OA17905A - Use of PAR-1 antagonists for the prevention and / or treatment of functional pelvic-perineal pathologies. - Google Patents
Use of PAR-1 antagonists for the prevention and / or treatment of functional pelvic-perineal pathologies. Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention concerne l'utilisation de PAR1 antagonistes, notamment du vorapaxar, de l'atopaxar et de la 3-(2-chloro-phényl)-1-[4-(4fluoro-benzyl)-pipérazin-1-yl]-propénone ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales, et plus particulièrement du syndrome douloureux vésical. Fig. 1 The present invention relates to the use of PAR1 antagonists, in particular vorapaxar, atopaxar and 3- (2-chloro-phenyl) -1- [4- (4fluoro-benzyl) -piperazin-1-yl] - propenone or one of their pharmaceutically acceptable salts for the prevention and / or treatment of pelvic-perineal functional pathologies, and more particularly of painful bladder syndrome. Fig. 1
Description
Utilisation d'antagonistes PAR-1 pour la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéalesUse of PAR-1 antagonists for the prevention and / or treatment of functional pelvic-perineal pathologies
L'invention concerne les antagonistes PAR-1 et plus particulièrement le vorapaxar, l'atopaxar et la 3-(2-Chlorophényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-l-yl]-propénone ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales.The invention relates to PAR-1 antagonists and more particularly vorapaxar, atopaxar and 3- (2-Chlorophenyl) -1- [4- (4-fluoro-benzyl) -piperazin-l-yl] -propenone or one of their pharmaceutically acceptable salts for their use in the prevention and / or treatment of pelvic-perineal functional pathologies.
Les pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales englobent différentes pathologies affectant la région pelvi-périnéale à l'exclusion des lésions cancéreuses et de toutes pathologies infectieuses, métaboliques ou endocriniennes avérées. Une des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales est représentée par le syndrome douloureux vésical, appelé encore cystite interstitielle qui est défini comme étant, en l'absence d'infection urinaire prouvée ou d'autres pathologies objectives, une douleur pelvienne chronique, évoluant depuis plus de six mois, parfois ressentie comme une sensation de pression ou comme un inconfort perçu en relation avec la vessie et accompagnée par au moins un symptôme urinaire : envie persistante et forte d'uriner ou pollakiurie. Une nycturie accompagne très souvent ce syndrome douloureux vésical. La pollakiurie se définit par une fréquence anormalement élevée des mictions, au-delà de huit mictions sur une période de 24 heures. La nycturie est définie par un besoin d'uriner réveillant le patient une ou plusieurs fois au cours de la nuit. Le diagnostic du syndrome douloureux vésical ou cystite interstitielle est basé sur l'interrogatoire et la réalisation d'un calendrier mictionnel. L'examen clinique doit avoir éliminé toutes les autres causes de douleurs d'origine vésicale, le diagnostic de syndrome douloureux vésical étant un diagnostic d'exclusion. En cas de suspicion de syndrome douloureux vésical, la réalisation d'une cystoscopie sous > V οFunctional pelvic-perineal pathologies encompass various pathologies affecting the pelvic-perineal region, excluding cancerous lesions and all proven infectious, metabolic or endocrine pathologies. One of the functional pelvic-perineal pathologies is represented by the painful bladder syndrome, also called interstitial cystitis which is defined as being, in the absence of proven urinary tract infection or other objective pathologies, chronic pelvic pain, evolving for more than six months, sometimes felt as a sensation of pressure or as discomfort perceived in relation to the bladder and accompanied by at least one urinary symptom: persistent and strong urge to urinate or pollakiuria. A nocturia very often accompanies this painful bladder syndrome. Pollakiuria is defined as an abnormally high frequency of urination, exceeding eight urinations in a 24 hour period. Nocturia is defined by a need to urinate waking the patient up one or more times during the night. The diagnosis of painful bladder syndrome or interstitial cystitis is based on questioning and carrying out a voiding calendar. The clinical examination must have ruled out all other causes of pain of bladder origin, the diagnosis of painful bladder syndrome being a diagnosis of exclusion. If painful bladder syndrome is suspected, perform a cystoscopy under> V ο
anesthésie générale ou régionale est l'examen clé pour le bilan et le diagnostic. Classiquement cet examen peut mettre en évidence des glomérulations de la muqueuse vésicale avec ou sans lésions de Hunner. Cependant la cystoscopie peut parfois être normale à la phase initiale et avec une absence de lésions de Hunner. Elle permet dans le même temps de réaliser des biopsies de vessie et une hydrodistension vésicale. L'hydrodistension consiste en une dilatation de la vessie avec de l'eau réalisée sous anesthésie. Les autres examens complémentaires, imagerie, bilan urodynamique, biologie, cytologie ne sont pas indispensables au diagnostic mais sont utiles pour le diagnostic différentiel car le syndrome de la cystite interstitielle reste un diagnostic d'exclusion.General or regional anesthesia is the key examination for workup and diagnosis. Classically, this examination can reveal glomerulations of the bladder mucosa with or without Hunner's lesions. However, cystoscopy can sometimes be normal at the initial stage and with an absence of Hunner's lesions. At the same time, it allows bladder biopsies and bladder hydrodistension to be performed. Hydrodistension consists of dilating the bladder with water performed under anesthesia. The other complementary examinations, imaging, urodynamic assessment, biology, cytology are not essential for the diagnosis but are useful for the differential diagnosis because the syndrome of interstitial cystitis remains a diagnosis of exclusion.
Il semble exister deux catégories de patients : ceux qui ont des altérations de la paroi vésicale et notamment des lésions de Hunner (20% des cas) et ceux qui n'en ont pas. Cependant il existe un continuum entre ces différentes présentations cliniques. Il est difficile de connaître le nombre exact de personnes atteintes par cette maladie, qui est probablement sousdiagnostiquée. La prévalence varie selon les pays. En Europe, les estimations vont d'une personne atteinte sur 12500 à une personne sur 1500. Aux Etats-Unis, la prévalence est estimée à un individu sur 1500 environ. Si les deux sexes peuvent être affectés, 90% des patients souffrant de syndrome douloureux vésical sont des femmes. Ce syndrome peut atteindre les personnes de toute origine, mais la prévalence de la maladie semble plus importante dans les pays occidentaux et les pays nordiques.There seem to be two categories of patients: those who have alterations of the bladder wall and in particular Hunner's lesions (20% of cases) and those who do not. However, there is a continuum between these different clinical presentations. It is difficult to know the exact number of people affected by this disease, which is probably underdiagnosed. The prevalence varies by country. In Europe, estimates range from one in 12,500 to one in 1,500 people. In the United States, the prevalence is estimated at around one in 1,500. While both sexes can be affected, 90% of patients with painful bladder syndrome are women. This syndrome can affect people of all origins, but the prevalence of the disease seems to be higher in Western and Nordic countries.
L'étiologie du syndrome douloureux vésical reste indéterminée. Différentes études suggèrent que sa physiopathologie est multifactorielle. Plusieurs théories pathogéniques sont proposées même si aucune de ces étiologies ne peut être retenue comme étant le facteur étiologique unique. Il est surtout possible qu'il y ait des implications et des interactions entre ces différents facteurs.The etiology of painful bladder syndrome remains unclear. Different studies suggest that its pathophysiology is multifactorial. Several pathogenic theories are proposed even if none of these etiologies can be retained as being the only etiological factor. Above all, it is possible that there are implications and interactions between these different factors.
