy- 40 nyIo/-4-fenoksy-5-amino-benzoesowego o tempera¬ turze topnienia 15*—156°C z doskonala wydajnos¬ cia. f/ Kwas 3-/lnpirolidynylo/-4-fenoksy-5-sulfamy- lobenzoesowy. Powtarza sie kolejnosc reakcji po- 45 dana w przykladzie I d. Otrzymuje sie poprzez ester metylowy kwasu 3-/l-pirolidynylo/-4-feiioksy- -5-chIorosulfonylo-benzoesowego przez reakcje ze stezonym amoniakiem zadany ester metylowy kwa¬ su 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoe- 50 sowego o temperaturze topnienia 180—188°C, któ¬ ry przez ogrzewanie z lugiem sodowym i nastep¬ nie zakwaszenie mozna przeprowadzic w zadany kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-sulfamyloben- zoesowy o temperaturze topnienia 226—228°C.Przyklad IV. Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fe- nok&y-5-sulfamyiQbenzoesowy. Powtarza sie kolej¬ nosc reakcji podana w przykladzie III do kwasu 3-sukcynyloamino-4-fenoksy-aminobenzoesowego. #0 Nastepnie miesza sie 10 g estru kwasu 3-sukcyny- loamino-4-fenoksy-5-aminobenzoesowego w ciagu 2 godzin w temperaturze 200°C. Mieszanine reakcyj¬ na przekrystalizowuje sie po oziebieniu z meta- noju i otrzymuje ester metylowy kwasu 3-sukcy- •? 12 55 nimido-4-fenoksy-5-amino-benzoesowego o tempera¬ turze topnienia 199—200°C z dobra wydajnoscia.Otrzymany produkt przeprowadza sie w sposób opisany w przykladzie III w zadany kwas 3-/1- -pirolidynylo/-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy o temperaturze topnienia 227—228°C.Przyklad V, Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fe- noksy-5-sulfamylobenzoesowy. Powtarza sie kolej¬ nosc reakcji podana w przykladzie III do stop¬ nia o. 51 g estru metylowego kwasu 3-/l-pirolidy- nylo-4-fenoksy-5-amino-benzoesowego ogrzewa sie w 780 ml In lugu sodowego w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia, przy czym tworzy sie kla¬ rowny roztwór. Nastepnie oziebia sie, mieszanine reakcyjna nastawia sie na pH 4 i wytracony pro¬ dukt rozpuszcza sie w 60 ml 2n HO. Po krótkim odstaniu wykrystalizowuje chlorowodorek kwasu 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-amino-benzo8SOwego w postaci doskonalych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 254—257°C.. Temperatura topnienia mieszana z produktem z preparatu XXXV /stopien b/ wynosi 252—254°C.Chlorowodorek kwasu 3-/l-pirplidynylo/-4-fenok- sy-5-aminobenzoesowego przeprowadza sie w spo¬ sób opisany juz w przykladzie lic poprzez kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-chlorosulfqnylo-ben- zoesowy w zadany kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fe- noksy-5-sulfamylobenzoesowy o temperaturze top¬ nienia 225—226°C.Przyklad VI. Kwas 4-fenoksy-3-/l-pirolidy- nylo/-5-dwumetylosulfamylo-benzoesowy. 7,2 g /0,02 mola/ kwasu 4-fenoksy-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfa- mylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 100 ml In NaOH i zadaje 10 ml siarczanu dwumetylowego.Mieszanine dokladnie miesza sie w temperaturze pokojowej. Po uplywie okolo 30 minut wytraca sie biala klaczkowata substancja. Odsacza sie ja na nuczy i ogrzewa na lazni parowej z 2n NaOH.Po powstaniu klarownego roztworu oziebia sie i wytraca kwas 4-fenoksy-3-/l-pirolidynylo/-5-dwu- metylo-sulfamylo-benzoesowy za pomoca 2n HC1.Substancje mozna przekrystalizowac z metanolu/ wody. Zólte wlókna o temperaturze topnienia 214— —215°C.Przyklad VII. Ester metylowy kwasu 4-fe- noksy-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowego. 36,2 g kwasu 4-fenoksy-3-/l-pirolidynylo/-5-«ulfa- mylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 200 ml meta¬ nolu i 7 ml stezonego H2S04 i ogrzewa w ciagu 4—5 godzin pod chlodnica zwrotna. Przy oziebia¬ niu wykrystalizowuje ester. Przekrystalizowuje sie z metanolu, temperatura topnienia 191aC Przyklad VIII. Kwas 4-fenylosuIfinyIo-3-/l- -pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy. Roztwór 7,8 g kwasu 4-fenylotio-3-/l-pirolidynyIo/-5-*ulfa- mylo-benzoesowego w 130 ml kwasu octowego lo¬ dowatego i 20 ml 30*/orgo K£2 miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej. Postep reakcji sledzi sie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej. Po uply¬ wie 20 godzin roztwór przenosi sie na okolo 800 ml wody z lodem. Osad odsacza sie, przemywa woda i sufczy. Przekrystalizowuje sie z metanolu/ wody, otrzymujac kwas 4-fenylosuIfinyIo-3-/l-piro- lidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy, zólte krysztaly o temperaturze topnienia 142^144°C z rozkladem,1*6 Oli 13 14 Przyklad IX. Kwas 4-/4'-aminofenoksy/-3- ¦^pifolidynylo/^sulfamylo^benzoesowy. v 18,5 g kwasu 4-/4'*Jiitrofeiioksy/-3-/l-piroaidynylo/-5-sulfa- inylobenzoesowego rozpuszcza sie w dwuimetylo- formamidzie i poddaje uwodornieniu za pomoca niklu Haney'a w temperaturze pokojowej i pod normalnymi cisnieniem. Po przesaczeniu wytraca sie kwas 4*/4'^aminofenoksy/'3yi-pirolidynylo/-5- -sulfamylobenzoesowy aa pomoca wody. Brunatne krysztaly z dwumetyloformamidu/HjO o tempera¬ turze topnienia 2S4~*240°C z rozkladem. Zwiazek krystalizuje z 1/2 mola dwumetyloformamidu, któ¬ ry równiez przy dlugotrwalym suszeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 120^150°C nie ulatnia sie.Przy Jela 4 X. Kwas 4*/4'-hydroksyfenoksy/« -3i/l-frirolidynylo/-5-sullamyloben20esowy. 8,5 g kwasu 4-ly44'-fcenzyloksyienoksy/-3*/l~pirolidynylo/- -^-sulfamylobenzoesowege rozpuszcza sie w wodzie pittez dodanie równowaznej ilosci KOH i poddaje uwodornieniu za pomoca niklu Raney'a w tempe* raturze 50°C i pod cisnieniem 100 at w autokla¬ wie w ciagu 5 godzin. Nastepnie saczy sie i wy¬ traca kwas 4-/4'-hydroksyfenoksy/-3-/l-pirolidyny- lo/-5-sulfamylobenzoesowy za pomoca 2n HCl przy wartosci pH okolo 3. Otrzymuje sie przez prze- krystalizowanie z CH,OH/H20 6,2 g jasnozóltych igiel o temperaturze topnienia 271—273aC.Dane magnetycznego rezonansu jadrowego: /D5-DMSO, 60 MHz, TMS/ 8=1,73 /quasi-s; 4H/, 6=3,24 /quasi-s; 4H/, 5=6,64 /auasi^s; 4H/, o=7,24 /s; 2H/, o=7,58 /d; 1H/, 5=7,88 /d; 1H/, 6=9,0 /s/ szerokie; 1H/.Przyklad XI. Kwas 4-fenoksy-3-/3-pirolin-l- -ylo/-5-sulfamylobenzoesowy. Kwas 4-fenoksy-4-/3- -chloro-lnpirolidynylo/-5-sulfamoilo-benzoesowy rozpuszcza sie w dwumetylosulfotlenku i dodaje -krotna molowa ilosc t-butylanu potasu. Miesza¬ nine ogrzewa sie w ciagu 2—3 godzin w tempe¬ raturze 120°C, zakwasza potem w temperaturze pokojowej za pomoca 2n HCl i wytraca produkt za pomoca wody. Po przekrystalizowaniu z nie¬ wielkiej ilosci acetonu albo CH,OH otrzymuje sie bialozólte krysztaly o temperaturze topnienia 275— —277°C. !