PL101830B1 - A method of producing derivatives of butyrophenone - Google Patents
A method of producing derivatives of butyrophenone Download PDFInfo
- Publication number
- PL101830B1 PL101830B1 PL16136273A PL16136273A PL101830B1 PL 101830 B1 PL101830 B1 PL 101830B1 PL 16136273 A PL16136273 A PL 16136273A PL 16136273 A PL16136273 A PL 16136273A PL 101830 B1 PL101830 B1 PL 101830B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- alkyl group
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940054053 antipsychotics butyrophenone derivative Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VSIXIFOXMNNBAM-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCN1N1CCOCC1 VSIXIFOXMNNBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- -1 - n-propyl Chemical group 0.000 description 96
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- RLKSQLJFGCDUOX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)-4-chlorobutan-1-one Chemical group CC(C)(C)C1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 RLKSQLJFGCDUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRIGRTXKNVHFCH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluoro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound NCCC(C(=O)C1=CC=CC=C1)F WRIGRTXKNVHFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 3
- MBNBAODMHRPUKN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound CCC(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 MBNBAODMHRPUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVPFWBRYRHCQHD-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1-phenylbutan-1-one Chemical class CCC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 NVPFWBRYRHCQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKNNOFFPYRLSNO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound FCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 RKNNOFFPYRLSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYZMNNQUSLUCLP-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxocane Chemical compound C1CCOCCOC1 GYZMNNQUSLUCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOMBUHFEHUDBJX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CCCC1(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)OCCO1 VOMBUHFEHUDBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPLMFLLATQHABK-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound FCCC(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 VPLMFLLATQHABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYXUQRGLSQXGNI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluoro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound NC(C(=O)C1=CC=CC=C1)CCF UYXUQRGLSQXGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFKYWHNYLTUSIU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]propyl]piperidin-4-yl]-1H-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=C(N1C1CCN(CC1)CCCC1(OCCO1)C1=C(C=C(C=C1)F)F)C=CC=C2 LFKYWHNYLTUSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych butyrofenonu o wzorze 1, w którym Z
oznacza 11-rzedowa grupe aminowa o wzorze 5, korzystnie o wzorze 17, w którym R1 oznacza atom wodoru lub
grupe hydroksylowa, R2 i R3 niezaleznie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-4 atomach
wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, a n oznacza liczbe zero lub 1, albo
Z oznacza 11-rzedowa grupe aminowa o wzorze 6, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 14
atomach wegla, Rs i R6 niezaleznie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla,
a linia przerywana oznacza ewentualne wiazanie miedzy atomami wegla w polozeniu 3- i 4- pierscienia piperydy-
nowego, albo Z oznacza 11-rzedowa grupe aminowa o wzorze 7, korzystnie o wzorze 18, w którym R7 oznacza
atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, aRB oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe
alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, albo Z oznacza 11-rzedowa grupe
aminowa o wzorze 8, w którym R9 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla,
grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub trójfluorometylowa. an oznacza liczbe zero, 1 lub 2, albo Z
oznaczona H-rzedowa grupe aminowa o wzorze 9, w którym R1 ° oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe
hydroksylowa, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, Ar oznacza
grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze 4, w którym W oznacza 11-rzedowa grupe aminowa taka jak okreslano dla
Z, grupe morfolinowa, pirolidynowa, piperydyuowa lub grupe o wzorze 10, w którym R1 J i R12 kazdy nieza¬
leznie oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-8 atomach wegla, grupe hydroksy-alkilowa o 1-8 atomach
wegla, grupe alkilowa o 1 -8 atomach wegla, podstawiona grupa alkoksylowa o 14 atomach wegla, grupe alkilowa
o 1-8 atomach wegla podstawiona grupa dwu/C KC4 alkilo/mindwa, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla
lub ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami.
Pochodne butyrofenonu o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie wytworzo¬
ne sposobem wedlug wynalazku obejmuja dwa rodzaje zwiazków, a mianowicie o wzorze 11 i o wzorze 12,
w których Z i W maja wyzej podane znaczenie.
Nowe pochodne butyrofenonu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wzór ogólny 12, w którym
Z i W maja wyzej podane znaczenie oraz wzór 13, w którym W ma takie znaczenie jak wyzej podano dla W2 101830
z wyjatkiem grupy aminowej i N-monoalkiloaminowej, a Z ma wyzej podane znaczenie, natomiast czesc zwiaz*
ków o wzorze 1, a mianowicie zwiazki o wzoTze 11, w którym W oznacza grupe aminowa lub N-monoalkiloami-
nowa sa znane z belgijskiego opisu patentowego nr 753472 i 753838,
Przykladem grupy alkilowej jest grupa metylowa, etylowa, - n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa i II
rzedowa-butylowa.
Przykladem grupy alkoksylowej o 1-4 atomach wegla jest grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylo-
wa, izopropoksylowa i III rzedowa-butoksylowa:
grupy cykloalkilowej o 3-7 atomach wegla jest-grupa cyklopropylcwa, cyklobutyiowa, cyklopentylowa,
cyldoheksylowa i cykloheptylowa:
grupy alkilowej o 1-8 atomach wegla podstawionej grupa hydroksylowa jest grupa 2-hydroksyetylowa,
3-hydroksy-n-propylowa, 7-hydroksy-n-propylowa, 2-hydroksy-l-metyloetylowa, 1-hydroksymetylo-n-propylo-
wa, 2-hydroksy-l, 1-dwumetyloetylowa i 5-hydroksy-n-pentyIowa:
grupy alkilowej o 1-8 atomach wegla, podstawionej grupa alkoksylowa o 1-4- atomach wegla jest grupa
2-metoksyetylowa, 2-etoksyetylowa, 2-metoksy-l-metyloetyIowa i 3-ruetoksy-n-propylowa:
grupy alkilowej o 1-8 atomach wegla, podstawionej grupa dwualkiloaminowa jest grupa 2-dwumetyloami-
noetylowa, 3-dwumetyloamino-n-propylowa, 2-dwuetyloaminoetylowa i 4-dwuetyloamino-l-metylo-n -butylowa:
atomu chlorowca jest atom fluoru, chloru, bromu i jodu, a grupy aralkilowej ewentualnie podstawionej jest
grupa benzylowa, fenyloetylowa* benzhydrylowa i naftylometylowa, (na przyklad benzylowa, p-metoksybenzy-
lowa, p-metylobenzyiowa, o,p-dwurnetylobenzylowa, p-fluorobenzylowa, p-chlorobenzylowa, a-etylobenzylowa,
fenyloetylowa, 3,4-dwuhydroksyfenetylowa, benzbydrylowa i 1-nafialenometylowa).
Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie
poddaje sie reakcji z amina o wzorze H-W, w którym W ma wyzej podane znaczenie w srodowisku rozpuszczalni¬
ka, od którego polarnosci zalezy selektywnosc podstawieniu nukleofilowego.