> X> X
- Un mécanisme infectieux, même si des analyses bactériennes, virales et fongiques réalisées chez des patients atteints du syndrome douloureux vésical n'ont jamais pu incriminer une cause infectieuse responsable de cette affection. En effet, les patients ayant un syndrome douloureux vésical ont souvent des antécédents d'infections urinaires et 50% d'entres eux voient débuter leur maladie dans les suites d'un épisode infectieux. Cependant, jusqu'à maintenant, aucun facteur infectieux ni bactérien ni viral n'a pu être retenu comme étant à l'origine de la maladie et les traitements anti-infectieux sont inefficaces. L'infection avec des germes « atypiques » a été proposée par de nombreux auteurs. Il a été suggéré que les germes retrouvés dans le syndrome douloureux vésical ne sont pas les agents directement incriminés, mais leur présence peut être responsable d'une réaction immunoallergique qui joue un rôle dans sa survenue.- An infectious mechanism, even if bacterial, viral and fungal analyzes carried out in patients with painful bladder syndrome have never been able to incriminate an infectious cause responsible for this affection. Indeed, patients with painful bladder syndrome often have a history of urinary tract infections and 50% of them see their disease begin following an infectious episode. However, until now, no infectious factor, either bacterial or viral, has been found to be the cause of the disease and anti-infective treatments are ineffective. Infection with "atypical" germs has been proposed by many authors. It has been suggested that the germs found in painful bladder syndrome are not the directly implicated agents, but their presence may be responsible for an immunoallergic reaction which plays a role in its occurrence.
- Une altération de la perméabilité urothéliale ; la muqueuse vésicale est couverte par une couche de mucine qui est composée de nombreux glycosaminoglycanes et de glycoprotéines. Ces glycosaminoglycanes ont comme caractéristique de posséder une charge négative leur permettant de former une barrière hydrophobe imperméable. Cette couche mucineuse empêche ainsi l'urine de pénétrer dans 1'urothélium. Chez les patients atteints du syndrome douloureux vésical, cette couche est défectueuse et 1'urothélium est anormalement perméable. Par conséquent, les substances potentiellement toxiques dans l'urine pénètrent la couche musculeuse de la paroi vésicale et dépolarisent les nerfs sensitifs entraînant les symptômes du syndrome douloureux vésical.- Altered urothelial patency; the bladder lining is covered by a layer of mucin which is made up of many glycosaminoglycans and glycoproteins. These glycosaminoglycans have the characteristic of possessing a negative charge allowing them to form an impermeable hydrophobic barrier. This mucinous layer thus prevents urine from entering the urothelium. In patients with painful bladder syndrome, this layer is defective and the urothelium is abnormally permeable. As a result, potentially toxic substances in the urine enter the muscular layer of the bladder wall and depolarize the sensory nerves resulting in the symptoms of painful bladder syndrome.
- Une réaction mastocytaire ; des cellules mastocytaires ont été trouvées dans la paroi de la vessie chez 30 à 65% des patients atteints du syndrome douloureux vésical. Les mastocytes contiennent des granules cytoplasmiques comportant des substances, telles que l'histamine, les leucotriènes, les prostaglandines et les tryptases. Toutes ces substances interviennent dans douloureux vésical, la réaction inflammatoire. Dans le syndrome l'œdème, la fibrose et la néovascularisation peuvent être dus à la libération de ces médiateurs transportés par les cellules mastocytaires.- A mast cell reaction; mast cells have been found in the bladder wall in 30-65% of patients with painful bladder syndrome. Mast cells contain cytoplasmic granules with substances, such as histamine, leukotrienes, prostaglandins and tryptases. All of these substances are involved in painful bladder, inflammatory reaction. In edema syndrome, fibrosis and neovascularization may be due to the release of these mediators transported by mast cells.
L'activation des mastocytes est dépendante de la substance P et les études en microscopie électronique ont montré une augmentation des terminaisons nerveuses riches en substanceThe activation of mast cells is dependent on substance P and electron microscopy studies have shown an increase in nerve endings rich in substance
P au contact des mastocytes.P in contact with mast cells.
Globalement, il semble exister un rôle important de ces cellulesOverall, there seems to be an important role for these cells
Si le rôle mastocytaires dans le syndrome douloureux vésical.If the mast cell role in painful bladder syndrome.
exact primaire ou secondaire des mastocytes dans l'étiologie du syndrome douloureux vésical reste débattu à ce jour, beaucoup de recherches sont axées sur la compréhension de l'activation de ces cellules et leur responsabilité dans la symptomatologie.The exact primary or secondary mast cells in the etiology of painful bladder syndrome remains debated to date, much research is focused on understanding the activation of these cells and their responsibility in symptomatology.
- Le mécanisme neuronal ; c'est le processus par lequel les nerfs arrivent à sécréter des médiateurs locaux de l'inflammation. Il existe dans le syndrome douloureux vésical une augmentation de l'innervation sympathique et une activation de la neurotransmission purinergique. L'existence d'une inflammation neurogène locale pourrait être à l'origine d'une cascade de réactions en chaîne. Ce mécanisme est décrit dans le syndrome douloureux vésical aussi bien que dans d'autres syndromes douloureux, comme la fibromyalgie, le syndrome du côlon irritable. Le composant majeur de ce mécanisme est la substance P. Cette théorie s'appuie sur la présence d'une concentration importante de substance P et d'un nombre important de fibres nerveuses contenant de la substance P dans la paroi de la vessie de patients atteints de syndrome douloureux vésical. De façon intéressante il a été montré que la concentration urinaire en substance P est proportionnelle au degré de douleur.- The neural mechanism; it is the process by which the nerves manage to secrete local mediators of inflammation. In painful bladder syndrome, there is an increase in sympathetic innervation and activation of purinergic neurotransmission. The existence of local neurogenic inflammation could be at the origin of a cascade of chain reactions. This mechanism is described in painful bladder syndrome as well as in other pain syndromes, such as fibromyalgia, irritable bowel syndrome. The major component of this mechanism is substance P. This theory is based on the presence of a large concentration of substance P and a large number of nerve fibers containing substance P in the bladder wall of affected patients. painful bladder syndrome. Interestingly, it has been shown that the urinary substance P concentration is proportional to the degree of pain.
- Un mécanisme auto-immun ; 5% des patients porteurs du syndrome douloureux vésical sont atteints d'une maladie auto-immune : lupus, thyroïdite, sclérodermie, polyarthrite, syndrome de Goujerot-Sjogren. Un certain nombre de travaux argumentent pour des modifications immunitaires dans le syndrome douloureux > k vésical. Néanmoins, un mécanisme auto-immun ou le rôle exact du mécanisme auto-immun dans le syndrome douloureux vésical demeure controversé. L'altération de la perméabilité urothéliale peut avoir comme conséquence des réactions inflammatoires et autoimmunes pouvant expliquer la pathogénie du syndrome douloureux vésical. L'existence du facteur kappa B nucléaire activé dans les biopsies de vessie des patients porteurs de ce syndrome a renforcé cette théorie. Ce facteur a été également trouvé dans d'autres maladies auto-immunes, y compris l'arthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin et l'asthme bronchique. Mais aucune étude n'est concluante et les modifications des réponses immunitaires ne sont pas spécifiques et pourraient n'être que secondaires aux altérations tissulaires vésicales.- An autoimmune mechanism; 5% of patients with painful bladder syndrome are affected by an autoimmune disease: lupus, thyroiditis, scleroderma, polyarthritis, Goujerot-Sjogren syndrome. A number of studies argue for immune modifications in the pain syndrome> k bladder. Nevertheless, an autoimmune mechanism or the exact role of the autoimmune mechanism in painful bladder syndrome remains controversial. Altered urothelial patency can result in inflammatory and autoimmune reactions that may explain the pathogenesis of painful bladder syndrome. The existence of activated nuclear kappa B factor in bladder biopsies from patients with this syndrome reinforced this theory. This factor has also been found in other autoimmune diseases, including rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, and bronchial asthma. But no study is conclusive, and changes in immune responses are not specific and may only be secondary to bladder tissue damage.