** ptzez trak¬ towanie zasadami albo kwasami przeprowadza sie w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 9-sulfamylobeozoeso* iB wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R* sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, B1 oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna 2 grup O—R4, S^RAt SO—R4, gdzie R4 oznacza fenyl awentual- nie podstawiony przez chlorowiec, grup* OH, al¬ kilo- albo dwualkilo-aminowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza grupe o wzorze CH=CH, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze pochodne kwasu 5-chlorowcosulfonylobenzoesowego o ogólnym wzorze 2, w którym Rf, i X maja wy¬ zej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlorow- ca, a A oznacza grupe o wzorze —CH^—CH—Cl, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 3, w któ¬ rym R1 i Rf maja wyzej podane znaczenie, i w zwiazkach o wzorze 1 wprowadza sie wiazania podwójne przez reakcje eliminacji. 3. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R* sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, Rf oznacza wo- «o dór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna z grup O—R4, S—R4, SO—R4, gdzie R4 oznacza fenyl pod¬ stawiony przez grupe OH, A oznacza ewentualnie ^ nienasycony lancuch alkilenowy o 2—3 atomach 45 wegla, który moze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze pochodne kwasu 5-chlorowcosulfonyloben- 50 zoesowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1, A ' i X maja wyzej podane znaczenie przy czym gru¬ py OH sa zabezpieczone grupami ochronnymi, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R1 i Rf maja M wyzej podane znaczenie, i uwalnia sie grupy hy¬ droksylowe przez odszczepienie grupy ochronnej. 4. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 60 i R* sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R* oznacza wo¬ dór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza grupe SO—R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 65 przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwual-1Ó6 07Ó 16 kilo-aminowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza ewentualnie nienasycony lancuch alki- lenowy o 2—3 atomach wegla, który moze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze pochodne kwasu -chlorowcosulfonylobenzoesowego o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R8 i A maja wyzej podane zna¬ czenie Hal oznacza atom chlorowca, a X oznacza grupe —SR4, w której R4 ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, i utlenia sie grupe fenylotio do fenylosulfinylo.. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R* sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza wo¬ dór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z podstawników R1 i Rf oznacza rodnik alkilowy, X oznacza jedna z grup O—R4, S—R4i SO—R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwual- kilo-aminowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza ewentualnie nienasycony lancuch alki- lenowy o 2—3 atomach wegla, który moze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze pochodne kwa¬ su 5-chlorowcosulfonylobenzoesowego o ogólnym wzorze 2, w którym R*, A i X maja wyzej po¬ dane znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 3, w któ¬ rym R1 i Rf oznaczaja atomy wodoru lub najwy¬ zej jeden z podstawników oznacza rodnik alkilo¬ wy, i poddaje sie alkilowaniu w grupie sulfamy- lowej.H9C NOo S' -,1 --' k COOR3 WZÓR 1 HalOoS COOR3 WZÓR 2106 070 R1 HN WZOR 3 -A- CH2 CH2 N X H2N COOR- WZ0R4 /AX NH, \ COOH NH H2NT ^ ^COOR3 u N XX /A z=c co \ N X COOR3 H2N^^ ^COOR3 WZOR 9 COOR^ Schemat 2 WZOR A106 070 WZOR 5 WZOR 7 COOR3 WZOR 8' Schemat 1 *COOR3 WZÓR A Bltk 2005/79 r. 95 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PLThe subject of the invention is a process for the preparation of heterocyclic substituted 5-sulfamylbenzoic acid derivatives of the general formula I, in which the radicals R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen or alkyl with 1 to 4 carbon atoms, R * is hydrogen, straight-chain or branched alkyl of 1-4 carbon atoms, X represents one of the groups O — R4, S — R4, SO — R4, where R4 is phenyl, optionally substituted with halogen, OH, alkyl or dialkylamino, alkyl 1-4 carbon atoms or by alkoxy and 1-3 carbon atoms, A is an optionally unsaturated alkylene chain having 2-3 carbon atoms which may be substituted by halogen atoms and / or by optionally branched lower alkyl, and pharmaceutically harmless salts with bases or acids. The products obtained by the method according to the invention clearly surpass similar, previously known compounds, e.g. from PRL patent description No. 84,447, in their salidiuretic action. The research carried out shows that, on the one hand, the so-called Lipschitz value for diuresis, and on the other hand, the release of sodium and chlorine ions in the products obtained according to the invention are clearly more favorable than in the case of the previously known compound, which is known as "Bu-metanide" (3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulphamyl-benzoic acid) and is a commercial product. Undesirable precipitation of potassium ions, as in the previously known compound, is also relatively very small. The process according to the invention is therefore based on the