PL100077B1

PL100077B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych imidazoizochinoliny

Info

Publication number: PL100077B1
Application number: PL18494675A
Authority: PL
Priority date: 1975-11-22
Filing date: 1975-11-22
Publication date: 1978-08-31

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoizochinoliny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze -CH=CH- lub -CHa-CH2-, R oznacza nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa, alkenylpksylowa, alkinyloksylowa, grupe cyklopropyloksylowa, cyklobutyloksylowa, cyklopentyloksylowa, cykloheksyloksylowa, hydroksylowa, benzyloksylowa, sulfamylowa, cyjanowa, trójfluorometylowa lub nitrowa, albo atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, Ri oznacza atom wodoru, fluoro, chloru lub bromu, nizsza grupe alkoksylowa, albo razem z grupa R oznacza grupe metylenodwuoksy, a R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa i ich nietoksycznych, dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami.

Otrzymane zwiazki dzialaja przeciwreprodukcyjnie, a zwlaszcza wykazuja znaczna aktywnosc przeciw plodnosci po implantacji.

W opisie i

Claims

zastrzezeniach okreslenia „nizsza grupa alkilowa" wystepujace indywidualnie lub jako czesc wiekszej grupy oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 1—5 atomów wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butyIowa, izobutylowa, III rzed.-butylowa, pentylowa lub neopentylowa. Okreslenie „nizsza grupa alkoksylowa" oznacza grupe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 1—5 atomów wegla, taka jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, izobutoksylowa, lll-rzed.-butoksylowa, pentyloksylowa, izoamylowa, 2-metylobutoksylowa lub zeopentyloksylowa. « Okreslenie „nizsza grupa alkenyIoksyIowa" oznacza grupe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 3—5 atomów wegla, taka jak grupa alliloksylowa, 2-butenyloksylowa, 1-metylo-2-propenyloksylowa, 1,1-dwumetylo-2-propenyloksylowa, 3-metylo-2-butenyloksy, 2-pentenyloksylowa, 3-pentenyloksylowa lub 4-pentenyloksylowa. Okreslenie „nizsza grupa alkinyloksylowa" oznacza grupe o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 3-5 atomów wegla, taka jak grupa propargiloksylowa, 2-butynyloksylowa, 3-metylo-2-butynyloksy- lowa, 2-pentynyloksylowa, 3-metylo-2-butynyloksylowa, 2-pentymyloksylowa, 3-pentynyloksylowa Iub4-penty- nyloksylowa.2 100 077 Nietoksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 posiadaja ten sam stopien aktywnosci co wolne zasady, z których latwo otrzymuje sie sole dzialajac kwasem na odpowiednia zasade. Reprezentatywnymi solami sa sole kwasów mineralnych, takie np. jak chlorowodorki, brornowodorki, siarczany, fosforany itp„ oraz sole kwasów organicznych, takie jak bursztyniany, benzoesany, octany, p-tofueno- sulfoniaoy, benzenosulfoniany, maleiniany, winiany, nfietanosulfoniany, cykloheksylosulfoniany itp. Jezeli we wzorze 1 A oznacza grupe -CH-CH-, to numeracja atomów podstawowego ukladu heterocyklicz¬ nego jest taka jaka przedstawiono wzorem 2, a nazwa brzmi imidazo [2,1 - a] izochinolona. Jezeli we wzorze 1 A oznacza grupe -CH2-CH2-, to numeracja atomów jest taka sama jak w poprzednim ; przypadku, a nazwa zmienia sie tylko o tyle, ze przed nazwa pierscienia stawia sie okreslenia: 5,6-dwuwodoro". Korzystne sa te sposród zwiazków o wzorze 1, w których A oznacza