La symptomatologie du syndrome douloureux vésical est riche et avant tout marquée par la symptomatologie douloureuse, la topographie de la douleur est vésicale sus-pubienne avec irradiation vers l'urètre mais peut toucher aussi le vagin, le périnée, le rectum, le pelvis, le sacrum.... La douleur est décrite à type de brûlure, de tiraillement, de pression ou d'inconfort. Elle est plus ou moins déclenchée par le remplissage vésical et parfois calmée par la miction. Les patients sont réveillés la nuit par la douleur et le besoin d'uriner. Les douleurs évoluent souvent par crise avec des périodes de plusieurs jours très douloureuses et des périodes où la douleur est plus supportable mais toujours présente.The symptomatology of painful bladder syndrome is rich and above all marked by painful symptomatology, the topography of the pain is suprapubic bladder with irradiation towards the urethra but can also affect the vagina, the perineum, the rectum, the pelvis, the sacrum .... Pain is described as burning, tightness, pressure, or discomfort. It is more or less triggered by bladder filling and sometimes calmed by urination. Patients are awakened at night by pain and the need to urinate. The pain often evolves by crisis with periods of several days very painful and periods when the pain is more bearable but still present.
Le symptôme urinaire constant est l'envie persistante et forte d'uriner. Elle peut être associée à une pollakiurie diurne et nocturne. Des impériosités mictionnelles ou urgenturies peuvent être présentes, mais elles se rencontrent surtout et c'est un diagnostic qu'il faudra éliminer lors d'une hyperactivité vésicale dans laquelle les urgenturies ne sont pas douloureuses. Souvent, les patients atteints du syndrome douloureux vésical ne se plaignent pas d'une véritable urgenturie mais plutôt d'une envie mictionnelle permanente allant de la *The constant urinary symptom is the persistent and strong urge to urinate. It can be associated with daytime and nighttime pollakiuria. Urge or urgency may be present, but they are mostly encountered and this is a diagnosis that must be eliminated during an overactive bladder in which the urgencies are not painful. Often, patients with painful bladder syndrome do not complain of true urgency but rather of a permanent urge to void ranging from *
simple gêne à une véritable douleur qui est soulagée par la miction. Ce soulagement par la miction explique l'empressement de ces patients à vider leur vessie ce qui entraîne la confusion avec 1'urgenturie. Si le besoin ne peut être soulagé, la gêne ou la douleur s'accentue généralement sans qu'il se produise des fuites urinaires ce qui peut être, en revanche, le cas pour l'urgenturie. Cela est vrai pour la majorité des patients atteints du syndrome douloureux vésical, mais il est possible d'avoir un syndrome douloureux vésical et une urgenturie associée, ce qui complique le bilan diagnostic.simple discomfort with real pain which is relieved by urination. This relief from urination explains the eagerness of these patients to empty their bladder which results in confusion with urgency. If the need cannot be relieved, the discomfort or pain is generally accentuated without the occurrence of urinary leakage, which may, on the other hand, be the case for urgency. This is true for the majority of patients with painful bladder syndrome, but it is possible to have painful bladder syndrome and associated urgency, which complicates the diagnostic workup.
Le syndrome clinique d'hyperactivité vésicale peut avoir plusieurs origines : une origine neurologique (traumatisme médullaire, maladie de Parkinson, sclérose en plaques...) , une origine psycho-comportementale ou être idiopathique et rentrer dans le cadre nosologique des pathologies fonctionnelles pelvipérinéales. Le syndrome clinique d'hyperactivité vésicale peut s'accompagner ou non de contractions non inhibées du détrusor qui est le muscle de la vessie. Toute contraction du détrusor ne s'accompagne cependant pas nécessairement d'une fuite urinaire involontaire. Plusieurs contractions, probablement la majorité d'entre elles, se produisent contre un appareil urinaire sphinctérien fermé. Au point de vue physiopathologique, cette situation peut équivaloir à une obstruction urinaire infravésicale. Avec le temps, une hypertrophie progressive des faisceaux musculaires lisses peut se produire. A la cystoscopie, dépendant de la fréquence, de l'amplitude et de la durée de ces contractions, la paroi vésicale montrera des trabéculations plus ou moins marquées, pouvant même causer une vessie multidiverticulaire. Avec le temps, une dégénérescence fibreuse peut se manifester au sein de ces faisceaux musculaires hypertrophiés, remplaçant les fibres musculaires lisses par des dépôts de collagène et de tissu fibreux. La vessie deviendra de moins en moins distensible, sa capacité de plus en plus réduite et sa contractilité de moins en moins efficace. Ce processus peut doncThe clinical syndrome of overactive bladder can have several origins: a neurological origin (spinal cord trauma, Parkinson's disease, multiple sclerosis, etc.), a psycho-behavioral origin or be idiopathic and fall within the nosological framework of pelviperineal functional pathologies. The clinical syndrome of overactive bladder may or may not be accompanied by uninhibited contractions of the detrusor, which is the muscle of the bladder. Not all detrusor contraction is necessarily accompanied by involuntary urine leakage. Several contractions, probably the majority of them, occur against a closed sphincteric urinary tract. From a pathophysiological point of view, this situation may be equivalent to an infravesical urinary obstruction. Over time, progressive enlargement of the smooth muscle bundles can occur. At cystoscopy, depending on the frequency, amplitude and duration of these contractions, the bladder wall will show more or less marked trabeculations, which can even cause a multidiverticular bladder. Over time, fibrous degeneration can develop within these enlarged muscle bundles, replacing smooth muscle fibers with deposits of collagen and fibrous tissue. The bladder will become less and less distensible, its capacity more and more reduced and its contractility less and less efficient. This process can therefore
Λ * aboutir à une vessie de petite capacité, non compilante et acontractile (ou pour le moins à contractilité déficiente). Le syndrome d'hyperactivité vésicale d'expression variable regroupe les urgenturies associées ou non à une incontinence et/ou la pollakiurie diurne et nocturne. Il n'y a pas qu'un seul symptôme qui soit pathognomonique de l'hyperactivité vésicale, mais plutôt un ensemble de symptômes qui peuvent être évocateurs de cette pathologie : la présence d'une triade de symptômes peut raisonnablement suggérer l'hyperactivité.Λ * result in a bladder of small capacity, non-compiling and acontractile (or at least with deficient contractility). The variable expression overactive bladder syndrome includes urgencies associated or not with incontinence and / or daytime and nighttime pollakiuria. There is not just one symptom that is pathognomonic of overactive bladder, but rather a set of symptoms that may be suggestive of this pathology: the presence of a triad of symptoms may reasonably suggest overactivity.