fact that the 5-halosulfonylbenzoic acid derivatives of the general formula II in which Rf, A and X have the above meaning and Hal denotes a chlo atom. The carboxylic acid is reacted with the amines of formula III, in which R 1 and R 2 are as defined above, and optionally the free carboxylic acids are esterified or the esters are hydrolyzed to the acid and optionally Alternatively, the carboxylic acids of formula I, where R * = H, are converted into their pharmaceutically acceptable salts by treatment with bases or acids. Compounds of formula I, in which A is CH = CH, are obtained by treating a compound of formula II, in which A is a group of formula —CH2-CH-Cl, by reaction with amines of formula III, and compounds of formula I are made double bonds by elimination reactions. Compounds of formula 2, wherein the OH group is protected, are obtained by reacting compounds of formula 2, where the OH group is protected, with the amines of formula 3, and liberating the hydroxyl groups by cleavage of the protective group. Compounds of formula 1, in which X is group, 106,070m 070 3 SO-R4 is obtained by reacting the compounds of formula 2, in which X is the group -SR4, with amines of formula 3 and oxidizing the phenylthio group to phenylsulfinyl. Compounds of formula 1, wherein at least one of R1 and R2 is an alkyl radical are obtained by reacting compounds of formula II with amines of formula III in which R 1 and R 2 are hydrogen or at most one of the substituents is an alkyl radical, and alkylated in the sulfethyl group. according to the invention, are those in which the radicals R1 and R2 are hydrogen, or in the case where R1 — H, R2 may also be lower alkyl, R3 is hydrogen, lower alkyl, X is the group —OR4, —SR4, —SOR4 , where R4 is of particular importance as a phenyl radical, and the phenyl core can also be substituted in all possible positions one or more times, for example by groups Cl, OH, CFs, straight-chain or branched alkU Q 1-3 carbon atoms * by a group of - pe alkylamino, dialkylamino or alkoxy with 12 carbon atoms, and A is an optionally unsaturated alkylene chain with 1-2 carbon atoms which may be substituted one or more times with halogen atoms or lower and 5-chloro-sulfonylbenzoic acid derivatives needed in the process. of the formula 2 can be obtained by various methods, e.g. from the aminobenzoic acid derivatives of the formula 4 according to the sequence of the reaction known according to Meerwein's, in g & 9 * $ b described in J. pr, flf 15.S, 351/1939 / or German patent description no. 859,461 by diazotization and treatment of the diazonium compound with Q | and hydrochloric acid / cf. Example Id). Derivatives of halosulfonylbenzoic acid are reacted in a known manner with the amines of formula III to form the end products of the formula. The reactions are carried out either in the presence of a diluent with an excess of an amine or with a liquid ae & onac. Aapaineienzoic acid derivatives of formula IV are obtained as starting materials by various methods, e.g., that the anunonitrobenzoic acid derivatives of formula 5 known from the literature, according to the attached scheme 1, are obtained by reacting these compounds with the acid derivatives of kar of the P-carboxylic acid in 6, in which Z is thiene, or 2 hydrogen atoms and L is "leaving group", and then the resulting compounds of formula VII are reduced with boranes or complex borohydrides in the presence of Lewis acids from formation of the nitrobenzoapwegp acid esters of formula 8. The ntrpwa group is then reduced, preferably by catalytic hydrogenation in the presence of Raney nickel or other known reduction methods. Particularly preferably, the compound of formula IV can be prepared as shown. in Scheme 2 When reducing 3-amido compounds in which Z = 0.40 50 55 60 or 3-imido compounds in which Z = 2H, waofze 9 is used as reducing agents complex borohydrides or boroethane in the presence of Lewis acids. The reduction conditions correspond to those described in patent specification no. P 179 894. For the reduction of lactams of formula IX in which Z = 2H, boroethane can be used in the presence of Lewis acids. Imides in which Z = 0, on the other hand, require the use of complex borohydrides in the presence of Lewis acids to obtain a good yield. Reducing agents can be introduced into the reaction mixture with appropriate protective measures, for example by using nitrogen as an inert gas. When using boroethane, it is easier to carry out the reaction by taking up gp in a solvent and using this solution for reduction. The solvents used are especially ethers, for example tetrahydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether. Boron complex borohydrides are, for example, alkali metal boronates such as lithium boron hydride, sodium borohydride or potassium borohydride or alkaline earth metal boronates. such as calcium borohydride, but also zinc borohydride or aluminum borohydride. These borohydrides reduce, upon addition of Lewis acids, the amide or imide groups present in the molecules used, without surprisingly significantly affecting the function of the carboxylic acid ester. As Lewis acids according to the invention, particularly aluminum chloride, titanium tetrachloride, and tetrachloride are used. tin, cobalt chloride, ferric chloride, mercury chloride, zinc chloride and boron trifluoride, and adducts thereof, such as boron trifluoride etherate. There is a possibility that when boron trifluoride etherate is reacted with, for example, sodium borohydride, boronethane may be formed in situ / pore. Fieser, Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John WUey and Sons, Inc., New York, Vol. 1, p. 199). In order to obtain particularly high conversion and particularly pure end products, it is preferable to include a Lewis acid. together with the starting compounds and the introduction of the complex borohydride. It is especially preferred to use Lewis acid in excess of the complex borohydride in an excess of at least stoichiometric amounts with respect to the amide group to be reduced. Such good results are obtained, for example, in the case of tetrachloride. 