Sposób wytwarzania pochodnych butyrofenonu o wzorze 1 wedlug wynalazku przedstawiono na schema¬
cie. We wzorach wystepujacych w tym schemacie X i X' oznaczaja atomy chlorowca, Ar, Z i W maja wyzej
podane znaczenie, a Y oznacza grupe etyleno dwuoksy lub etylenodwutio.
Dwufluorobutyrobenzen o wzorze 2 mozna wytworzyc w reakcji zwiazku o wzorze 14 z amina o wzorze
H-Z, w których X i Z maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku neutralnego rozpuszczalnika. Reakcje prowa¬
dzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak nieorganiczna zasada, na przyklad weglan
potasu, weglan sodu, dwuweglan sodu lub trzeciorzedowa amina, na przyklad pirydyna, trójetyloamina, dwume-
tyloanilina. Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie, na przyklad dwumetyloformamid, benzen, toluen, ksylen,
etanol, propanol, butanol, aceton, butanon-2,4-metylopentanon-2 itp.Czas reakcji skraca sie przez podwyzszenie
temperatury reakcji. Czas reakcji skraca sie takze, stosujac mala ilosc substancji katalizujacej, takiej jak jodek
potasu. Normalnie reakcja przebiega do konca wciagu 148 godzin. Korzystnie reakcje prowadzi w czasie 5-20
godzin.
Pochodne dwufluorobutyrofenonu o wzorze 2 mozna równiez wytwarzac na drodze ketalizowania zwiazku
o wzorze 14 po czym otrzymany ketalizowany zwiazek o wzorze 15 poddaje sie reakcji z drugorzedowa amina
o wzorze H-Z a nastepnie hydrolizuje sie zwiazek o wzorze 16. Reakcje ketalizowanego zwiazku o wzorze 15
z drugorzedowa amina prowadzi sie w analogicznych warunkach jak reakcje zwiazku o wzorze 14 z drugorzedo¬
wa amina, jednakze pierwsza reakcje prowadzi sie w bardziej lagodnych warunkach. Na przyklad reakcje prowa¬
dzi sie w temperaturze 25-100°C w czasie 3 godzin.
Wyzej wymienione reakcje ketalizowania i hydrolizy prowadzi sie znanym sposobem. Na przyklad reakcje
ketalizowania prowadzi sie poddajac zwiazek o wzorze 14 dzialaniu srodka ketalizujacego, takiego jak glikol
atylenowy lub dwutioglikol etylenowy w obecnosci katalizatora odwadniajacego, takiego jak kwas p-toluenosul-
fonowy lub stezony kwas siarkowy, zazwyczaj w neutralnym rozpuszczalniku, na przyklad benzenie, toluenie,
ksylenie i w podwyzszonej temperaturze. Hydrolize prowadzi sie traktujac alkilowany zwiazek o wzorze 16
substancja kwasna, taka jak kwas mineralny, na przyklad kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas
organiczny na przyklad szczawiowy, kwas winowy lub roztworem kwasnej zywicy jonowymiennej w wodzie lub
alkanolu, na przyklad metanolu, etanolu, propanolu, zazwyczaj w lagodnych warunkach np. w temperaturze
pokojowej.
Otrzymany powyzszym sposobem dwufluorohutyiofenon o wzorze 2 przeprowadza sie latwo znana meto¬
da w sól addycyjna z kwasem organicznym lub nieorganicznym.
Sposobem wedlug wynalazku pochodne dwufluorobutyrofenonu o wzorze 2 lub ich sole addycyjne z kwa¬
sami poddaje sie reakcji z amina o wzorze H-W, w którym W ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac pochodne
butyrofenonu o wzorze 11 lub o wzorze 12. Reakcje te prowadzi sie traktujac pochodna dwufluorobutyrofeno-101 830 3
nu o wzorze 2 lub jej sól addycyjna z kwasem nie mniejsza niz równomolaina iloscia aminy ewentualnie w obec¬
nosci neutralnego rozpuszczalnika w temperaturze pokojowej lub ogrzewa
Stosujac odpowiednie wan-mki reakcji wytwarza sie jedna z wyzej wymienionych pochodnych butyrofeno-
nu o wzorze 11 i/albo o wzoi/e L? Jako odpowiedni mniej polarny rozpuszczalnik do wytworzenia zwiazku
o wzorze 11 stosuje sie benzen, toluen, ksylen, dioksan lub korzystnie czterochlorek wegla, podczas gdy do
wytwarzania pochodnych butyrofenonu o wzorze 12 korzystnie stosuje sie polarny rozpuszczalnik taki jak woda,
formamid, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, metanol lub etanol. Jezeli reakcje prowadzi sie bez
stosowania rozpuszczalnika, selektywnosc podstawników zalezy zasadniczo ód rodzaju stosowanej aminy. Takie
stezenie aminy, temperatura reakcji lub inne moga podobnie wplywac na Selektywnosc produktu. Z mieszaniny
reakcyjnej latwo wydziela sie pochodne butyrofenonu o wzorze lii 12 znanym sposobem.
Jezeli wytworzony produkt stanowi mieszanine pochodnych butyrofenonu o wzorze 11 i 12, wówczas
kazdy ze zwiazków wyosabnia sie takze znanym sposobem, takim jak rekrystalizacja lub chromatografia kolum¬
nowa.
Jezeli produkt reakcji stanowi pochodna butyrofenonu o wzorze 19, w którym Ar" oznacza grupe o wzo¬
rze 20 lub grupe o wzorze 21, w których R11 i R12 ma wyzej podane znaczenie, lecz co najmniej jeden z symboli
R1! lub R12 oznacza ewentualnie podstawiona grupe benzylowa, a Z ma wyzej podane znaczenie, na przyklad
jeden ze zwiazków o wzorze 22 i 23, w których R1!, R12 -1 Z maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sieje
w odpowiadajaca pochodna o wzorze 24, w którym Ar" oznacza grupe o wzorze 25 lub 26, w których R13
oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-8 atomach wegla, grupe alkilowa o 1-8 atomach wegla podstawiona
grupa hydroksylowa, grupe alkilowa o 1-8 atomach wegla, podstawiona grupe alkoksylowa o 14 atomach wegla,
grupe alkilowa o 1-8 atomach wegla podstawiona grupa dwu/C, -C4 alkilo/-aminowa lub grupe cykloalkilowao 3-7
atomach wegla, a Z ma wyzej podane znaczenie, przez uwodornienie znanym sposobem w zwiazek o wzorze 27al¬
bo 28vW którym R! 3 i Z maja wyzej podane znaczenie.
Uwodornienie prowadzi sie w obecnosci katalizatora takiego jak metal, na przyklad pallad, platyna, rod,
nikiel lub ich tlenki lub wodorotlenki, ewentualnie osadzone na nosniku i w obojetnym rozpuszczalniku, na
przyklad woda, metanol, etanol, eter, czterowodorofuran, dioksan, benzen, toluen, ksylen. Jako katalizator
korzystnie stosuje sie pallad na weglu drzewnym. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie alkanol, taki jak
metanol, etanol lub propanol.