Les urgenturies ou impériosités correspondent à un besoin urgent d'uriner accompagné d'une peur de la fuite. Elles sont suivies ou non de mictions impérieuses, qui ne peuvent être contrôlées et retardées par le patient, et occasionnent ainsi des fuites par impériosité.Urgencies or urges correspond to an urgent need to urinate accompanied by a fear of flight. They are followed or not by urgent urination, which cannot be controlled and delayed by the patient, and thus cause leaks by urgency.
Parmi les pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales, on peut citer également les incontinences.Among the functional pelvic-perineal pathologies, mention may also be made of incontinence.
L'incontinence urinaire se définit par une perte accidentelle ou involontaire d'urine par l'urètre. Cette affection touche aussi bien les hommes que les femmes et l'origine est souvent multifactorielle. La prévalence de ce trouble représente environ 3 millions de personnes en France. Elle est particulièrement fréquente chez les personnes âgées. La continence urinaire nécessite un plancher pelvien fonctionnant correctement une intégrité des sphincters et des commandes nerveuses agissant sur ceux-ci et sur le détrusor. Toute altération de l'une de ces structures peut conduire à l'incontinence. Plusieurs formes d'incontinence sont classiquement distinguées :Urinary incontinence is defined as an accidental or involuntary loss of urine through the urethra. This condition affects both men and women and the origin is often multifactorial. The prevalence of this disorder represents approximately 3 million people in France. It is particularly common in the elderly. Urinary continence requires a properly functioning pelvic floor, integrity of the sphincters and the nerve controls acting on them and on the detrusor. Any alteration to any of these structures can lead to incontinence. Several forms of incontinence are classically distinguished:
- l'incontinence urinaire d'effort, caractérisée par une fuite d'urine survenant à l'occasion d'un effort physique, à la toux et aux éternuements, sans sensation de besoin préalable.- stress urinary incontinence, characterized by urine leakage occurring during physical exertion, coughing and sneezing, without prior feeling of need.
- l'incontinence urinaire par urgenturies caractérisée par une fuite d'urine accompagnée ou immédiatement précédée d'un *- urinary incontinence by urgency characterized by a urine leak accompanied or immediately preceded by a *
besoin urgent et irrépressible d'uriner aboutissant à une miction ne pouvant être différée et retenue.urgent and irrepressible urge to urinate resulting in urination that cannot be postponed and withheld.
1'incontinence urinaire mixte combine les deux types d'incontinence prédéfinie.Mixed urinary incontinence combines the two types of predefined incontinence.
l'énurésie se manifestant notamment chez l'enfant par des mictions involontaires survenant la nuit.enuresis manifested in particular in children by involuntary urination occurring at night.
Outre la gêne occasionnée, l'incontinence urinaire peut favorisée par l'âge, le stress, l'obésité, des troubles neurologiques, une infection, un prolapsus ou un relâchement sphinctérien ou de muscles du plancher pelvien des suites d'une chirurgie abdominale ou d'un accouchement par exemple.In addition to the discomfort caused, urinary incontinence can be favored by age, stress, obesity, neurological disorders, infection, prolapse or relaxation of sphincter or pelvic floor muscles following abdominal surgery or childbirth for example.
L'incontinence anale, correspond à l'émission involontaire de gaz et/ou de selles liquides et/ou solides, alors que l'incontinence fécale exclut l'émission du gaz. L'incontinence anale ne concerne pas seulement les personnes âgées mais aussi les personnes de tous les âges, les femmes étant plus souvent touchées que les hommes.Anal incontinence corresponds to the involuntary emission of gas and / or liquid and / or solid stools, while faecal incontinence excludes the emission of gas. Anal incontinence does not only affect older people but also people of all ages, with women being affected more often than men.
En effet, les accouchements et la survenue de la ménopause sont des facteurs favorisant cette incontinence.Indeed, childbirth and the onset of menopause are factors favoring this incontinence.
Parmi les autres facteurs de risques figurent certains traumatismes ou actes chirurgicaux au niveau du sphincter anal. Mais l'incontinence peut aussi résulter de certaines pathologies neurologiques (accidents vasculaires cérébraux, diabète, sclérose anales ou de malformations congénitales. L'incontinence fécale peut également accompagner un prolapsus du rectum ou être le symptôme d'une autre maladie comme le cancer par exemple.Other risk factors include certain trauma or surgery to the anal sphincter. But incontinence can also result from certain neurological pathologies (stroke, diabetes, anal sclerosis or congenital malformations. Fecal incontinence can also accompany a prolapse of the rectum or be the symptom of another disease such as cancer for example. .
Les douleurs pelvi-périnéales chroniques incluant le syndrome douloureux vésical, sont des douleurs caractérisées également par leur chronicité (de plus de six mois) l'absence de pathologie maligne et leur topographie : le pelvis d'une part, le périnée d'autre part. Il existe une importante dissociation entre l'ampleur de la plainte du patient et l'absence de facteurs lésionnels susceptibles de les justifier. La moitié des patients se plaignent d'une douleur pelvienne isolée, un quart des patients souffre également du syndrome du colon irritable, 10% des patients souffrent d'un syndrome clinique d'hyperactivité vésicale, les 15% restants cumulent les 3 syndromes. Les associations sont très fréquentes entre toutes les pathologies douloureuses : syndrome douloureux vésical, vestibulodynie, syndrome du colon irritable, douleurs pelviennes, fibromyalgie, et douleurs myofasciales. Les patients se plaignent d'allodynie, c'est à dire une douleur suscitée par un stimulus qui n'est pas normalement ressenti comme douloureux. Il existe un terrain favorisant l'expression de la douleur, en cas de fibromyalgie, syndrome de fatigue chronique, migraines, syndrome douloureux régional complexe, anxiété, dépression. Le syndrome douloureux vésical prend ici tout son sens car cela peut 1 recouvrir de véritables maladies de la paroi vésicale avec une intolérance au remplissage vésical mais cela peut également recouvrir des hypersensibilités vésicales dont l'origine n'est pas forcément dans la vessie.Chronic pelvic-perineal pain, including painful bladder syndrome, is pain also characterized by its chronicity (over six months) the absence of malignant pathology and its topography: the pelvis on the one hand, the perineum on the other . There is an important dissociation between the extent of the patient's complaint and the absence of lesional factors likely to justify them. Half of the patients complain of isolated pelvic pain, a quarter of the patients also suffer from irritable bowel syndrome, 10% of patients suffer from a clinical syndrome of overactive bladder, the remaining 15% combine the 3 syndromes. Associations are very common between all painful pathologies: painful bladder syndrome, vestibulodynia, irritable bowel syndrome, pelvic pain, fibromyalgia, and myofascial pain. Patients complain of allodynia, which is pain caused by a stimulus that is not normally experienced as painful. There is a field favoring the expression of pain in fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, migraines, complex regional pain syndrome, anxiety, depression. The painful bladder syndrome takes on its full meaning here because it can 1 cover true diseases of the bladder wall with intolerance to bladder filling, but it can also cover bladder hypersensitivities the origin of which is not necessarily in the bladder.