grupe -CH=CH- lub -CH^-CH-^-, a R znajduje sie w pozycji 3 lub 4 pierscienia fenylowego. • Najkorzystniejsze sa te zwiazki o wzorze 1, w których A oznacza grupe -CH=CH- lub -CH2-CH2-, R znajduje sie w pozycji 3 lub 4 pierscienia fenylowego i oznacza nizsza grupe alkoksyIowa, alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, grupe cyklopropyloksylowa, cyklobutyloksylowa, cyklopentyloksylowa, cykloheksyloksylowa, hydroksylowa, benzyloksylowa atom fluoru chloru lub bromu, a Rr oznacza atom wodoru. Ogólnie biorac sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoizochinoliny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -CH=CH, a R, Ri i Ra maja wyzej podane znaczenie polega na poddaniu reakcji aminy heterocyklicznej o wzorze 3, w którym A oznacza grupe -CH=CH- z halogenkiem fenacylu o wzorze 4, w którym symbol halo oznacza atom chloru lub bromu, a R, Ri i Ri maja wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie w zasadzie wedlug schematu podanego przez F. Króhnke i in. W Chem. Ber. 95,1128/1962 w odniesieniu do wytwarzania 2-fenylo imidazo [2,1— a] izochinoliny. Stosownie do tego sposób polega na kontaktowaniu 1-aminoizochinoliny z halogenkiem fenacylu o wzorze 4, w którym symbol halo oznacza atom chloru lub bromu, a R, reagentów, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny, korzystnie w obec¬ nosci aprotycznego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak np. chlorowane nizsze weglowodory, dioksan, czterowodorofuran, benzen lub toluen. Otrzymany w ten sposób produkt to chlorowcowodorek imidazoizochi¬ noliny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -CH=CH-. Odpowiednia wolna zasade mozna latwo otrzymac przez dzialanie na wytworzony zwiazek wodnym roztworem zasady, np rozcienczonym roztworem alkalicznym, roztworem weglanów lub wodorotlenku amonowego. Uwodornienie otrzymanych w ten sposób imidazoizochinolin w obecnosci katalizatora uwadarniania, takiego jak np. Pd osadzony na weglu prowadzi do otrzymania odpowiednich 5,6-dwuwodoroimidazo [2,1 — a] izochinolin, czyli zwiazków o wzorze 1, w których A oznacza grupe -CH2 -CH2 -. » Jezeli w poprzednio opisany sposób otrzyma sie zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe benzyloksylowa, to grupe te mozna przeksztalcic na drodze hydrogenolizy w grupe hydroksylowa. Alternatyw¬ nie pochodna hydroksylowa mozna otrzymac z odpowiednich pochodnych zawierajacych nizsze grupy alkoksyIo¬ we przez odalkilowanie, które prowadzi sie ogrzewajac zwiazek al koksy Iowy do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna z HBr w kwasie octowym. W celu wykazania ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa bardziej skuteczne od zwiazków znanych przeprowadzono nastepujace próby. Próby, przeprowadzono z wymienionymi nizej zwiazkami w labora¬ toriach badawczych Oddzialu Endokrynologii firmy Gruppo Lepetit S.p.A., wyraznie wykazaly ich dzialanie przeciwreprodukcyjne. Do badan uzywano samic zlotego chomika syryjskiego o ciezarze 100—130 g. Zwierzeta byly pokrywane, przy czym jako dowód pokrycia traktowano obecnosc nasienia w pochwie. Dzien w którym wykryto obecnosc nasienia w pochwie uznawano za pierwszy dzien ciazy, gdyz jak zaobserwowano w laboratorium, w którym prowadzono badania, a takze winnych laboratoriach, ciaza wystepowala u 90—100% pokrytych zwierzat, u których stwierdzono obecnosc nasienia w