Proces uwodorniania przebiega latwo w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem wodoru 1-5 atm,, przy
czym wyzsza temperatura i wyzsze cisnienie moga byc takze stosowane.
Pochodne butyrofenonu o wzorze 19 poddaje sie uwodornieniu w postaci soli addycyjnej z kwasem,
a w przypadku stosowania wolnej zasady do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kwas.
Wydzielanie pochodnej butyrofenonu o wzorze 24, otrzymanej w mieszaninie reakcyjnej prowadzi sie zna¬
nym sposobem.
Jezeli otrzymuje sie pochodna butyrofenonu o wzorze I (lub pochodna butyrofenonu o wzorze 24) w po¬
staci wolnej zasady, wówczas znanym sposobem moze ona byc przeksztalcona w sól addycyjna z kwasem.
Odpowiednie przyklady soli addycyjnych z kwasem dopuszczalne farmaceutycznie stanowia sole z kwasem
solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, sulfaminowym, cytrynowym, szczawiowym, mlekowym,
maleinowym, jablkowym, bursztynowym, winowym, cynamonowym, octowym, benzoesowym, glikonowym,
askorbinowym itp.
Charakterystycznymi przykladami zwiazków o wzorze 1 sa 7- /4-hydroksy4- fenylopiperydyn-1-ylo/ 4-a-
rnino-2-fluorobutyrofenon;
7-/4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypipery dyn-1 - ylo/4-amino-2-fluorobutyrofenon;
7- /4-hydroksy-4-(3-trójfluorometylofenyIo)-piperydyn-l-ylo/4-amino-2-f1uorobutyrofenon;
7-/4-hydroksy-4-(4-metylofenylopiperydyn -l-ylo/4-amino-2-fluorobutyrofenon;
7-/4-hydioksy-4-(4-metoksyfenylo)-piperydyn-l-ylo/4-amino-2-fluorobutyrofenon;
7-/4<4-c!Joro-3-trójfluorometylofenylo^
7-/4-benzylo4- hyUroksypiperydyn-1 -ylo/ -4-anuno-2 fluorobutyrofenon;
7-/4-(4-chlorobenzylo) 4-hydroksypipcrydyn-l-ylo/-4-amino-2-fluorobutyrofenon;
7-/4-(2-keto-1 -benzimidazolinylo) -piperydyn-1-ylo/4-amino-2-fluoróbu tyrofenon;
7-(4-keto-l-fenylo- 1, 3,8-ttójazaspiro/4,5/-dekan-8-ylo)4-amino-2-fluorobutyrofenon;
7<4*keto-l -fenylo-1,3,8-trójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo) -2-amino4-fluorobutyrofenon;
714-fenylopiperazyn - 1-ylo) 4-amino-2-fluorobutyrofenon;
7 /4 (2-metoksyfenylo) -piperazyn-1 ~ylo/4-amino-2-fluorobutyrofenon;
7-/1,2,3,4-czterowodoroizochinolin-2-ylo/ 4-amino-2-fluorobutyrofenon;4 101830
7-/4-hydroksy-4-(3^4rójfluorometylofenylo>piperydyn-l-ylo/-2-iluoro4-metv!oamlnobutyrofenon;
7-(4-keto-1-fenylo-1 ,3,8-tiójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo) -2-fluoro4 metyloaminobutyrofenon;
7-(4-keto-l«fenylo-l ,3,8-trójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo)4-f)uoro 2-metyloaminohutyrofenon;
7-(4-fenylop!perazyn-l-ylo)-2-fluoro4-nietyloaminobutyrofenoii;
7-/4-hydrok$y4- (3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-1 -ylo/4-etyloamino-2-fluorobutyrofenori;
7-/4«(4-chloro-3-trójfluorometylofenylo) 4-hydroksypiperydyn-l ylo/4- etyloamino- 2-fluorobutyrofenon; <
7-(4-keto-l-fenylo-l,3,8-trójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo) 4-etyloaiiiino-2-fluorobutyrofenon;
7-/4<2-keto-l-benzimida2Qlinylo) -piperydyn-1-ylo/ 4-etyloammo-2-fluorobutyrofenon;
7-(4-fenylopiperazyn-1-ylo) 4-etyloamino-2-fluorobutyrofenon:
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn- 1-ylo/ -2-etyloainino- 4-fluorobutyrofenon;
774^4-chloro-34r^fluorometylofenylo)4^^
7-/4-(2-metoksyfenylo) -piperazyn-i -ylo/ -2-etyloamino4-fluorobutyrofenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluoiometylofenylo) -piperydyn-1 -ylo/-2-fluoro4-n-propyloaminobutyrofenon;
7 -(4-keto-l-fenylo-1,3,8 trójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo) -2-fluoro4-n-propyloamiiiobutyrofenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-1-ylo/ -2-fiuoro-4-izopropyloaminobutyrofenon;
7-(4-keto-l-fenylo-1,3,8-trójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo)- 2 fluoro4- izopropyloaniinobutyrofenon;
7-(4-keto-l-fenylo-l ,3,8-trójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo)4-fluoro- 2-n-propyioaminobutyrofenon;
7-(4-keto-l -fenylo-1,3,8-trójazaspiro /4,5/-dekan~8-ylo) 4-fluoro-2- izopropyloaniinobutyrofenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo)-piperydyn-i-ylo/4" fluoro-2-izopropyloaminobutyrofenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluoroinctylofenylo) -piperydyn-1 -ylo/4 n- butyloamino-2-fluorobutyrofenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenyio) -piperydyn-1 -ylo/4-H rzed.- butyloaniino-2-fluorobutyrofe-
non;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-1 -ylo/4-IU rzed.- butyloamino-2-fluorobutyrofe-
non;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-1 -ylo/4-cyklopropyJometyloainino- 2-fluorobuty-
rofenon;
7-(4-keto-l-fenylo-ly3,8-trójazaspiro-/^l,5/-dekan-8-ylo/4-ll rzed.- butyloamino-2-fluorobutyrofenon;
7-(4-keto-1-fenylo-1,3,8-trójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo)4-lll rzed.- butyloamino-2-fluorobutyrofenon;
7-/4-(2-metoksyfenylopiperazyn-l -ylo/ 4-11 rzed.-butyloamino-2-fluorobutylofenon;
7-(4-keto-l -fenylo-1,3,8-trójazaspiro- /4,5/dekan-8-ylo)-2-n-butyloamino- 4-fluorobutyrofenon;