3 times the stoichiometric amount of NaBH4 is added to titanium, while when boron trifluoride etherate is used, complex borohydride can be used in a stoichiometric amount based on the number of amide groups being reduced. are used in the form of imido compounds in which Z = 0 or amido compounds in which Z = 2H, surprisingly, in a one-pot reaction directly into the benzoic acid derivatives of formula 4. The reductions are carried out in a solvent. The solvents of the stack are, for example, ethers such as tetrahydrofutane or diglyme diethylene glycol dimethyl ether. The solvent in which the reductions are carried out may be the same as the solvent in which the reducing agent is dissolved, but may also be different. Reductions may be carried out over a wide range of temperatures. The reductions can be carried out at room temperature or slightly higher. While the secondary amides react preferably at a slightly elevated temperature, 40 ° -6 ° C, with boroethane and the lactanes with boroethane and Lewis acid, reduction with complex borohydrides and Lewis acids, especially in the case of imides often takes place very and preferably in the temperature range from 0 to 20 ° C. If longer reaction times are used, reductions can also be carried out at low temperature. The duration of the reduction depends on the reaction components used and the temperature chosen. In addition to the process according to the invention, that is, the reaction of the compounds of formula II with amines, the substituent A may optionally be transformed by introducing a double bond, removing the protective group which protected the OH group in the R4 substituent, oxidizing the SR4 group to the group SOR * or alkylated with the NH group of the sulphamyl group. If the free carboxylic acids of formula I are first obtained by using the appropriate starting compounds, they can be converted into esters in a known manner. For this purpose, alcohols of formula R * OH or their functional derivatives are used, or the esterification is carried out in a different manner known from the literature. Conversely, the carboxylic acid esters of the general formula I obtained can first be converted into the corresponding free carboxylic acids. For this purpose, in particular, hydrolysis or, where appropriate, also hydrogenolysis or other elimination reactions are used. For example, the acrylic esters can be cleaved by alkaline hydrolysis, or by 1H-esters. butyl by cleavage of isobutylene on treatment with trifluoroacetic acid. The free carboxylic acids can be converted by reaction with suitable bases such as alkali metal, alkaline earth metal or ammonium hydroxides or carbonates into their pharmaceutically acceptable salts. Finally, it is possible to obtain the compounds of the formula I according to the invention by releasing one of the known protecting groups for hydroxyl, amino or mercapto groups in the last stage of the reaction, whereby, for example, acylated hydroxyl groups are released. the hydroxyl is hydrolyzed in a known manner. Protective groups for hydroxyl, amino or mercapto groups are in particular needed in the preparation of starting materials of formula 7 or 9 to avoid acylation with carboxylic acid derivatives at undesirable sites. with protected hydroxyl, amine or mercapto compounds and only in conjunction with the reduction, the cleavage of the protecting group is carried out as described above. According to the invention, it is possible to prepare many highly effective pharmaceuticals, especially diuretics and medicaments, some of which are listed below . 3-N-pyrrolidine-4-p-chlorophenoxy-5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-pyrrolidine-4- (4'-methylphenoxy) -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-pyrrolidine-4 - (3'-methylphenoxy) -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-pyrrolidine-4- (2'-methylphenoxy) -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-pyrrolidine-4- (2 ', 4 '-dimethylphenoxy) -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-pi rolidine-4- (3 ', 5'-dimethylphenoxy) - -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-pyrrolidine-4- (4'-hydroxyphenoxy) -5-sulfamylboberisoic acid, 3-N-pyrrolidine-4- / 4'-methoxyphenoxy / -5-sulfamyl-benzoic acid, 3-N-pyrrolidine-4- (4) -propylphenoxS3n / * 5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-pyrrolidine-4-phenylthio-5-sulfamylbenzoic acid esic, {3-N-pyrrolidine-4- (4'-dimethylaminophenoxy) -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-pyrrolidine-4-phenylsulfinyl-5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3- methylpyrrolidine / -4-chloro-5-sulfamylbenzoic acid, 3-NV3-methylpyrrolidine / -4-p-chlorophenoxy--5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3-methylpyrrolidine) -4- / 4'-methylphenoc - sy, - 5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3-methylpyrrolidine) -4- (3'-methylphenoxy) -5-sulfamylbenzoic acid; 3-N- (3-methylpyrrolidine) -4- (2'-methylphenoxy) -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3-methylpyrrolidine) -4- (2 ', 4'-dimethyl-phenoxy) / -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3-methylpyrrolidine) -4- (3 ', 5'-dimethylphenoxy) -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3-methylpyrrolidine) -4- / 4' -hydroxyphenoxy (N-5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3-methylpyrrolidine) -4- (4'-methoxyphenoxy) -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3-methylpyrrolidine) -4-) 4'-propylphenoxy (-5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3-methylpyrrolidine) -4-phenylthio-5-sulfamylbenzoic acid. 