pochwie. Ciaze potwierdzano pózniej podczas sekcji na podstawie obecnosci plodu lub punktów implantacji w macicy. Nawet w przypadku gdy zwierze poroni plód, jako dowód, ze zwierze bylo w ciazy pozostaja blizny po implantacji. Badane zwiazki rozpuszczone lub zawieszone w oleju sezamowym podawano podskórnie w dawkach dziennych 10 mg/kg w ciagu 5 dni poczawszy od czwartego dnia ciazy (4—8 dzien). W 14 dniu ciazy dokonywano sekcji zwierzat i badano macice w celu znalezienia dowodów ciazy (punkty implantacji, resorpcji plodowe lub zywe plody), krwotoku oraz dowodu nieprawidlowosci macicy, lozyska i plodów. Zwiazek uznawano za aktywny, jesli u zwierzat którym policzono badany zwiazek nastepuje obnizenie liczby zywych plodów co najmniej 60%, a obecnosc punktów implantacji dowodzi, ze zwierze bylo w ciazy.100 077 3 W reprezentatywnych doswiadczeniach stwierdzono, ze wedlug podanych kryteriów wykazuja aktywnosc nastepujace zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku. 2-(4-metoksyfenylo)imidazo/2,1-a/izochinolina 2-(2-metoksyfenylo)imidazo[2,1-a]izochonolina, 2-(3-metoksyfenylo)imidazo[2,1-a]izochinolina, 2-(p-tolilo)imidazo[2,1-a]izochino!ina, 2-(p-chlorofenylo)imidazo[2,1-a]izochinolina, 2-(p-bromofenylo)imidazo[2/1-e]izochinolina 2-(4-fluorofenylo)imidazo[2,1-a]izochinolina 2-(2-chlorofenylo)imidazo[2,1-a]izochinolina 2-(3-chlorofenylo)imidazo[2,1-a]izochinolina 2-(3,4-dwuchlorofenylo)imidazo[2,1-a]izochinolina 2-(4-nitrofenylo)imidazo[2,1-a]izochinolina 2-(3-etoksyfenylo)imidazo[2,1-a]izochinolina 2-(3-propoksyfenylo)imidazo[2,1-a]izochinolina 2-(3-alliloksyfenylo)imidazo[2,1-a]izochinolina 2-(3-hydroksyfenylo)imidazo[2,1-aj)izochinolina 2-(4-metokdyfenylo)-5,6-dwuwodoroimidazo[2,1-a]izochinolina 2-(p-tolilo)-5,6-dwuwodoroimidazo[2,1-a]izochinolina 2-(2-metoksyfenylo)-5/6-dwuwodoroimidazo[2,1-a]izochinolina 2-(3-metoksyfenylo)-5,6-dwuwodoroimidazo[2,1-a]izochino!ina. » Zwiazki, które powodowaly 100% nieobecnosci zywych plodów u zwierzat przy minimalnej toksycznosci poddawano dokladniejszym badaniom dla ustalenia zaleznosci dawki od aktywnosci i toksycznosci. Dla zwiazków tych okreslano wartosc ED50 to jest dawke powodujaca nieobecnosc zywych plodów u 50% chomików poddanych dzialaniu badanych zwiazków. Okreslono takze wartosc ED50 dla 2-fenyloimidazo[2,1-a]- izochinoliny, opisanej przez Kronnke i innych, Beri. 95, 1128, 1962, Otrzymane wyniki podano w tablicy 1. Tablica 1 Zwiazek 2-(p-chlorofenylo)imidazo[2,1-a]izo- chinolina 2-(P-bromofenylo)imidazo[2,1-a]izochi- nolina 2-(p-fluorofenylo)imidazo|2,1-a]izo- chinolina 2-fenyloimidazo/2.1-a/izochinolina ED50 mg/kg przy podawaniu podskórnym 0,04 0.05 0,1 0,25 Trzy pierwsze zwiazki z powyzszej tablicy sa zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku odpowiednio w przykladach V, VI i IX. Te same kryteria i warunki stosowano w badaniach prowadzonych na szczurach, z ta róznica, ze zwierze¬ tom (samice szczurów, Sprayne — Dawley o ciezarze 200—230 g) podawano podskórnie zwiazek od 6—10 dnia ciazy w dawce ochronnej 20 mg/kg a sekcji dokonywano w 16-tym dniu ciazy. W tablicy 2 podano wartosci ED50 zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w VI i IX oraz 2-fenyloimidazo[2,1-a] izochinoliny, opisanej przez Krohnke i innych w podanej nizej publikacji. • Tablica 2 ? Zwiazek ED50 mg/kg przy podawaniu podskórnie . 