7-(4-keto-l-fenylo-1,3,8-trójazaspiro- /4,5/-dekan-8-ylo)-2-Jl rzed.- butyloamino4-fluorobutyrofenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-1 -ylo/-2-fluoro- 4-oktyloaminobuty.rofenon;
7-(4-keto-l-fenylo-1,3,8-trójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo) -2-oktyloamino4- fluorobutyrofenon;
7-/4-(4-chloro-3-trójfluorornetylofenylo) 4-hydroksypiperydyn-l -ylo/- 2-dwunietyloamino4-fluorobutyro-
fenon;
7-/4-(4-chloro-3-trójfluoroinetylofenylo) 4-hydroksypiperydyn-l -ylo/ -4- dwumetyloaniino-2-fluorobutyro-
fenon;
7-/4-(2-keto-l-benzimidazolinylo) -piperydyn-l-ylo/-2-dwuinetyk>amino4- fluorobutyrofenon;
7*/4-(2-metoksypiperazyn-l-ylo/-2-(lwumetyloamino4-fluorobiityrofen;
7~(4-fenylopiperazyn-l -ylo) 4-dwumetyloamino-2-fluorobutyrofenon;
7-/4-(2-keto-l-benziinidazolinylo) -piperydyn-1-ylo/4- dwumetyloaniino-2 fluorobutyrofenon;
7-(4-keto-l-fenyio-l,3l8-trójazaspiro-/4,5/ -dekan-8-y.lo)-2>dwuety)oamino4- iluorobutyrofenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójtUiorometylofenylo) -piperydyn-1 ylo/ -2-dwiiinetyl.oamijio4- fluorobutyrofenon;
7-/4-(4-chloro3-trójfluorometylofenylo) 4~hydroksy-piperydyn-1 -ylo/- 2Hlv/uetyloamino4-fluorobutyro-
fenon;
7-(4-keto-l -fenylo-1,3,8-trójazaspiro- /4,5/-dekan-8-ylo) -2-dwuizopropyloainino- 4-fluorobutyrofenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-1 -ylo)-2- dwuizopropyloamjno-4-fluorobutyrofe-
non;
7-(4-keto~l-fenylo-1,3,8-trójazaspiro/4,5/ ~dekan-8-y!o) 4-dwuizopropylo- amino 2-ftuorobutyrofenon;
7-(4-keto-l-fenylo-1,3,8-trójazaspiro- /4,5/-dekan-8-ylo) 4-dwuizobuiyIoaniino- 2 iluorobutyrofenon;
7-/4-(2-metoksyfenylo) -piperazyn-1 ylo/4-dwuizopropyloaniino- 2-fluorobi>tyrofenon;
7-(4-keto-l-fenylo-1,3,8-trójazaspiro- /4,5/-dekan-8-ylo>2-cyklopropyloainino- 4-fluorobutyrofenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluoroinetylofenylo) -piperydyn-1-ylo/-2- cyklohek3yioamino4tluorob»ityrofenoji;
7-(4-keto I -fenylo-1,3,8-trójazaspiro- /4,5/-dekan-8-ylo) 4-ey klopropyloaroino- 4-fluorobutyrofenon;
7(4-fenylopiperazyn-J -ylo) 4-cyklopropyioainino-2-fluorobutyrofenon;101830 5
7-/4-hydroksy-4-(3-trójl1uorometylofcnylo) -piperydyn-I -ylo/-2-cyklolieksyloaniino- 4-fluorobutyrofenon;
7-(4-keto-1-fenylo-1 ,3,8~iir)jn/aspiro-/4,5/-dekan-8-y]o)-4-cykloheksyloainino- 2-fluorobutyrofenon;
7-(4-fenylopiperazyn-l-yk>) -4 a.•ykloheptyloamino-2-fluorobutyrofenon;
7-(4-keto-l-fenylo-1,3,8 hojn/aspiio- /4,5/-dekan-8-ylo)4-fluoro- 2-(2-hydroksyetyloamino)-butyrofenon;
7-(4-keto-l-fenylo-1,3,8-trójazaspiro- /4,5/-dekan-8-ylo)4-iluoro-2-(24iydroksy-n-propyloamino)-butyrofe-
non;
7-(4-keto-l-feiiylo-l ,3,8-trójazaspiro- /4,5/-dekan-8-ylo)4-fluoro-2-(2- hydroksy-1 -metyloetyloaminoHnity-
rofeuon;
7-(keto-l-fenylo-l,3,8-trójazaspiro- /4,5/-dekan-8-ylo)-2-fluoro- 4-( I-hydroksymetylo-n-propyloamino) -bu¬
tyrofenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-1-ylo) 4-fluoro-2(3- hydroksypropyIoamJno/-buty-
rofenon;
7-(4-hydroksy4- (3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-1-ylo) 4-/bis/-2-liydroksyetyloaniino/- 2-fluorobu¬
tyrofenon;
7<4-keto-l-fenylo-1,3,8-trójazasp^
7-(4-keto-l-fenylo-l,3,8-trójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo) 4-fluoro-2-(3- metoksypropyloaniino)-butyrofe-
non;
7-(4-keto-1 -fenylo-1,3,8-trójazaspiro- /4,5/-deka'n-8-ylo)-2-fluoro4-(2- metoksy-1-metyIoetyloamino)-buty-
rofenon;
7-(4-keto-l -fenylo-1,3,8-trójazaspiro- /4,5/-dekan-8-ylo)-2-/bis/-2- etoksyetylo(-aniino)4-f]uorobutyrofe-
non;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluprometylofenylo) -piperydyn-1-ylo) -4- (2 etoksyetyloamino)-2-fluorobutyrofe-
non;
7-/4-hydroksy-4-(3-trójfluorometylofenylo)- piperydyn-1 -ylo/-2-/bis/ (2- eU>ksyetylo/-amino/4-fluorobuty-
rofenon;
7-/4-fenyIopiperazyn-l-ylo(-2-fluoro4 (2-metoksy-l -melyloetyloamiuo/- butyrofenon;
7-(4-kelo-l-feny]o-l,3,8-trójazaspiro- /4,5/-dekan-8-ylo)-2- (2- dwuinetyloaininoetyloaniino)-4-fluorobuty-
rofenon;
7-(4-keto-l-fenylo-1,3,8-trójazaspiro- /4,5/-dekan-8-ylo)-2-(3- dwumetyloannno-n-propyIoaiTiino)4-fluoro-
butyrofenon;
7-(4-hydroksy4-(3-trójf1uoroinetylofenylo) -piperydyn-l-ylo)-2-(3- dwumety!oainino-n-propyloamino)-4-
-fluórobutyrofenon;
7-(4-hydroksy-4-)3-trójfluoronietylo.fcnylo)- piperydyn-1-ylo)4- (4- dwumetyloaniino-1-metylo-n-butylo-
aniino)-2-fluorobutyrofenon;
7-/4-(2-keto-l-benziniidazolinylo)- piperydyn-l-ylo/-2-(3-dwumetyloamniopropylo)- 4-fliiorobutyrofenon;
7-/4-fenylopiperazyn-l-yló (4-(3-dwumetyloamino-n-propyloainino/ -2- fluorobulyrofenon;
7 /4-hydroksy4-(3-trójfluorometyJofenylo) -piperydyn 1 ylo/4 IIuoro 2- piperydynobulyrofenon;
7-/4-Jiydroksy-4- (3-trójfluorometylofeiiylo) -piperydyn-1 -ylo/-4-fluoru- .2-morfoIinobutyrofenon;
7-/4-hydroksy4- (3-trójfluoronietylofenylo) -piperydyn-I-ylo/4-fiuoro- 2-.(4-fenylopiperazyn-l-ylo) -buty¬
rofenon;
7-/4-liydroksy-4-(34rójfluoronietylofenyIo) -piperydyn-1 -ylo/-2-J1uoro4- pirolidynobutyrofenon;
7-(4-keto-1-fenylo-l,3,8-trójazaspiro (4,5)-dekan--8-ylc))4-/4-(4chloroferiyk))4-hydroksypiperydyn-l-ylo/
-2-fluorobutyrofenon;
7~(4-keto-l-fenylo-1,3,8-trójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo)-2-Huoro4-/4- hydroksy4<3-trójfluorometylofeny-