3-N- (3-methylpyrrolidine) -4- (4'-dimethylaminophenoxy) -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3-methylpyrrolidine) -4-phenylsulfinylb-5-sulfamylbenzoic acid, 3-N - (3,3-dimethylpyrrolidine) -4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3,3-dimethylpyrrolidine) -4- (4'-methylphenoxy) -5-sulfamylbenzoic acid, 3 -Ni (3,4-dimethylpyrrolidine) -4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3,4-dimethylpyrrolidine) -4- (4'-non-ethylQ-phenoxy) -5-culfamylol-enzoeic acid 146 OTO qs 3-NA S-pyrroline-4-phenoxy-5-uliamylbenenoic acid, 3-NA 3 * pyrroline-4- (4'-methylphenoxy) -5-sulfamylbenzoic acid, 3- NA 3-pyrroline-4- (4'-chlorophenoxy) -5-sulfamylbenzoic acid, 3-NA 3-pyrroline-4-benzyl-5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3-chloropyrrolidine) -4 -phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid, 3-N- (3-bromopyrrolidine) -4 * phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-piperidine-4-p-chlorophenoxy-5 * sulfamylbenzoic acid, 3-N-piperidine-4- / 4'-methylphenoxy / -5 * sulfamylbenzoic acid, 3-N-piperidine-4- / 3'-methylphenoxy / * 5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-piperidine-4- ^ 2, -nontylolenic acid / 'fc5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-piperidine-4- / 2', 4 ' -dimethylphenoxy / -3-sulfamylbemoic acid, 3-N-piperidin-4y3 ', 5'-dimethylphenoxy / - -B-sulf & mylbenzoic acid, 3-N-piperidine-4- / 4'-hydroxyphenoxy / -5-sulfamylbenzoic acid , 3-N-piperidine-4- / 4'-propylphenoxy / -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-piperidine-4-phenylthio-5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-piperidine-4- / 4'-dimethylaminophenoxy / -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-piperidine-4-phenylsulfinyl / -5-sulfamylbenzoic acid, 3-N-piperidine-4- / 4'-methoxyphenoxy / -5-sulf- famylbenzoic acid. In the compounds listed above, in accordance with the invention, for example, in each compound, the following part of the word "5-sulfamyl-" may also be inserted: "5-N-methylsulfamyl" and "5-N-" ethylsulfamyl ". The above list contains substituted benzoic acids of the general formula 1. All the above-mentioned products are also up-to-date, for example. process angles where the following parts of the word are instead of the ending "benzoic acid"; methyl ester of benzoic acid, ethyl ester of benzoic acid, tertiary ester. butyl benzoic acid. The sulfamylbenzctesic acid derivatives according to the invention of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are valuable diuretics and medicaments which, as pharmaceuticals, can be used in human and veterinary medicine. The compounds according to the invention are administered in doses of 0 , S - 100 mg in capsules, dragees, tablets or solutions with various additives. Enteral, e.g. orally by means of a probe or the like, or parenterally / injection into the vascular system, e.g. under the skin etc.- /. They are suitable for the treatment of edema diseases, such as edema caused by heart disease, kidney disease or liver disease, and other phenomena of this kind attributed to disturbances in the water and electrolyte system. The compounds can be used alone or in combination with other substances that have a healing and energizing effect. other types of action, or with various other drugs, alone, are alternatively or in combination. In particular, SPIRÓNOLACTON, T & IAMTE- REN AMILORID and other K-retaining compounds should be mentioned alternatively with long-acting diuretic agents of the CHLORTHATLIDÓ type type and or other together or separately with potassium-containing compounds, substitution / K + therapy loss treatments salts or the like. Example I. S- (1-pyrrolidinyl-4-phthyliek-s--5-8-sulfamyl-b-nzoic acid). a) 3-N, tetcinium * to-4 * tert-tertiary-8 * nitrite) * tehzo-tic acid methyl ester. 105 g of methyl acid 3-min, 4-phen, My-B-nitrate, 18W9We, are mixed with lift g withoutWddnike. Amber acid and, while stirring, evaporate in ellag and water. At a temperature of 5 ° C, the reaction mixture is introduced into 8 liters per 1 pt. Stability after recrystallizations Anili with fttetaftoltt gives a given compound with a melting point of 152 * - —i54 * C from bartlzo goods * performance. b) 3- (1-pyrrolidinyl) hiyip / * 4-teonooxy-5-nitroberisylic acid methyl ester b. The tetthof 44.4 from the ester obtained according to a / W 30 nil digfym in the nitrogen sphere is reacted by stirring at 0dC with 34 g boron trifluoride etherate and then with a solution of 6.2 g NafiH ^ in Sftft fnl for whereby the tempferattrr * is kept below + 15 ° C. After the next UoAzlnf has elapsed, water is added dropwise. After the completion of the exothermic reaction, 5 (H) ml of water are separated. The torn compound is released in the form of orange-colored needles with a melting point of lift-12 ° C and a fear "pitcher of good yield. C) 3- (1-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-acid methyl ester A solution of 56 g of nitrobenzoic acid methyl ester obtained according to b) in 500 ml of dioxane is subjected to catalytic hydrogenation with the addition of Raney nickel. recrystallization from methanol of the desired compound in the form of colorless crystals with a melting point of 153-156 ° C with very good yield d (3- (1-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-chlorosulfonyl-benzoic acid methyl ester. Solution 55 24.3 g of the amino ester obtained according to c) in 150 ml of concentrated hydrochloric acid is cooled to -5 ° C and diazotized with a solution of 46 g of lJanite in 40 ml of water, the temperature being kept below + 5 ° C. •• After 15 minutes iasriobrunatiiy saline solution of diphtheria is introduced into a mixture of 7.8 g of dihydrate chloride dihydrate # 9%% ml of concentrated hydrochloric acid and 200 ml of saturated SO * in ice acetic acid watt at 0 ° Gr. After separation of the gas, the gas is further mixed for a short time, then the reaction mixture is mixed with water and the precipitated sulfochloride is washed twice with water, dried and concentrated. The remaining oil gives the desired compound when mixed with diisopropyl ether. mp 108-112 ° C in good yield. e) 3 -. (1-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid methyl ester. 