Comme pour beaucoup de maladies dont on ne connaît pas les causes exactes, il n'existe aucun traitement permettant de guérir le syndrome douloureux vésical. Cependant, plusieurs options thérapeutiques permettent de soulager les patients en réduisant les symptômes. Dans un premier temps, les modifications comportementales et la pratique d'auto-soins peuvent améliorer les symptômes et doivent être mises en œuvre autant que possible. De même, il faut encourager les pratiques de gestion du stress pour gérer l'exacerbation de symptômes induits par le stress. Des thérapies physiques par des techniques manuelles appropriées peuvent également être proposées.As with many illnesses for which the exact causes are unknown, there is no cure for painful bladder syndrome. However, there are several treatment options that provide relief for patients by reducing symptoms. As a first step, behavioral modifications and self-care practice can improve symptoms and should be implemented as much as possible. Likewise, stress management practices should be encouraged to manage the exacerbation of stress-induced symptoms. Physical therapies by appropriate manual techniques may also be offered.
Sur le plan pharmacologique on peut utiliser des médicaments qui vont agir sur la douleur et l'inflammation principalement, ainsi que directement sur la paroi altérée de la vessie pour la protéger ou la reconstituer. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent soulager les douleurs et 1'inflammation mais ils sont rarement suffisants et leur effet est peu durable dans le temps. Ils sont généralement bien tolérés mais ils peuvent entraîner des effets secondaires indésirables. De manière générale, tous les médicaments antidouleur peuvent être essayés. Le paracétamol et les antalgiques opiacés, les dérivés de la morphine peuvent être efficaces, seuls ou en association avec d'autres antidouleurs. Les antidépresseurs tricycliques administrés à des doses inférieures à celles utilisées pour traiter la dépression, ont également une action sur la douleur. L'administration d'antihistaminiques peut être efficace, la sécrétion locale d'histamine par les mastocytes pouvant jouer un rôle local dans l'inflammation. On peut administrer également le pentosan-polysulfate ; il s'agit d'un polysaccharide dont la structure est similaire à celle des glycosaminoglycanes qui est éliminé dans les urines et permettrait de reconstituer la couche altérée.Pharmacologically we can use drugs that will act on pain and inflammation mainly, as well as directly on the altered wall of the bladder to protect or restore it. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs can relieve pain and inflammation, but they are seldom sufficient and their effect is not very durable over time. They are generally well tolerated but can cause unwanted side effects. Generally, any pain medication can be tried. Paracetamol and opiate analgesics, morphine derivatives can be effective, alone or in combination with other painkillers. Tricyclic antidepressants, given at lower doses than those used to treat depression, also have an effect on pain. Administration of antihistamines may be effective, as local secretion of histamine by mast cells may play a local role in inflammation. Pentosan-polysulfate can also be administered; it is a polysaccharide whose structure is similar to that of glycosaminoglycans which is eliminated in the urine and would make it possible to reconstitute the altered layer.
L'hydrodistension peut soulager les patients pendant quelques semaines mais les effets s'estompent au fur et à mesure des interventions et les répéter favorise le risque de survenue d'un trouble de la compliance. Des instillations de différents produits peuvent être proposées ; le traitement local ayant l'avantage de permettre une application directe du produit au contact de la muqueuse et de réduire l'exposition systémique. L'instillation est une méthode thérapeutique consistant à introduire une solution dans un conduit naturel ou une cavité de l'organisme, pour laver, désinfecter et traiter ce conduit ou cette cavité. L'administration de la solution dans la vessie se fait au moyen d'une sonde. Parmi les produits ayant montré une efficacité on trouve l'héparine qui a des propriétés antiinflammatoires et protectrices et qui contribue à renforcer temporairement la couche altérée de glycoprotéines. En l'absence d'études suffisamment robustes, il est difficile d'évaluer correctement les bénéfices et les risques de ce traitement. IlHydrodistension can provide relief for patients for a few weeks, but the effects wear off over time and repeating them increases the risk of developing a compliance disorder. Instillations of different products can be offered; the local treatment having the advantage of allowing direct application of the product in contact with the mucosa and of reducing systemic exposure. Instillation is a therapeutic method consisting in introducing a solution into a natural duct or a cavity of the body, to wash, disinfect and treat this duct or this cavity. The solution is administered to the bladder by means of a catheter. Among the products that have shown efficacy is heparin, which has anti-inflammatory and protective properties and which helps to temporarily strengthen the altered layer of glycoproteins. In the absence of sufficiently robust studies, it is difficult to properly assess the benefits and risks of this treatment. he
Λ t semble que celui-ci soit susceptible d'améliorer seulement un sous-ensemble de patients. On peut également instiller dans la vessie des produits d'anesthésie locale comme la lidocaïne pour diminuer la douleur. Le diméthyle sulfoxyde a montré un effet contre la douleur, notamment en association avec des corticoïdes, de l'héparine et/ou un anesthésique local. Les résultats sont généralement bons au début du traitement, mais il faudra répéter les instillations comme pour la plupart des autres médicaments. Cependant ce produit est très mal toléré chez certains patients chez qui il provoque des brûlures et peut même aggraver les symptômes à l'initiation du traitement. L'acide hyaluronique ou la chondroïtine sulfate qui auraient un effet de restauration de la paroi vésicale détériorée ont montré une efficacité chez certains patients.It does not seem that this is likely to improve only a subset of patients. Local anesthetics such as lidocaine can also be instilled into the bladder to reduce pain. Dimethyl sulfoxide has been shown to have an effect against pain, especially in combination with corticosteroids, heparin and / or a local anesthetic. Results are usually good at the start of treatment, but the instillations will have to be repeated as with most other medicines. However, this product is very poorly tolerated in some patients in whom it causes burns and may even worsen the symptoms at the start of treatment. Hyaluronic acid or chondroitin sulfate, which is said to have a restorative effect on the deteriorated bladder wall, has shown efficacy in some patients.
L'instillation des produits dans la vessie peut soulager et peut donc être proposée malgré l'inconvénient de devoir faire des sondages urinaires avec leurs risques septique et traumatique.Instillation of the products in the bladder can provide relief and can therefore be offered despite the disadvantage of having to do urinary catheters with their septic and traumatic risks.
La chirurgie doit être envisagée en dernier recours, lorsque tous les autres traitements ont échoué et que les symptômes deviennent extrêmement invalidants. En effet la chirurgie est assez lourde, traumatisante et n'apporte parfois que peu ou pas d'amélioration. Les différentes interventions possibles vont de la cystectomie partielle à la plus radicale la cystectomie totale avec urétrectomie.Surgery should be considered as a last resort, when all other treatments have failed and symptoms become extremely debilitating. In fact, the surgery is quite heavy, traumatic and sometimes brings little or no improvement. The various possible interventions range from partial cystectomy to the most radical total cystectomy with urethrectomy.
Ainsi de nombreux traitements sont proposés pour la prise en charge du syndrome douloureux vésical mais l'efficacité de ces différents traitements est modeste avec des essais sur des petits nombres de patients et pas toujours encadrés par des essais prospectifs randomisés. Il apparaît donc clairement que les traitements proposés aux personnes atteintes de ce syndrome sont loin d'être suffisants. Il existe un besoin médical important et donc un besoin de nouveaux médicaments ayant le moins d'effets indésirables possibles puisqu'ils s'adressent à des personnes physiologiquement fragilisées.Thus many treatments are proposed for the management of painful bladder syndrome but the effectiveness of these different treatments is modest with trials on small numbers of patients and not always supervised by prospective randomized trials. It is therefore clear that the treatments offered to people with this syndrome are far from sufficient. There is a significant medical need and therefore a need for new drugs having the fewest possible adverse effects since they are intended for physiologically weakened people.