lo) -piperydyn-l-ylo/-batyrofenon;
7-4-bis(4 keto-1 -fenylo-1,3,8-trójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo) 2-fluorobutyrofenon;-'
74-bis(4-fenylopiperazyn-l-ylo)-2-fluorobutyrolenon;
7~/4-(2-keto-l-benzimidazolinylo) -piperydyn-1-ylo/4/4-(4-chlorofenylo)- 4-1iydroksypiperydyn-l-ylo)-2-
-fluorobutyrofenon;
7-(4-hydroksy4-) 3-trój(liJorometylofenylo) -piperydyn-I-ylo)- 2 fluoro4-/4-(2-kelo-J-benzimidazolinylo)-
-piperydyn-l-ylo/-butyrofenon;
7-/4-hydroksy4~(3-trójfluorornetylofenylo) -piperydyn-l-ylo/-2- fluoro4-(l,2,3,4- czterowodoroizochino-
ltn-2-ylo)-butyrofenon;
7-/4-hydioksy4- (3-trójfluoronietylofenylo)-piperydyn-]-ylo/ -2- fluoro4-(4 keto-l-fenylo-1,3,8-trójazaspi¬
ro /^/-dekan 8~ylo)-butyrofenon;6 101 830
7^-bis/4-hydroksy4<3-trójfluorometylofenylo>piperydy
7-/4*ydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-1-ylo/ -2-fluoro4- /4<2-metoksyfenylo/-piperazyn-
-l-ylo/-butyrofenon;
7-(4-keto-l-fenylo-l,3,8-trójazaspirQ /4,5/-dekan«8-ylo>2-benzyloamino4-fluorobutyrofenon;
7-/4-(2-keto-l-benzimidazolinylo) -piperydyn-l-ylo/-2-benzyloamino4- fluorobutyrofenon;
7-/4-(2-metoksyfenylo) -piperazyn-1 -ylo/ -2-benzyloamino4-fluorobutylofenon;
7-(4-keto-l-fenylo-l,3,8-trójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo- 4-benzyloamino- 2-fluorobutyrofenon;
7-/4-(4-chloro-3-trójfluorometylofenylo) 4-hydroksypip2rydyn-l-ylo/- 2-benzyloamino4-fluorobutyrofe-
non;
7-/4-(4-chlorofenylo)4-hydroksypiperydyn-l-ylo/4-fluoro-2-(4-nietoksybenzylo) -butyrofenon;
7-/4-hydroksy4- (3-trójfluorometylofenylo)-piperydyn-l-ylo/- 4-fluoro-2-(4-metoksybenzylo)-butyrofenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo>piperydyn-l-ylo/ -2-(4- chlorobenzyloamino)4-fluorobutyrofe-
non;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-l-ylo/-2-(4-fluorobenzyloamino)- 4-fluorobutyrofe-
non;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-l-ylo/-2-dwubenzyloamino- 4-fluorobutyrofenon;
7-(4-keto-l-fenylo-l ,3,8-trójazaspiro /4,5/-dekan-8-ylo) 4-fluoro- 2-(4-metoksybenzylo) -butyrofenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-l-ylo/-2-fluoro- 4-fenylo-etylobutyrofenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-1-ylo/- 2-fluoro4-(N-metylobenzyloamino)-butyro-
fenon;
7-/4-hydroksy4-(3-trójfluorometylofenylo) -piperydyn-1 -ylo/-2-fluoro- 4-(a,3,4-trójhy droksyfenylo-etylo-
amino) -butyrofenon itp.
Testy na zwierzetach wykazaly, ze pochodne butyrofenonu o wzorze 1 charakteryzuja sie aktywnoscia
farmakologiczna, na osrodkowy i obwodowy sklad nerwowy. Zwiazki te wykazuja korzystna aktywnosc farma¬
kologiczna, taka jak dzialalnosc psychotropowa, uspakajajaca, znieczulajaca, przeciwskurczowa, przeciwzapalna,
autonomotropiczna i/lub przeciwgrzybiezna.
Kazdy ze zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku moze byc w odpowiedniej postaci poda¬
wany znana metoda per os.
W celu wytworzenia srodka farmaceutycznego zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku i stano¬
wiace substancje czynna miesza sie z nosnikiem, rozcienczalnikiem, wypelniaczem i/lub substancja wiazaca, taka
jak laktoza, sacharoza, fosforan wapnia, skrobia, talk, kazeina, stearynian magnezu, metyloceluloza, poliglikole,
taragant ewentualnie inne substancje stabilizujace i emulgujace. Z otrzymanej mieszaniny mozna w znany sposób
wytwarzac tabletki, kapsulki, pigulki, ampulki i inne podobne.
Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku.
Przyklad I. Wytwarzanie substancji wyjsciowej A.
Do mieszaniny chlorku glinu (340 g) i dwusiarczka wegla (1 1) dodaje sie chlodzac 114 g m-dwufluoroben-
zenu. Nastepnie do otrzymanej mieszaniny w temperaturze 15°C wkrapla sie roztwór chlorku 7-chlorobutyrylu
(142 5 g) w dwusiarczku wegla (200 ml).
Otrzymana mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i ogrzewanie w stanie wrzenia pod
chlodnica zwrotna kontynuuje sie w ciagu 2 godzin. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody (3 1)
i ekstrahuje sie dwuchlorometanem. Ekstrakty przemywa sie woda, rozcienczonym roztworem wodnym wodoro¬
tlenku sodu i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu
i zateza, otrzymujac oleista pozostalosc. Po destylacji pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie czysty 7-chlo-
ro-2,4-dwufluorobutyrofenon o temperaturze wrzenia 97-111°C/1,0-1,5 min Hg/n^6 1.507.
B. Mieszanine 7-chloro-2,4-dwufluorobutyrofenonu (102,3 g), glikolu etylenowego (58,1 g), wodzianu
kwasu p-toluenosulfonowego (3,2 g) i benzenu (500 g) ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica
zwrotna w ciagu 30 godz., przy czym wytworzona wode oddziela sie w postaci mieszaniny azeotropowej. Po
oziebieniu mieszanine reakcyjna przemywa sie woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Warstwe benzeno¬
wa zateza sie, otrzymujac oleista pozostalosc. Po destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie czysty
4-cldoro-l-/2,4-dwufluorofenylo/-l,l- etylenodwuoksybutan o temperaturze wrzenia 109-120°C/1,3-1,5 mm-
Hg/n2D7 1,495.