0 g of 5-chlorosulfamylbenzoic acid methyl ester prepared according to d) is introduced in portions at room temperature, while stirring, into a mixture consisting of 150 ml of methylene chloride and 75 ml of 25% ammonia, the mixture additionally it is stirred for one hour, the organic phase is separated, washed with additional water, dried over sodium sulphate and concentrated. The residual oil was recrystallized from methanol to give the 5-sulfamylbenzoic acid ester, mp 186-188 ° C in very good yield. Saponification of the ester to give 3- (1-pyrrolidinyl-4-phenoxy) acid. The 5-sulfamylbenzoic acid is converted in a known manner with dilute sodium hydroxide solution. Mp 227-2z8 ° C. Example II. 3- (1-Pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid. a) 3- (1-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-nitrobenzoic acid. 50 g of 3- (1-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester prepared according to Example XXXIV, grade b), is saponified at high temperature with dilute sodium hydroxide solution. the red solution is extracted twice with CH 2 Cl 2, then the aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid. The desired acid is isolated in the form of light-yellow crystals, mp 228-230 ° C. b) 3- (1-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-aminobenzoic acid. 32.8 g of nitrobenzoic acid prepared according to a) are dissolved in a solution of 8 g of NaOH in 200 ml of water, cooled to 0 ° C and mixed with a solution of 90 g of sodium dithionite in 380 ml of water, keeps the temperature below 10 ° C. The first red-orange colored solution turns light yellow. The solution is stirred for an additional hour without cooling, then acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 1 and concentrated until crystallization begins. The hydrochloride of the desired aminobenzoic acid is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 245-247 ° C. If the dithionite contains sulphate, the corresponding sulphate is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 175-176 ° C before the concentration of the aqueous solution. both can be obtained with a free base having a melting point of 100-103 ° C by neutralizing the aqueous solution to a pH of 4-4.5. c) 3- (1H-pyrrolidinyl) -3-phenoxy-5-chlorosulfonyl-benzoic acid. A solution of 8.35 g of le 40 55 60 65 aminobenzoic acid hydrochloride prepared according to b) in 25 ml of concentrated hydrochloric acid is diazotized at 0 ° C with a solution of 1.75 g of sodium nitrite in 15 ml of water. temperature below + 5 ° C. After 15 minutes, the diazonium salt solution is introduced while stirring into a mixture cooled to 0 ° C, consisting of 2 g of copper dichloride dihydrate, 2 ml of concentrated hydrochloric acid and ml of a saturated solution of SO2. glacial acetic acid. After the end of the foaming, the mixture was stirred for an additional 30 minutes, then the reaction mixture was mixed with 150 ml of water and extracted several times with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried and concentrated, and after the addition of ether and hexane, a crystalline sulfochloride is obtained, m.p. 163-165 ° C. If aminobenzoic acid sulfate is used, the same sulfochloride is obtained from what less efficiency. d) 3- (1-Pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid. 7.6 g of the chlorosulfonyl derivative prepared according to c) are introduced into 15 ml of liquid ammonia. The ambniak is evaporated at room temperature and the residue is taken up in a little water. The solution is filtered and brought to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The desired sulfamylbenzoic acid is obtained in the form of brownish crystals which, after recrystallization from methanolul / water, are obtained as pale yellow crystals with a melting point of 255 ° C. Example III 3- (1-Pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid. a) 3,5-Dinitro-4-phenoxy-benzoic acid methyl ester. 30 g of 3,5-dinitro-4-phenoxybenzoic acid in 200 ml of methanol are mixed with 3 ml of concentrated sulfuric acid and boiled under reflux for 3 hours. After evaporation of the solvent, the residue in ethyl acetate is taken up. Traces of unreacted acid are treated with dilute sodium hydrogen carbonate solution. After drying the solution in ethyl acetate, the solvent is evaporated off and the residue is recrystallized from ethyl acetate / methanol. The desired ester is obtained, mp 171-173 ° C in very good yield. B) 3,5-Diamino-4-phenoxy-benzoic acid methyl ester. 25 g of 3,5-dinitro-4-phenoxy-benzoic acid methyl ester are dissolved in 250 ml of acetic acid ethyl ester, mixed with 10 g of Raney nickel and hydrogenated. After the calculated amount of hydrogen is taken up, the catalyst is filtered off, the solvent is removed, the residual oil crystallizes. The crude product can be reacted directly or recrystallized from methanol / water, and the diamine ester is obtained as colorless crystals, mp 140-142 ° C with excellent yield. Alternatively, it is also possible to perform the hydrogenation in an autoclave at 50 ° C. and a pressure of 100 atm. The reaction time is then 3-5 hours, depending on the activity of Raney nickel, 106,070 [mu] l. 3-succinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoic acid methyl ester. 30 g of 3,5-diamino-4-phenoxy-benzoic acid methyl ester is mixed with 300 ml of chloroform or methylene chloride with stirring with 12.8 g of succinic anhydride at room temperature for 8 hours. the desired benzoic acid methyl ester is precipitated as a colorless precipitate. The separated crystals are separated, washed additionally with chloroform and recrystallized from methanol. 