Les récepteurs PAR (protease-activated receptors) sont des récepteurs heptahélicoïdaux, couplés aux protéines G trimériques, on distingue les PARI composés de 425 acides aminés, les PAR2 avec 397 acides aminés, les PAR3 constitués de 374 acides aminés et les PAR4 avec 385 acides aminés. La thrombine active les PARI, PAR3 et PAR4 en clivant leur extrémité N-terminale extracellulaire entre l'arginine 41 et la sérine 42. Le peptide clivé n'a pas d'activité particulière, la nouvelle extrémité Nterminale du récepteur joue le rôle d'agoniste en se repliant vers la surface cellulaire et en interagissant avec les domaines extracellulaires.PAR receptors (protease-activated receptors) are heptahelicoid receptors, coupled to trimeric G proteins, we distinguish between PARIs composed of 425 amino acids, PAR2 with 397 amino acids, PAR3 consisting of 374 amino acids and PAR4 with 385 acids amines. Thrombin activates PARI, PAR3 and PAR4 by cleaving their extracellular N-terminus between arginine 41 and serine 42. The cleaved peptide has no particular activity, the new Nterminal end of the receptor acts as a agonist by folding towards the cell surface and interacting with extracellular domains.
Le PARI joue un rôle clé dans l'activation plaquettaire aux faibles concentrations de thrombine alors que le PAR4 réagit aux fortes concentrations. Ainsi, le rôle du PARI a été établit dans le domaine de la biologie vasculaire et de 1'athérothrombose. Des antagonistes PARI ont émergé comme de nouveaux antithrombotiques prometteurs et actifs par voie orale. On peut citer le vorapaxar, l'atopaxar qui ont fourni des données cliniques prometteuses (Capodanno et al. 2012). Le vorapaxar a d'ailleurs obtenu l'enregistrement de la FDA en 2014 dans l'indication « réduction des événements thrombotiques chez des patients ayant un historique d'infarctus du myocarde ou de maladies artérielles périphériques ». L'atopaxar n'est plus actuellement en développement comme antiagrégant.PARI plays a key role in platelet activation at low concentrations of thrombin while PAR4 responds to high concentrations. Thus, the role of PARI has been established in the field of vascular biology and atherothrombosis. PARI antagonists have emerged as promising new oral antithrombotics. We can cite vorapaxar and atopaxar which have provided promising clinical data (Capodanno et al. 2012). Vorapaxar also obtained FDA registration in 2014 for the indication “reduction of thrombotic events in patients with a history of myocardial infarction or peripheral arterial disease”. Atopaxar is no longer in development as an antiaggregant.
Sur la paroi de la vessie, les PARI et les PAR2 s'expriment à la fois sur les cellules urothéliales mais également sur les cellules du détrusor (Saban et al. 2007).On the wall of the bladder, IRAPs and PAR2s are expressed both on urothelial cells but also on detrusor cells (Saban et al. 2007).
Des études ont montré l'implication importante des PAR2 dans la contractilité vésicale (Nakahara et al. 2004).Studies have shown the significant involvement of PAR2 in bladder contractility (Nakahara et al. 2004).
Il a été démontré que l'activation des PAR par la thrombine induisait une inflammation de la vessie dans différents modèles animaux (De Garavilla et al. 2007 ; Saban et al. 2007).Activation of PAR by thrombin has been shown to induce inflammation of the bladder in various animal models (De Garavilla et al. 2007; Saban et al. 2007).
Les inventeurs ont montré qu'un antagoniste sélectif des PARI constitue une approche thérapeutique innovante pour traiterThe inventors have shown that a selective IRAP antagonist constitutes an innovative therapeutic approach for treating
V .V.
l'inflammation et la douleur associée dans les pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales et notamment dans le syndrome douloureux vésical.inflammation and pain associated with pelvic-perineal functional pathologies and in particular in painful bladder syndrome.
De façon inattendue, les inventeurs ont découvert que le vorapaxar, l'atopaxar et la 3-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(4-fluorobenzyl)-pipérazin-l-yl]-propénone, ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, est capable de protéger la vessie en diminuant efficacement ses réponses contractiles myogéniques.Unexpectedly, the inventors found that vorapaxar, atopaxar and 3- (2-Chloro-phenyl) -1- [4- (4-fluorobenzyl) -piperazin-1-yl] -propenone, or one of their pharmaceutically acceptable salts, is capable of protecting the bladder by effectively reducing its myogenic contractile responses.
Le vorapaxar est décrit dans la demande de brevet WO 03089428, il s'agit de l'éthyl N-[(3R,3aS,4S,4aR,7R,8aR,9aR)-4[ (E)-2-[5- (3-fluorophenyl)-2-pyridyl]vinyl]-3-methyl-l-oxo3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydro-3H-benzo[f]isobenzofuran-7yl]carbamate.Vorapaxar is described in patent application WO 03089428, it is ethyl N - [(3R, 3aS, 4S, 4aR, 7R, 8aR, 9aR) -4 [(E) -2- [5- (3-fluorophenyl) -2-pyridyl] vinyl] -3-methyl-1-oxo3a, 4,4a, 5,6,7,8,8a, 9,9a-decahydro-3H-benzo [f] isobenzofuran-7yl ] carbamate.
L'atopaxar est la [(1-(3-tert-butyl-4-methoxy-5morpholinophenyl)-2-(5,6-diethoxy-fluoro-l-imino-1,3-dihydro-2H isoindol-2yl) ethanone hydrobromide.Atopaxar is [(1- (3-tert-butyl-4-methoxy-5morpholinophenyl) -2- (5,6-diethoxy-fluoro-1-imino-1,3-dihydro-2H isoindol-2yl) ethanone hydrobromide.
La 3-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-lyl ] -propénone représentée par la formule :3- (2-Chloro-phenyl) -1- [4- (4-fluoro-benzyl) -piperazin-lyl] -propenone represented by the formula:
ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que son utilisation comme antiagrégant plaquettaire, dans le traitement tant curatif que préventif de la thrombose artérielle ou veineuse, de l'angor stable, des troubles du rythme cardiaque, de l'infarctus du myocarde, de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, des accidents vasculaires cérébraux, des syndromes coronaires aigus, pour inhiber la prolifération des cellules musculaires lisses (resténose), dans le traitement tant curatif que préventif des désordres inflammatoires, des maladies pulmonaires, des maladies gastro-intestinales, du développement de la fibrose chez les patients atteints de maladies chroniques du foie, des maladies de la peau, pour le traitement tant curatif que préventif de la prolifération des cellules endothéliales, fibroblastes, cardiofibroblastes, gliales, musculaires lisses ou cancéreuses sont décrits dans le brevet WO 2007/147824.its pharmaceutically acceptable salts as well as its use as an antiplatelet agent, in both curative and preventive treatment of arterial or venous thrombosis, stable angina, cardiac arrhythmias, myocardial infarction, hypertension, heart failure, stroke, acute coronary syndromes, to inhibit the proliferation of smooth muscle cells (restenosis), in both curative and preventive treatment of inflammatory disorders, lung disease, gastrointestinal disease, development of fibrosis in patients with chronic liver diseases, skin diseases, for both curative and preventive treatment of the proliferation of endothelial cells, fibroblasts, cardiofibroblasts, glial, smooth muscle or cancer are described in the WO patent 2007/147824.