C. Mieszanine 7-chloro-2,4-dwufluorobutyrofenonu (14,2 g 4-/4-chlorofenylo/- 4-hydroksy-piperydyny
(13,8 g), bezwodnego weglanu potasu (9,0 g), jodku potasu (0,5 g) i dwumetylofermamidu (170 ml) ogrzewa sie
w temperaturze 90-110°C wciagu 20 godzin. Po oziebieniu, mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i ekstra¬
huje eterem. Ekstrakt eterowy kolejno przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, traktuje101830 7
chlorowodorem i nastepnie zateza. Z pozostalosci po roztarciu i rekrystalizacji z metanolu otrzymujecie chloro¬
wodorek 7*/4-(4-chlorofenylo)-4- liydroksypiperydyn-l-ylo/-2,4-dwufluorobutyrofenonu o temperaturze topnie¬
nia 245°C (rozklad).
Przy kl ad II. Mieszanine 4-chloro-l- /2-4-dwufluorofenylo/ -1,1-etylenodwuoksybutanu (5,3g), 4-ke-
to*l-tenylo-l,3,8- trójszaspiro-(4,5)-dekanu (4,6 g), bezwodnego weglanu potasu (0,1 g) i dwumetyloformamidu
(58 ml) ogrzewa sie utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 2,5 godziny. Po oziebieniu,
mieszanine reakcyjna wlewa sie do zimnej wody (400 ml) intensywnie mieszajac i wytracony osad zbiera sie
i przemywa woda, otrzymujac 4-/4-keto-l-fenylo-l,3,8-trójazaspiro- (4,5)- dekan-S-yloZ-l-^/l-dwufluorofenylo'
/4,1-etylenodwuoksybutan o temperaturze topnienia 58-62°C.
Przyklad HI. Mieszanine 4- /4-keto-l-fenylo-l,3,8-trójazaspiro- [4,5]~dekan-8-ylo/-l- /2,4-dwufluoro-
fenylo/-U-etylenodwuoksybutanu (2,0 g), metanolu (29 ml), 35% kwasu solnego (4,7 ml) i wody (10 mi) ogrze¬
wa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Po oziebieniu, mieszanine reakcyj¬
na rozciencza sie woda, alkalizuje sie nasyconym wodnym roztworem weglanu sodu i ekstrahuje chloroformem.
Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.
Pozostalosc rekrystalizuje sie z etanolu otrzymujac 7-/4-keto-l-fenylo-J,3,8- trójazaspiro-[4l5J-dekan-8-ylo/-2,4-
-dwufluorobutyrofenon o temperaturze topnienia 190-204°C.
P r z y k l ad IV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladach MII otrzymuje sie 4-
/4-hydroksy-4-/3-trójfluorometylofenylo/ -piperydyn-1 -ylo/- 1-/2,4-dwufluorofenylo/-1,1 -etylenodwuoksybutan,
7-/4-hydroksy-4V3-trójfluorometyloferiylo/ -piperydyn-l-ylo/-2,4- dwufluorobutyrofenon o temperaturze
topnienia 90-93°C, chlorowodorek tego zwiazku wykazuje temperature topnienia 235-238°C,
4-[4-/r>cWorofenylo/-4-hydroksypiperydyn -l-ylo]-l-/2,4-dwufluorofenylo/-1,1-etylenodwuoksybutan,
4-[4-/2-keto-l-benzimidazolinylo/-piperydyn-l-ylo] -1-/2,4- dwufluorofenylo/-l,l-etylenodwuoksybutan,
7-[4-/2-keto-l-benzimidazolinylo/- piperydyn-l-ylo]-2,4-dwufluorobutyrofen, którego chlorowodorek wyka¬
zuje temperature topnienia 160-165°C,
4-/4-fenylopiperazyn-l-ylo/-W2,4-dwufluorofenylo/- 1,1-etyienodwuoksybutan,
chlorowodorek 7-/4-fenylopiperazyn-l-ylo/-2,4-dwufluorobutyrofenonu o temperaturze topnienia
219225°C (rozklad),
4-/1 ;2,3,4-czterowodoroizochinoIin-2-ylo/ -1 -/2,4-dwufluorofenylo/-1,1- etylenodwuoksybutan,
chlorowodorek 7/ll2,3,4-czterowodorouochinolin-2-yIo/ -2,4-dwufluorobutyrofenonu o temperaturze top¬
nienia 205-208°C,
4-[4-/4-chloro-3-tróji]uoiometylofenylo/-4- hydroksypiperydyn-l-yloj- 1/2,4-dwufluorofenylo/-l,l-style-
nodwuoksybutan 7-l4-/4-chloro-3-trójfluorornetylofenylo/- 4-hydroksypiperydyn-l-ylo| -2,4-dwufluorobutyrofe-
non, którego chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 226°C (z rozkladem) itp.
Przyklad V. Mieszanine chlorowodorku 7 -[4-/4-chlorofenylo/- 4-hydroksypiperydyn-l-ylo] -2,4-dwu¬
fluorobutyrofenonu (4,0 g) i benzyloaminy (50ml) miesza sie w temperaturze pokojowej wciagu 30 godzin.
Nastepnie mieszanine wlewa sie do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty przemywa sie odpowiednio woda
i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie mieszanina eter i n-heksan, otrzymujac 7-[4-/4 -
*eIdorofenyloA4-hydroksypiperydyn-1 -ylo]-2-benzyloamino-4-fluorobutyrofenon o temperaturze topnienia
113-117° C, Ify*^1 3350,3300, 1639, 1600 cm-1.
Przyklad VI. Mieszanine chlorowodorku 7-|4-/4-chlorofenylo/- 4-hydroksypiperydyn-l-ylo]
-2,4-dwufluorobutyrofenonu (4,0 g), benzyloaminy (20,0 g) i dwumetylosulfotlenku (100 ml) miesza sie w tem¬
peraturze 70-80°C w ciagu 8 godzin. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje octanem
etylu. Ekstrakt przemywa sie odpowiednio woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszo¬
nym cisnieniem. Z pozostalosci po potraktowaniu etanolem uzyskuje sie 7~[4-/4-chlorofenylo/-4-hydroksypipe¬
rydyn-l-ylo] -4-benzyloamim>2-fluorobutyrofenon o temperaturze topnienia 158-165°C, IR *>NuJ°l 3350,
* * —«. .1 inax
1650 cm \
Przyklad VII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladach V i VI wytwarza sie
7-J4-hydroksy 4/3-trójfluorometylofenylo/- pipery dyn- l-yio]-2-benzyloamino-4-fluorobutyrofenon o tempera¬
turze topnienia 80-82°C,
7-l4-hydroksy-4-/3-tiójtluorometylofenylo/ -piperydyn-1-ylo]- 4-benzyloamino-2-ftuorobutyrofenon o tem¬
peraturze topnienia 122-12 5°(\
7-/4-keto-l-fenylo-1,5,8-trójazaspiro- {-4,5]-dekan-8-ylo/-2- benzyloamino-4-fluorobutyrofenon Lt.