3-succinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoic acid methyl ester is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 190 ° -192 ° C. d) 3- (1-Succinimido) -4-15-phenoxy-5-amino-benzctezic acid methyl ester. 30 g of 3-succinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoic acid methyl ester are added to a mixture of 260 ml of phosphoric acid and 00 g of P205, heated for 2 hours to 50 ° C, then cooled and introduced to 750 ml of water. The precipitated 3- (succinimido) -4-phenoxy-5-aminobenzoic acid methyl ester is isolated in the form of colorless crystals, mp 200-201 ° C., in an almost quantitative yield. e) 3- (1-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-aminobenzoic acid methyl ester. A solution of 24 g of 3- (1-succinimido) -4-phenoxy-5-aminobenzoic acid methyl ester in 180 ml of diglyme is mixed with 20 g of boron trifluoride etherate and cooled to 10 ° C. A solution of 5.7 g of NaBH4 in 125 ml of diglyme is added dropwise to the reaction mixture, with cooling, so that the temperature does not rise above 15 ° C. After the addition is complete, the mixture is stirred for an additional hour and then the reaction mixture is carefully decomposed with 300 ml of water. The precipitated solid separates and recrystallizes from methanol. 3- (1-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-amino-benzoic acid methyl ester with a melting point of 15 ° -156 ° C. emerges with excellent yield. f) 3- (1-Pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid. The sequence of reactions given in Example 1d is repeated. Prepared via 3- (1-pyrrolidinyl) -4-pheiioxy--5-chlorosulfonylbenzoic acid methyl ester by reaction with concentrated ammonia, the desired 3-acid methyl ester is obtained. (1-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid, mp 180-188 ° C, which can be converted to the desired 3- (1-pyrrolidinyl) acid by heating with sodium hydroxide followed by acidification. -4-phenoxy-5-sulfamylbenZoic, m.p. 226-228 ° C. Example IV. 3- (1-Pyrrolidinyl) -4-phenoc-γ-5-sulfamino-benzoic acid. The sequence of reactions given in Example 3 for 3-succinylamino-4-phenoxyaminobenzoic acid is repeated. # 0 Then 10 g of 3-succinylamino-4-phenoxy-5-aminobenzoic acid ester are stirred for 2 hours at 200 ° C. The reaction mixture crystallizes on cooling from methane to give 3-succinic acid methyl ester. 12 55 nimido-4-phenoxy-5-amino-benzoic acid, m.p. 199-200 ° C. in good yield. The product obtained is converted, as described in Example III, into the given 3- (1-pyrrolidinyl) -4 acid. -phenoxy-5-sulfamylbenzoic, m.p. 227-228 ° C. Example 5, 3- (1-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid. The sequence of reactions given in Example 3 is repeated, to step 51 g of 3- (1-pyrrolidinyl-4-phenoxy-5-amino-benzoic acid methyl ester) in 780 ml of sodium sulfate for 2 hours at reflux, whereupon a clear solution is formed. It is then cooled, the reaction mixture is adjusted to a pH of 4 and the precipitated product is dissolved in 60 ml of 2N HO. After a short standing time, the hydrochloride of 3- (1-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-amino-benzoic acid crystallizes out in the form of perfect crystals with a melting point of 254-257 ° C. Melting point, mixed with the product of preparation XXXV / stage b (is 252-254 ° C. 3- (1-pyrplidinyl) -4-phenoxy-5-aminobenzoic acid hydrochloride is converted in the manner already described in the example b via 3- (1-pyrrolidinyl) -4- acid. phenoxy-5-chlorosulfonyl benzoic acid to set 3- (1-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid, mp 225-226 ° C. Example VI. 4-Phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-dimethylsulfamylbenzoic acid. 7.2 g (0.02 mol) of 4-phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamylbenzoic acid are dissolved in 100 ml of In NaOH and 10 ml of dimethyl sulphate are added. room. After about 30 minutes the white fluffy substance is lost. It is filtered off with suction and heated on a steam bath with 2N NaOH. When a clear solution is formed, it is cooled and 4-phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-dimethylsulfamylbenzoic acid is reduced with 2N HCl. can be recrystallized from methanol / water. Yellow fibers with a melting point of 214-215 ° C. Example VII. 4-Phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamyl-benzoic acid methyl ester. 36.2 g of 4-phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5- -alphaamylbenzoic acid are dissolved in 200 ml of methanol and 7 ml of concentrated H 2 SO 4 and heated for 4-5 hours under reflux. On cooling, the ester crystallizes out. Recrystallized from methanol, m.p. 191 ° C. Example VIII. 4-Phenylsulfinyl-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamyl-benzoic acid. A solution of 7.8 g of 4-phenylthio-3- (1-pyrrolidinyl) -5-upharmylbenzoic acid in 130 ml of glacial acetic acid and 20 ml of 30% K2 2 is stirred at temperature room. The progress of the reaction is followed by thin layer chromatography. After 20 hours, the solution is poured into approximately 800 ml of ice water. The precipitate is filtered off, washed with water and sludge. It is recrystallized from methanol / water to give 4-phenylsulfin-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamylbenzoic acid, yellow crystals, mp 142 ^ 144 ° C with decomposition, 1 * 6 Oli 13 14. . 