Dans la présente invention, le terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère à des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand elles ont administrées à un humain. Quand utilisé ici, le terme « excipient pharmaceutiquement acceptable » inclut tout diluant, adjuvant ou excipient, tels que des agents préservatifs, des agents de remplissage, des agents désintégrant, mouillant, émulsifiant, dispersant, antibactérien ou antifongique, ou bien encore des agents qui permettraient de retarder l'absorption et la résorption intestinale et digestive. L'utilisation de ces milieux ou vecteurs est bien connu de l'homme du métier.In the present invention, the term “pharmaceutically acceptable” refers to molecular entities and compositions which produce no adverse, allergic or other adverse reaction when administered to a human. When used herein, the term "pharmaceutically acceptable excipient" includes any diluent, adjuvant or excipient, such as preservatives, fillers, disintegrating, wetting, emulsifying, dispersing, antibacterial or antifungal agents, or alternatively agents which would delay absorption and intestinal and digestive resorption. The use of these media or vectors is well known to those skilled in the art.
Les sels pharmaceutiquement acceptables pour l'usage thérapeutique d'un composé de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels du composé de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique.Pharmaceutically acceptable salts for therapeutic use of a compound of the present invention include conventional non-toxic salts of the compound of the invention such as those formed from organic or inorganic acids. By way of example, mention may be made of salts derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric acids, and those derived from organic acids such as acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, fumaric, malic, tartaric acids, citric, ascorbic, maleic, glutamic, benzoic, salicylic, toluenesulfonic, methanesulfonic, stearic, lactic.
Ces sels peuvent être synthétisés à partir d'un composé de l'invention contenant une partie basique et les acides correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles.These salts can be synthesized from a compound of the invention containing a basic part and the corresponding acids according to conventional chemical methods.
Les solvatés acceptables pour l'usage thérapeutique d'un composé de la présente invention comprennent les solvatés conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation d'un composé de l'invention du fait de la présence deSolvates acceptable for therapeutic use of a compound of the present invention include conventional solvates such as those formed in the last step of preparing a compound of the invention due to the presence of
Μ solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvatés dus à la présence d'eau ou d'éthanol.Μ solvents. By way of example, mention may be made of solvates due to the presence of water or of ethanol.
Le Vorapaxar, l'atopaxar et la 3-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(4fluoro-benzyl)-pipérazin-l-yl]-propénone sont des antagonistes sélectifs des PARI.Vorapaxar, atopaxar and 3- (2-Chloro-phenyl) -1- [4- (4fluoro-benzyl) -piperazin-1-yl] -propenone are selective antagonists of IRAP.
Les antagonistes PARI connus à ce jour sont le N3cyclopropyl-7-([4-(1-methylethyl)phenyl]methyl)-7H-pyrrolo[3,2 — f]quinazoline-1,3-diamine (SCH-79797), le vorapaxar (SCH-530348) , l'atopaxar (E5555) et le SCH-602539.The PARI antagonists known to date are N3cyclopropyl-7 - ([4- (1-methylethyl) phenyl] methyl) -7H-pyrrolo [3,2 - f] quinazoline-1,3-diamine (SCH-79797), vorapaxar (SCH-530348), atopaxar (E5555) and SCH-602539.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un antagoniste PARI comme médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales.The subject of the invention is the use of a PARI antagonist as a medicament in the prevention and / or treatment of pelvic-perineal functional pathologies.
L'invention a pour objet l'utilisation du vorapaxar comme médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales.The subject of the invention is the use of vorapaxar as a medicament in the prevention and / or treatment of pelvic-perineal functional pathologies.
L'invention a pour objet l'utilisation de l'atopaxar comme médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales.The subject of the invention is the use of atopaxar as a medicament in the prevention and / or treatment of pelvic-perineal functional pathologies.
L'invention a pour objet l'utilisation de la 3-(2-Chlorophényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-l-yl]-propénone comme médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales.The invention relates to the use of 3- (2-Chlorophenyl) -1- [4- (4-fluoro-benzyl) -piperazin-1-yl] -propenone as a medicament in the prevention and / or treatment. pelvic-perineal functional pathologies.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un antagoniste PARI, comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome douloureux vésical.The subject of the invention is the use of an PARI antagonist, as a medicament in the prevention and / or treatment of painful bladder syndrome.
L'invention a pour objet l'utilisation du vorapaxar comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome douloureux vésical.The subject of the invention is the use of vorapaxar as a medicament in the prevention and / or treatment of painful bladder syndrome.
L'invention a pour objet l'utilisation de l'atopaxar comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome douloureux vésical.The subject of the invention is the use of atopaxar as a medicament in the prevention and / or treatment of painful bladder syndrome.
L'invention a pour objet l'utilisation de la 3-(2-Chlorophényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-l-yl]-propénone comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome douloureux vésical.The invention relates to the use of 3- (2-Chlorophenyl) -1- [4- (4-fluoro-benzyl) -piperazin-1-yl] -propenone as a medicament in the prevention and / or treatment. painful bladder syndrome.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un antagoniste PARI, comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du 5 syndrome d'hyperactivité vésicale.The invention relates to the use of a PARI antagonist, as a medicament in the prevention and / or treatment of overactive bladder syndrome.
L'invention a pour objet l'utilisation du vorapaxar comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome d'hyperactivité vésicale.The subject of the invention is the use of vorapaxar as a medicament in the prevention and / or treatment of overactive bladder syndrome.
L'invention a pour objet l'utilisation de l'atopaxar comme 10 médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome d'hyperactivité vésicale.The invention relates to the use of atopaxar as a medicament in the prevention and / or treatment of overactive bladder syndrome.
L'invention a pour objet l'utilisation de la 3-(2-Chlorophényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-l-yl]-propénone comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome 15 d'hyperactivité vésicale.The invention relates to the use of 3- (2-Chlorophenyl) -1- [4- (4-fluoro-benzyl) -piperazin-1-yl] -propenone as a medicament in the prevention and / or treatment. overactive bladder syndrome.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un antagoniste PARI chez des patients présentant une incontinence urinaire et/ou une incontinence anale ou fécale.Another object of the invention relates to the use of a PARI antagonist in patients with urinary incontinence and / or anal or fecal incontinence.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation du 20 vorapaxar chez des patients présentant une incontinence urinaire et/ou une incontinence anale ou fécale.Another object of the invention relates to the use of vorapaxar in patients with urinary incontinence and / or anal or fecal incontinence.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de l'atopaxar chez des patients présentant une incontinence urinaire et/ou une incontinence anale ou fécale.Another object of the invention relates to the use of atopaxar in patients with urinary incontinence and / or anal or fecal incontinence.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de laAnother object of the invention relates to the use of
3-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-l-yl]propénone chez des patients présentant une incontinence urinaire et/ou une incontinence anale ou fécale.3- (2-Chloro-phenyl) -1- [4- (4-fluoro-benzyl) -piperazin-1-yl] propenone in patients with urinary incontinence and / or anal or fecal incontinence.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un 30 antagoniste PARI chez des patients présentant des douleurs pelvipérinéales chroniques.Another object of the invention relates to the use of a PARI antagonist in patients with chronic pelviperineal pain.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation du vorapaxar chez des patients présentant des douleurs pelvipérinéales chroniques.Another object of the invention relates to the use of vorapaxar in patients with chronic pelviperineal pain.