207-209°C,
7-/4-keUM-fenykvl,3,8~trójazaspiro [4,5]-dekan-8-ylo/- 4-benzyloamino-2~fiuorobutyrofenon, IR 1696,
1640 cm"1,8 101830
7-[4-hydroksy4-/3-trójfluorometylofenylo/-piperydyn-l-ylo]-4-flw
fenon, IR 1635 cm"1,
7-[4-hydroksy4-/3-trójfluorometylofenylo/-piperydyn- l-ylo]-2-fluoro-4-/4-metoksybenzyloamino/-buty •-
rofenon, IR 1645 cm~! itp.
Przykla d VIII. Do zawiesiny chlorowodorku 7-[4-/p-chlorofenylo/- 4-hydroksypiperydyn-l-ylo]
-2,4-dwufluorobutyrofenonu (2,0 g) w benzenie (160 ml) dodaje sie 80 g 40% wodnego roztworu dwumetyloami-
ny i otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 27 godzin. Warstwe benzenu oddziela
sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc odpowie¬
dnio rozciera sie i przemywa n-heksanem otrzymujac 7-[4-/p-chlorofenylo/4-hydroksypiperydyn-1-ylo]- 2-dwu-
metyloamino-4-fluorobutyrofenon o temperaturze topnienia 83-85°C.
Przyklad IX. Mieszanine chlorowodorku 7-[4-/p-chlorofenylo/- 4-hydroksypiperydyn-l-ylo]-
2,4-dwufluorobutyrofenonu (2,0 g), 40% wodnego roztworu dwumetyloaminy (10,0 g) i dwumetylosulfotlenku
(30 ml) miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do zimnej wody
(200 ml). Wytracony osad odsacza sie, rekrystalizuje z wodnego roztworu etanolu, otrzymujac 7-[4-/p-chlorofe-
nylo/- 4-hydroksypiperydyn-l-ylo] 4-dwumetyloamino-2-fluorobutyrofenon o temperaturze topnienia
160-163°C.
Przyklad X. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladach VIII i IX wytwarza sie
7-[4-/4-chlorofenylo/-4-hydroksypiperydyn- 1-ylo]- 2-etyloamino4-fluorobutyrofenon o temperaturze topnienia
112-117°C,
7-/4-keto-l-fenylo-l,3,8-trójazaspiro-[4,5]-dekan -8-ylo/-2- etyloamino-4-fluorobutyrofenon o temperaturze
topnienia 169-176°C.
7-/4-keto-l-fenylo-l,3,8-trójazaspiro-[-4,5]- dekan-8-ylo/-2- dwumetyloamino-4-fluorobutyrofenon o tem¬
peraturze topnienia 93-106°C,
7-[4-/4-chlorofenylo/-4-hydroksypiperydyn-1-ylo] -2-fluoro-4- metyloaminobutyrofenon o temperaturze
topnienia 132-137°C,
7{4-/4-chlorofenylo/-4-hydroksypiperydyn-l- ylo]4-etyloamino-2- fluorobutyrofenon o temperaturze top¬
nienia 137-140°C,
7-/4-keto-l-fenylo-l,3,8-trójazaspiro- [4,5]-dekan-8-ylo-4- dwumetyloamino-2-fluorobutyrofenon o tempe¬
raturze topnienia 171 -174°C,
7-[4-hydroksy-4-/3-trójfluorometylofenylo/-piperydyn-1-ylo] -2- dwumetyloamino-4-fluorobutyrofenon,
t.t. 92-93°C,
7-[4-hydroksy-4-/3-trójfluorometylofenylo/ -piperydyn-1-ylo]- 4-dwumetyloamino-2-fluorobutyrofenon, IR
1660 cm"1 itp.
Przyklad XI. Mieszanine 7-[4-/4-chlorofenylo/-4-hydroksypiperydyn- l-ylo]*2,4-dwufluorobutyrofe-
nonu (1,5 g), piperydyny (15,0g) i toluenu (50inl) ogrzewa sie utrzymujac wstanie wrzenia pod chlodnica
zwrotna w ciagu 23 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i ekstrahuje toluenem. Ekstrakty przemy¬
wa sie odpowiednio woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬
stalosc traktuje sie kwasem solnym w mieszaninie etanol-eter i otrzymany produkt rekrystalizuje sie z izopropa-
nolu, uzyskujac chlorowodorek 7-[4-/4-chlorofenylo/-4- hydroksypiperydyn- l-ylo]4-fluoro-2-piperydynobutyro-
fenonu o temperaturze topnienia 218-220°C (rozklad).
Przyklad XII. Mieszanine 7 -[4-/4-chlorofenylo/4- hydroksypiperydyn-1-ylo]- 2,4-dwufluorobutyro¬
fenonu (3,94 g), 4-/p-chlorofenylo/- 4-hydroksypiperydyny (2,24 g) i dwumetylosulfotlenku (30 ml) miesza sie
w temperaturze pokojowej w ciagu 14 godzin. Mieszanine wlewa sie do 300 ml wody i ekstrahuje octanem etylu.
Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.
Pozostalosc rekrystalizuje sie z etanolu otrzymujac 7,4-bis[4-/4-chlorofenylo/4- hydroksypiperydyn-l-ylo]-2-flu-
orobutyrofenon o temperaturze topnienia 190-193°C.
Przyklad XIII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladach XI i XII wytwarza sie:
7-[4-/4-chlorofenylo/4-hydroksypiperyn-1-ylo] -2-fluoro-4-/4- keto-1-fenylo-l,3,8-trójazaspiro-|4,5] -de-
kan-8-ylo/-butyrofenon o temperaturze topnienia 197-200°C,
7-[4-hydroksy4-/3-trójfluorometylofenylo/-piperydyn-1 -ylo] - 2-fluoro4-/4-fenylopiperazyn-1 -ylo/-butyro¬
fenon t.t. 139-141°Citp.
Przyklad XIV. Mieszanine 7-[4-hydroksy4-/3-trójfluorometylofenylo/- piperydyn-1-ylo]- 2-benzylo-
amino-4-fluorobutyrofenon (3,8 g), 10% palladu na weglu drzewnym (1,0 g) i 35% kwasu solnego (2,0 g), w eta¬
nolu (45 ml) miesza sie intensywnie w atmosferze wodoru w temperaturze 25°C, az do zuzycia równomolowej
ilosci wodoru. Katalizator odsacza sie, a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac chlorowo-101830 9
dorek7-[4-hydroksy4-/3-trójfluorometylofenylo/ -piperydyn-1-ylo]- 2-amino4-fluorobutyrofenonu o temperatu¬
rze topnienia 230-235°C (rozklad). Otrzymany chlorowodorek wstrzasa sie z mieszanina wodnego roztworu
amoniaku i eteru. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod
zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac wolna zasade, która po rekrystalizacji z wodnego roztworu etanolu wykazu¬
je temperature topnienia 105-107°C.