2-(p-chlorofenylo)imidazo[2,1-a]izochinolina 2,0 2-(p-bromofenylo)imidazo[2,1 -a]izochinolina 1,5 2-(p-fluorofenylo)imidazo[2,1-ajizochinolina 2,4 2-fenyloimidazo[2,1-aJizochinolina 3,04 100 077 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja bardzo interesujace dzialanie przeciwreproduk- cyjne po spólkowaniu i implantacji, jezeli podawane sa podskórnie lub doustnie zwierzetom laboratoryjnym, takim jak szczury, chomiki, psy i malpy. Ponadto wywolywaniu poronienia przez zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku nie towarzyszy zaden inny skutek biologiczny zwiazany zazwyczaj ze stosowaniem substancji hormonalnych. Tek wiec, znaleziono calkowicie nowe podejscie do zagadnienia regulacji, plodnosci, polegajace na stosowaniu zwiazku niehormonalnego podskórnie lub doustnie raz lub kilka razy w miesiacu w przypadku „chybionego okresu", albo w celu doprowadzenia do zakonczenia bardziej zaawansowanej ciazy. Reprezentatywne doswiadczenia zmierzajace do okreslenia dzialania przeciw plodnosci prowadzono na samicach zlotego chomika syryjskiego o wadze 100—130 g. Zwierzeta byly pokrywane, przy czym jako dowód pokrycia traktowano obecnosc nasienia w pochwie. Dzien, w którym wykryto obecnosc nasienia w,pochwie uwazany byl za pierwszy dzien ciazy, gdyz jak zaobserwowano w laboratorium, w którym prowadzono badania, jak równiez w innych laboratoriach ciaza wystepowala u 90—100% zwierzat posiadajacych nasienia w pochwie. Ciaze potwierdzano pózniej podczas sekcji na podstawie obecnosci plodu lub punktów i m piomtacj i w macicy. Nawet w przypadku gdy zwierze poroni plód, jako dowód ze zwierze bylo w ciazy pozostaja blizny po implantacji. Badane zwiazki rozpuszczano lub zawieszano w oleju sezamowym i podawano podskórnie w dawkach 10 mg/kg dzien wciagu 5 dni, poczawszy od 4 dnia ciazy (4—8 dzien). W 14 dniu ciazy dokonywano sekcji i badano macice w celu znalezienia dowodów ciazy, takich jak punkty implantacji, resorpcje plodowe lub zywe plody, krwotoku oraz dowodu nieprawidlowosci macicy, lozyska lub plodu. Zwiazek uwazano za aktywny, jezeli u badanych zwierzat nastepuje obnizenie liczby zywych plodów w co najmniej 60%, a badanie punktów implantacji dowodzi, ze zwierze bylo przed tym w ciazy. Zgodnie z podanymi kryteriami stwierdzono doswiadczalnie, ze zwiazki otrzymane wedlug przykladów I—VI, IX, XI-XX sa aktywne. Nastepnie zwiazki te badano z punktu widzenia zaleznosci miedzy dawka aktywna a toksyczna i innego dzialania biologicznego. Zwiazki, które wykazywaly 100% skutecznosc, czyli powodujace 100% nieobecnosc zywych plodów u zwierzat przy minimalnej toksycznosci badano dokladniej. W nastepujacej tablicy 3 zestawiono typowe efekty podawania kilku zwiazków przeciwdzaialajacych plodnosci, które wykazuja duza skutecznosc. Litera p oznacza podawanie podskórne, a litera d oznacza podawanie doustne. ¦ Zwiazek 2-/4-chlorofenylo/imidazo [2,1-a]izochjnolina 2-/4-bromofenylo/imidazo [2,1-a]izochinolina v 2-/4-fluorofenylo/imidazo [2,1-a]izochinolina Nosnik ——-... ^_^^_^_^__^_^^^^^_^^_^_ Tablica 3 Dawka mg/kg dzien 0,25 p 0.125 p 0,062 p 0.031 p x 0,016 p 20 d 5d 2,5 d 0,25 p 0,125 p 0.062 p 0,031 p 20 d 5d 2,5 d 1p 0.1 p 0,05 p — .Nr chomika 12 6 15 10 10 4 10 6 11 6 15 10 4 10 6 6 11 5 21 % zwierzat u których nastapilo poronienie 100 100 93.3 30 0 100 80 0 100 100 73.3 10 100 60 Ó 100 63.6 0 0 zawieraly 95% zywych plodów Te kryteria i warunki stosowano w