4- (4'-Aminophenoxy) -3-, -pipipolidinyl) -sulfamyl-benzoic acid. v 18.5 g of 4- (4 '* Jiitrofeiioxy) -3- (1-pyroaidynyl) -5-sulfa-inylbenzoic acid are dissolved in dimethylformamide and hydrogenated with Haney nickel at room temperature and under normal pressure . After filtering, the 4 * (4'-aminophenoxy) '3-pyrrolidinyl) -5-sulfamylbenzoic acid is precipitated with the aid of water. Brown crystals from dimethylformamide / H10 with a melting point of 2S4-240 ° C. with decomposition. The compound crystallizes from 1/2 mole of dimethylformamide, which does not evaporate even on prolonged drying under reduced pressure at 120-150 ° C. 1-fryrrolidinyl / -5-sullamylben20 esic. 8.5 g of 4-ly44'-fcenzyloxyienoxy (-3 * / 1-pyrrolidinyl) - - ^ - sulfamylbenzoic acid are dissolved in water by adding an equal amount of KOH and hydrogenated with Raney nickel at 50 ° C and under a pressure of 100 atm in the autoclave for 5 hours. The 4- (4'-hydroxyphenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamylbenzoic acid is then filtered off with 2N HCl at a pH of about 3. Obtained by recrystallization from CH, OH (H 2 O, 6.2 g of light yellow needles, m.p. 271-273 ° C. Nuclear Magnetic Resonance Data: (D5-DMSO, 60 MHz, TMS)? = 1.73 (quasis); 4H f, 6 = 3.24 (quasi-s; 4 H f, J = 6.64 (A / s); 4H fd = 7.24 / s; 2H fd = 7.58 / d; 1 H f, J = 7.88 / d; 1H f, 6 = 9.0 (s) broad; 1H /. Example XI. 4-phenoxy-3- (3-pyrrolin-l-yl) -5-sulfamylbenzoic acid. Dissolve 4-phenoxy-4- (3-chloro-1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid in dimethylsulfoxide and add a fold molar amount of potassium t-butoxide. The mixture is heated for 2-3 hours to 120 ° C., then acidified at room temperature with 2N HCl and the product is triturated with water. After recrystallization from a little acetone or CH, OH, white-yellow crystals are obtained, mp 275 ° -277 ° C. ! ** By treatment with bases or acids, they are converted into their pharmaceutically acceptable salts. 2. A method for the preparation of heterocyclic substituted 9-sulfamyl beoic acid derivatives of the general formula I, in which the radicals R 1 and R * are the same or different and represent hydrogen or alkyl with 1 to 4 carbon atoms, B1 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl with 1-4 carbon atoms, X is one of 2 groups O-R4, S-R4, S-R4, where R4 is phenyl or optionally halogen-substituted, * OH, alkyl or dialkylamino, alkyl having 1-4 carbon atoms or via an alkoxy group of 1-3 carbon atoms, A represents a group of formula CH = CH, and pharmaceutically acceptable salts with bases or acids, characterized in that the 5-halosulfonylbenzoic acid derivatives of general formula II, where Rf, and X are as defined above, and Hal is a halogen atom and A is a group of formula —CH4 — CH — Cl, reacted with the amines of formula III, in which R1 and Rf have the meaning given above, and in compounds of formula I, double bonds are introduced by reactions e limitation. 3. Process for the preparation of heterocyclic substituted 5-sulfamylbenzoic acid derivatives of the general formula I, in which the radicals R 1 and R * are the same or different and represent hydrogen or alkyl with 1 to 4 carbon atoms, R f is hydrogen. , straight-chain or branched alkyl of 1-4 carbon atoms, X is one of the groups O-R4, S-R4, SO-R4, where R4 is phenyl substituted with OH group, A is an optionally unsaturated 2- alkylene chain 3 carbon atoms which may be substituted by halogen atoms and / or by optionally branched lower alkyl, and pharmaceutically acceptable salts with bases or acids, characterized in that the 5-halosulfonylbenzoic acid derivatives of the general formula II, in which R1, A 'and X have the meaning given above, wherein the OH groups are protected with protecting groups and Hal is a halogen atom, reacted with the amines of formula III in which R1 and Rf have the meaning given above, and the hydroxyl groups are released e by cleavage of the protective group. 4. A process for the preparation of heterocyclic substituted 5-sulfamylbenzoic acid derivatives of the general formula I, wherein the radicals R 1 60 and R * are the same or different and represent hydrogen or alkyl with 1 to 4 carbon atoms, R * is hydrogen. , straight-chain or branched alkyl with 1-4 carbon atoms, X is SO-R4, where R4 is phenyl optionally substituted with halogen, OH, alkyl or dual-1-6 07- 16 kilo-amino, alkyl of 1-4 atoms carbon or via an alkoxy group of 1-3 carbon atoms, A is an optionally unsaturated alkylene chain of 2-3 carbon atoms which may be substituted by halogen atoms and / or by optionally branched lower alkyl and pharmaceutically acceptable salts with bases or acids, characterized in that the halogen-sulfonylbenzoic acid derivatives of the general formula 2, in which R8 and A are as defined above, Hal is a halogen atom and X is the group —SR4, in which R4 is as defined above , p is reacted with the amines of formula III, in which R 1 and R * are as defined above, and the phenylthio group is oxidized to phenylsulfinyl. R1 and R * are the same or different and represent hydrogen or alkyl with 1-4 carbon atoms, R1 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl with 1-4 carbon atoms, at least one of R1 and Rf being an alkyl radical , X is one of the groups O — R4, S — R4 and SO — R4, where R4 is phenyl optionally substituted with halogen, OH, alkyl or dialkyl amino, alkyl of 1-4 carbon atoms or by alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, A represents an optionally unsaturated alkylene chain having 2 to 3 carbon atoms which may be substituted by halogen atoms and / or by optionally branched lower alkyl, and pharmaceutically acceptable salts with bases or acids, characterized by that the 5-halosulfonylbenzoic acid derivatives of the general formula (II), where R, A and X are as defined above and Hal is a halogen atom, are reacted with the amines of formula III, in which R1 and Rf denote hydrogen atoms or at most one of the substituents is an alkyl radical, and is alkylated in the sulfamyl group. H9C NOo S '-, 1 - k COOR3 FORMULA 1 HaloS COOR3 FORMULA 2106 070 R1 HN FORMULA 3 - A- CH2 CH2 NX H2N COOR- WZ0R4 / AX NH, \ COOH NH H2NT ^ ^ COOR3 u N XX / A z = c co \ NX COOR3 H2N ^^ ^ COOR3 PATTERN 9 COOR ^ Scheme 2 PATTERN A106 070 PATTERN 5 PATTERN 7 COOR3 PATTERN 8 'Scheme 1 * COOR3 PATTERN A Bltk 2005/79 95 copies A4 Price PLN 45 PL PL PL