Przyklad XV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XIV wytwarza sie 7 - [ 4-
-/4rchlorofenylo/-4-hydroksypipeiydyn-l-ylo]-2-amina4-fluorobutyrofenon o temperaturze topnienia 145-147°C
i jego chlorowodorek o temperaturze topnienia 236°C (rozklad).
« F_^Vc-CHfH^2-X
H-Z I H-Zj^
F-^O^C-CH^HjCHrZ
'hydroliza ' /1fav /S
0
O^CHCHfHzZ w-Qk>chchchz
W F
Hiór11 »** i2
Schemat
\—/ ^—i
mór ffl
ArMC-CH2CH2CH2Z
Wzdr /9
^
F-f~\
NR'
R*
Wzór 20
R^N
Nzor 21
f
CCHeCHaCHa Z
A
NR'
Wzór 22101 830
^N -/ \c-CHtCHtCH2-Z
R^ H
F
Wzór 23
o
Ar"LC CH8CHzCHa~Z
Wzór 24
f-TV
NH
Wzór 25
R
H
«
F
INzar 2S
f /"A
o
I
'-\
C CHaCHjCH^Z
NH
i
R°
R O
H
/
F
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania pochodnych butyrofenonu o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza II-rzedowa grupe aminowa o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R2 i R3 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, an oznacza liczbe zero lub 1, II-rzedowa grupe aminowa o wzorze 6, w któiym R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R5 i R6 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a linia przerywana oznacza ewentualnie wiazanie pomiedzy atomami wegla w pozycji 3 i 4 pierscienia piperydynowego, II-rzedowa grupe aminowa o wzorze 7, w którym R7 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 14 atomach wegla, a R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, II-rzedowa grupe aminowa o wzorze 8, w którym R9 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 14 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, a m oznacza liczbe zero, 1 lub 2, albo II-rzedowa grupe aminowa o wzorze 9, w którym Ri0 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa o 14 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 14 atomach wegla, Ar oznacza grupe o wzorze 3 lub 4. w których W oznacza II-rzedowa grupe aminowa taka jak okreslono dla podstawnika Z $lub grupe morfolinowa, pirolidynowa, piperydynowa lub grupe o wzorze 10, w którym R1! iR12 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-8 atomach wegla, grupe alkilowa o 1-8 atomach wegla podstawiona grupa hydroksylowa, grupe alkilowa o 1-8 atomach wegla, podstawiona grupe alkoksylowa o 14 atomach wegla, grupe alkilowa o 1-8 atomach wegla podstawiona grupa dwu/C^C4 alkilo/- -aminowa, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny t y m, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z amina o wzorze H-W, w którym W ma wyzej podane znaczenie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.
2. . 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia zwiazku o wzorze 11, w którym Z i W maja wyzej podane znaczenie reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie z amina o wzorze H-W, w którym W ma wyzej podane znaczenie prowadzi sie w malo polarnym rozpuszczalniku.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w celu wytworzenia zwiazku o wzorze 13, w któiym W* oznacza grupe aminowa lub R12 - aminowa, w której R12 oznacza grupe alkilowa o 1-8 atomach wegla, od zwiazku o wzorze 11, w któiym W oznacza grupe benzyloaminowa lub R12 - benzyloaminowa od- szczepia sie grupe benzylowa droga hydrogenolizy.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia zwiazku o wzorze 12, w któiym Z i W maja wyzej podane znaczenie, reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie z amina o wzorze H-W, w któiym W ma wyzej podane znaczenie prowadzi sie w polarnym rozpuszczal¬ niku.101830 0 Ar C CH2CH,pH2 Z . Wzór 1 ' Wzór 2 v Wzór 3 W ¦-/ V Wzór ', pr >—An' Wzór 5 -o N/\|-P4 jzor 5r 6 Otf* Wzór 7 Wzór 8 / \ ? 10 V/R9 Wzór 9101 830 ~N Wzór ID F-/^--c~CH2CH2CH2-Z XW Wzór 11 rf\l WtJ-C-CH2CH2CH2-Z \p Wzór 12 0 F ¦/ S C CH2CH2CH9 Z V Hzór ii 0 II F ^ yc CHtCHeCH8 X Wzór f4 Y ii F-{ y C CH2CHjCHtX Wzrfr tf F-^YÓ-CHtCHjCHj-Z Wzór i& A- OH , V y r* yR\ Wxór ii101 830 f/~\ + x,-oo-c4CMP:tx T o F^YÓ-CHfHfH
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16136273A PL101830B1 (pl) | 1973-03-19 | 1973-03-19 | A method of producing derivatives of butyrophenone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16136273A PL101830B1 (pl) | 1973-03-19 | 1973-03-19 | A method of producing derivatives of butyrophenone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL101830B1 true PL101830B1 (pl) | 1979-02-28 |
Family
ID=19961939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL16136273A PL101830B1 (pl) | 1973-03-19 | 1973-03-19 | A method of producing derivatives of butyrophenone |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL101830B1 (pl) |
-
1973
- 1973-03-19 PL PL16136273A patent/PL101830B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0563345B1 (en) | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
| EP0040639B1 (en) | Isoxazole derivatives | |
| US2927924A (en) | Novel phenethyl-substituted piperazines | |
| US4414216A (en) | Tetrahydrofuran compounds and analogs thereof | |
| EP0070171A1 (en) | Novel piperidine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0558487B1 (en) | Piperidine compounds, their preparation and use | |
| EP0029707B1 (en) | Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ239267A (en) | 3-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3922266A (en) | Aryl ketones and production thereof | |
| US4130646A (en) | 1,2,3,4-Tetrahydro-2-((4-(phenyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-naphthalenols and derivatives and analogs thereof | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| US3979390A (en) | Butyrophenone derivatives and production thereof | |
| PL123672B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines | |
| EP0028381B1 (en) | Azepinoindoles, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU193393B (en) | Process for preparing new, substituted pyrrolidinones | |
| DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| HU196194B (en) | Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| US4075346A (en) | CNS depressant γ-(secondary amino)-ortho-nitro-butyrophenones | |
| US4324791A (en) | Heterocyclic antidiarrheal compositions & methods of use | |
| EP0107930A2 (en) | Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine | |
| PL101830B1 (pl) | A method of producing derivatives of butyrophenone | |
| NZ210979A (en) | Hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0024843A1 (en) | 3,4,5,6-Tetrahydro-2,6-methano-4 beta-amino-1-benzoxocin derivatives, process for their preparation and compositions containing them | |
| US5332743A (en) | Benzyl and benzhydryl alcohols | |
| US4000274A (en) | Pharmaceutical compositions containing an n-aryl-n'-(phenyl-or-phenoxy-alkyl)-piperazine and method of use |