badaniach prowadzonych z samicami szczurów Sprague Dawely o wadze 200 — 230 g, z tym wyjatkiem, ze lek podawano od 6-go — 1Ó-go dnia ciazy w dawce 20 mg/kg dzien podskórnie, a sekcji dokonywano w 16-ym dniu ciazy.100077 5 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac róznymi drogami, np. doustnie, podskórnie, domiesniowo lub dozylnie. Do podawania doustnego substancji przygotowuje sie w formie tabletek, proszków do dyspergowania, kapsulek, syropów i roztworów. Tabletki moga zawierac skladnik aktywny zmieszany ze zwyklym dopuszczalnym farmaceutycznie dodatkiem np. obojetnym rozcienczalnikiem, takim jak weglan sodu, laktoza i talk, srodkiem granulujacym i spulchniajacym, takim na przyklad jak skrobia, kwas alginowy i karboksymetyloceluloza sodowa, srodkiem wiazacym, takim jak skrobia, zelatyna, guma arabska i poliwinylopirolidon i srodkiem sklejajacym, takim jak stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Syropy i roztwory przygotowuje sie w znany sposób. Preparaty te poza zwiazkiem aktywnym moga zawierac srodki suspendujace, takie jak np. metyloceluloza, hydroksyetylocelulozy, tragakanta i algihian sodu, srodki zwilzajace, takie jak np. lecytyna, stearyniany polioksyetylenu i jednooleinian sorbitanu polioksyetylenu i zwykle stosowane srodki konserwujace, slodzace i buforujace. Kapsulki lub tabletki moga zawierac sam skladnik aktywny albo zmieszany ze stalym obojetnym rozcienczalnikiem takim, np. jak weglan wapnia, fosforan wapnia i kaolin. Do podawania dozylnego lub domiesniowego zwiazek aktywny wlacza sie w forme do iniekcji, która moze zawierac odpowiednie srodki dyspergujace lub zwilzajace i suspendujace lub buforujace, takie same lub podobne do wymienionych poprzednio. Jako podloze- mozna stosowac olej sezamowy, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, olej z orzechów i ich mieszaniny, jezeli stosowane zwiazki sa trudno rozpuszczalne w srodowisku wodnym. Dawka skladnika aktywnego stosowana w celu ograniczenia reprodukcji moze zmieniac sie w zaleznosci od stosowanego zwiazku, gatunku zwierzecia, któremu podaje sie preparat i czas leczenia. Ogólnie biorac otrzymuje sie dobre wyniki przy podawaniu zwierzetom wciagu 1—5 dni zwiazku o wzorze i w dawce 0,05 mg/kg — 25 mg/kg. - ¦ . Przyklad I. 2-/4-Metoksyfenylo/-imidazo-[2,1-a]izochinolina. Do roztworu 10,1 g 1-aminoizochinoliny w 10 ml CHCI3 dodaje sie roztwór 16,35 g co-bromo-p-metoksy- acetofenolu w 30 ml CHCI3 i po 15 minutach odparowuje sie chloroform w temperaturze pokojowej, a pozosta¬ losc ogrzewa sie przez nastepne 15 minut do temperatury 100°C pod obnizonym cisnieniem. Po ochlodzeniu otrzymane cialo stale rozpuszcza sie w 400 ml goracego metanolu, a otrzymany roztwór wylewa sie do 500 ml eteru etylowego ochlodzonego lodem. Wytracony osad (22,57 g) jest bromowodorkiem tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 254—255°C (z rozkladem). 6 g otrzymanego bromowodorku dodaje sie do 80 ml wodorotlenku amonu w obecnosci 250 ml dwuchlo- rometanu. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy siarczanem sodu, a nastepnie odparowuje sie do sucha. •- Pozostalosc krystalizuje sie z etano{u i otrzymuje sie 4,41 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 177-179°C Przyklady II—XVI. Postepujac zasadniczo w sposób podany w przykladzie I i stosujac fenyloalkano- ny zawierajace odpowiednie podstawniki w pierscieniu fenylowym otrzymuje sie nastepujace zwiazki: II 2-/2-metoksyfenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina o temperaturze topnienia 157—158°C. III 2-/3-metoksyfenylo/-imidazo[2,1-a]izochinólina o temperaturze topnienia 100—101°C IV 27p-tolio/-imidazo[2,*l-a]izochinolina o temperaturze topnienia 161—163°C V 2-/p-chlorofenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina o temperaturze topnienia 193-194°C VI 2-/p-bromofenyio/-imidazo[2,1 -a]izochinolina o temperaturze topnienia 205—206°C VII 2-/2,5-dwumetoksyfenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina o temperaturze topnienia 154—155°C VIII 3-metylo-2-fenyloimidazo[2,1-a] izochinolina o temperaturze topnienia 177—178°C. IX 2-/4-fluorofenylo/-imidazo[2,1-a jizochinolina o temperaturze topnienia 162—164°C X 2-/2-chlorofenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolinajo temperaturze topnienia 121—123°C XI 2-/3-chlorofenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina o temperaturze topnienia 150—151°C XII 2-3,4-dwuchlorofenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina o temperaturze topnienia 160—161°C XIII 2-/4-nitrofenylo/-imidazo[2,1 -ajizochinolina o temperaturze topnienia 245—246°C XIV 2-/3-etoksyfenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina o temperaturze topnienia 102-103°C XV 2-/3-propoksyfenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina o temperaturze topnienia 65-67°C XVI 2-/3-alkiloksyfenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina o temperaturze topnienia 83—85°C. Wedlug tego sposobu mozna równiez otrzymac nastepujace zwiazki: 2-/3-fluorofenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina, 2-/3-bromofenylo/-imidazo/2,1-a/izochinolina,6 100 077 2-4-jodofenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina, - 273-cyklopehtyloksyfenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina, 2-/3-propargiloksyfenylo/-imidazo[2#1-a]izochinolina/ 2-/3,4-dwubromofenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina, 2-/3-pentyloksyfenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina, 2-/3-trójfluorometylofenylo/-imidazo[2,1 -a]izochinolina, 3-metylo-2/4-chlorofenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina, 3-metylo-274-bromofenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina, 2V3-butoksyfenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina2-/3-cyjanofenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina, 2-/4-cyjanofenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina, 2-/3-sulfamylofenylo/-imidazo[2,1 -ajizochinolina, 2-/4-sulfamylofenylo/-imidazo[2,1-a]izochinolina, 274-sulfamylofenylo/-imidazo[2,1-a]izochinoliny, 2-/3,4-metylenodwuoksyfenylo/-imidazo[2,1-a]izohinolina. P r z y k.l a d XVII. 2-/4-Metoksyfenylo/-5,6-dwuwodoroimidazo[2,1-a]izochinolina. Do autoklawu o pojemnosci 1 litra wprowadza sie 7,1 g 2-/4-metoksyfenylo/-imidazo[2,1-a]izochinoliny, 210 ml etanoJu, 150 ml kwasu octowego i 0,55 g 10% palladu osadzonego na weglu. Po przeplukaniu i napelnieniu autoklawu wodorem uwadarnia sie mieszanine w temperaturze 90°C pod cisnieniem 10 atmosfer wciagu 3 godzin. Po absorbcji i obnizeniu sie cisnienia wodoru do 1,5 atmosfer autoklaw chlodzi sie i przewietrza. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 200 ml CHCI3 i odsacza sie katalizator, a roztwór odparowuje sie do sucha. Stala pozostalosc przeprowadza sie w zawiesine w 10% roztworze wodorotlenku amonu, a nastepnie ekstrahuje sie dwuchlorometanem i suszy siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozo¬ stalosc krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie 4,55 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 179-181°C. Przyklad XVIII—XXII. Prowadzac uwodornienie odpowiednich imidazo [2,1-a]ozochinolin w sposób opisany w przykladzie XVII otrzymuje sie nastepujace zwiazki 5,6-dwuwodoro: XVIII 2-/p-tolilo/-5,6-dwuwodoro-imidazo[2,1-a]izochinolina o temperaturze topnienia 143—145°C. XIX 2-/2-metoksyfenylo/5,6-dwuwodoro-imidazo[2,1-a]izochinolina o temperaturze topnienia 158—161°C. XX 2-/3-metoksyfenylo/5,6-dwuwodoro-imidazo[2,1-a]izochinolina o temperaturze topnienia 92—94°C. XXI 2-/2,5-dwumetoksyfenylo/-5,6-dwuwodoro-imidazo[2,1-a]izochinolina o temperaturze topnienia 126-128°C. XXI I 3-metylo-2-fenylo-5,6-dwuwodoro-imidazo[2,1-a]izochinolina o temperaturze topnienia T63—164°C. Oto inne zwiazki, które mozna otrzymac opisanym poprzednio sposobem: 2-/3-hydroksyfenylo/-5,6-dwuwodoro-imidazo[2,1-a]izochinolina, 2-/3-etoksyfenylo/-5,6-dwuwodoro-imidazo[2,1-a]izochinolina, 2-/3-propoksyfenylo/-5,6-dwuwodoroimidazo[2,1-a]izochinolina, 273-butoksyfenylo/5,6 2-/3,4-metylenodwuoksyfenylo/-5,6-dwuwodoro-imidazo[2,1-a]izochinolina. « Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoizochinoliny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze -CH=CH- lutx -CH2 CH2-, R oznacza nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa, alkenyloksylowa, alkinylo- ksylowa, grupe cyklopropyloksylowa, cyklobutyloksylowa, cyklopentyloksylowa, cykloheksyloksylowa, hydro¬ ksylowa, benzyloksylowa, sulfamylowa, cyjanowa, trójfluorometylowa lub nitrowa, albo atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, Ri oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, nizsza grupe alkoksylowa albo razem z grupa R oznacza grupe metylenodwuoksy, a R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa i ich nietoksycznych, dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 1-aminoizochinoline kontaktuje sie z halogenkiem fenacylu o wzorze 4, w którym symbol halo oznacza atom chloru lub bromu, a R, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym otrzymuje sie chlorowcowodorek zwiazku o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze -CH=CH-, a nastepnie otrzymany zwiazek przeksztalca100 077 7 sie dzialaniem wodnego roztworu zasady w odpowiednia wolna zasade i ewentualnie uwadarnia sie nasycony zwiazek o wzorze 1 w obecnosci katalizatora uwadarniania do zwiazku o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze -CH2 -CH2 %

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kontaktuje sie reagenty w stosunku równomolo- wym.

3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reagenty kontaktuje sie w obecnosci aprotycznego rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny.

4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reagenty kontaktuje sie w obecnosci aprotycznego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak chlorowany nizszy weglowodór, dioksan, czterowodorofuran, benzen lub toluen.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze uwodornienie prowadzi sie w temperaturze 80—100°C, pod cisnieniem 8—15 atm w obecnosci Pd osadzonego na weglu. (X&c- R2 Wzór 1 R Wzór 4