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Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de l'atopaxar chez des patients présentant des douleurs pelvipérinéales chroniques.Another object of the invention relates to the use of atopaxar in patients with chronic pelviperineal pain.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de la 3- (2-Chloro-phényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-l-yl]propénone chez des patients présentant des douleurs pelvipérinéales chroniques.Another object of the invention relates to the use of 3- (2-Chloro-phenyl) -1- [4- (4-fluoro-benzyl) -piperazin-l-yl] propenone in patients with pelviperineal pain. chronic.
La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant un antagoniste PARI comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales, notamment du syndrome douloureux vésical, du syndrome de l'hyperactivité vésicale, des douleurs pelvi-péritonéales chroniques. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un antagoniste PARI comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament chez des patients présentant une incontinence urinaire et/ou une incontinence annale ou fécale.The present invention further relates to a pharmaceutical composition comprising a PARI antagonist as active principle and at least one pharmaceutically acceptable excipient, for its use as a medicament in the prevention and / or treatment of pelvic-perineal functional pathologies, in particular painful bladder syndrome, overactive bladder syndrome, chronic pelvi-peritoneal pain. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a PARI antagonist as active principle and at least one pharmaceutically acceptable excipient, for its use as a medicament in patients with urinary incontinence and / or anal or fecal incontinence.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration à l'être humain. Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée ou transdermique, topique, intramusculaire, intraveineuse, intra < *' nasale ou intraoculaires, les formes d'administration intravésicales, intramurales ou rectale.Pharmaceutical compositions according to the present invention can be formulated for administration to humans. The compositions according to the invention can be administered orally, sublingually, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, locally or rectally. In this case, the active principle can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to human beings. Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, subcutaneous administration forms or transdermal, topical, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular, intravesical, intramural or rectal administration forms.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, la silice ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.When preparing a solid composition in the form of tablets, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic, silica or the like. The tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or else they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.A capsule preparation is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard capsules.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.A preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable color.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillant, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants.The water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners.
Pour une administration rectale, on recourt à des gels, crèmes, poudres, suspensions, solutions, mousses ou des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylènes glycols.For rectal administration, use is made of gels, creams, powders, suspensions, solutions, foams or suppositories which are prepared with binders melting at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
Pour une administration parentérale (intraveineuse, intramusculaire, intradermique, sous-cutanée), intra-nasale, intraoculaire, intravésicale, intramurale on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles.For parenteral (intravenous, intramuscular, intradermal, subcutaneous), intranasal, intraocular, intravesical, intramural administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions are used which contain dispersing agents and / or pharmacologically compatible wetting agents.
Le principe actif peut également être formulé sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.The active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more additive carriers.
Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues par l'homme du métier et décrites, par exemple dans : Remington, The science and Practice of Pharmacy, 19«ne édition, 1995, Mack Publishing Company.Formulations suitable for the form of administration chosen are known to those skilled in the art and described, for example, in: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, 1995, Mack Publishing Company.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie locale, on parle de traitement endovésical, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à être utilisée sous une forme d'administration endovésicale. Parmi les traitements endovésicaux on préférera l'instillation vésicale, et/ou l'injection intramurale, c'est-à-dire une administration dans l'épaisseur de la paroi de la vessie.Advantageously, the pharmaceutical composition according to the present invention is intended for local administration, this is referred to as endovesical treatment, the pharmaceutical composition according to the present invention is intended for use in an endovesical administration form. Among the endovesical treatments, preference will be given to bladder instillation, and / or intramural injection, that is to say administration into the thickness of the wall of the bladder.
Les dosages de l'antagoniste PARI dans les compositions de l'invention peuvent être ajustés afin d'obtenir une quantité de substance qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une composition particulière à la méthode d'administration. La dose efficace du composé de l'invention varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, la nature de la pathologie, le type du ou des traitements administrés et la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la posologie optimale devra être déterminée par le spécialiste en la matière en fonction des paramètres qu'il juge pertinents. Bien que les doses efficaces puissent varier dans de larges proportions, les doses journalières pourraient s'échelonner entre 0,1 mg et 1000 mg par 24 heures, et préférentiellement entre 1 et 200 mg, pour un adulte d'un poids moyen de 70 kg, en une ou plusieurs prises.Dosages of the PARI antagonist in the compositions of the invention can be adjusted in order to obtain an amount of substance which is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular composition to the method of administration. The effective dose of the compound of the invention varies as a function of many parameters such as, for example, the route of administration chosen, weight, age, sex, the nature of the pathology, the type of treatment (s). administered and the sensitivity of the individual to be treated. Consequently, the optimum dosage should be determined by the specialist in the field according to the parameters he deems relevant. Although the effective doses can vary widely, the daily doses could range between 0.1 mg and 1000 mg per 24 hours, and preferably between 1 and 200 mg, for an adult with an average weight of 70 kg , in one or more takes.
* t.* t.
Les exemples suivants permettent de mieux comprendre l'invention sans en limiter la portée.The following examples provide a better understanding of the invention without limiting its scope.
Exemple 1: effet de la 3-(2-Chloro-phényl)-1-[4-(4-fluorobenzyl)-pipérazin-l-yl]-propénone sur un modèle de vessie isolée de rat (Shimizu et al., Biol. Pharm. Bull. 34(7):1122-1125, 2011).Example 1: Effect of 3- (2-Chloro-phenyl) -1- [4- (4-fluorobenzyl) -piperazin-1-yl] -propenone on an isolated rat bladder model (Shimizu et al., Biol Pharm. Bull. 34 (7): 1122-1125, 2011).
But de l'expérience : Evaluer le rôle de la 3-(2-Chlorophényl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-pipérazin-l-yl]-propénone sur l'amplitude de contraction vésicale à la trypsine et au TFLLR. L'expérience est menée parallèlement sur des vessies naïves et sur des vessies ayant subies une procédure d'inflammation. L'effet du composé de l'invention est comparé à celui d'un antagoniste PARI de référence le composé SCH203099, (Ahn et al. Biochem. Pharmacol. 60(10):1425-1434, 2000).Aim of the experiment: To evaluate the role of 3- (2-Chlorophenyl) -1- [4- (4-fluoro-benzyl) -piperazin-l-yl] -propenone on the amplitude of bladder contraction with trypsin and TFLLR. The experiment is carried out in parallel on naive bladders and on bladders having undergone an inflammation procedure. The effect of the compound of the invention is compared with that of a reference PARI antagonist, the compound SCH203099, (Ahn et al. Biochem. Pharmacol. 60 (10): 1425-1434, 2000).
ProtocoleProtocol
Afin d'induire une inflammation de la vessie, le cyclophophamide est injecté bilatéralement chez des rats (Wistar Han femelles, pesant 250 à 275g le jour de l'expérimentation, provenant de Charles River laboratory France) par voie intrapéritonéale à la dose de 150 mg/kg dans un volume final de 5 mL/kg.In order to induce inflammation of the bladder, cyclophophamide is injected bilaterally into rats (female Wistar Han, weighing 250 to 275 g on the day of the experiment, from Charles River laboratory France) by the intraperitoneal route at a dose of 150 mg / kg in a final volume of 5 mL / kg.
Une évaluation de la douleur est réalisée 2 heures après l'administration du cyclophosphamide.Pain assessment is performed 2 hours after administration of cyclophosphamide.
Chez des animaux naïfs (sans administration de cyclopho sphamide) ou 2 4 heures après l'administration du cyclophosphamide, les animaux sont anesthésiés au pentobarbital (60 mg/kg) et euthanasiés. La vessie est rapidement prélevée et placée dans une solution oxygénée de Krebs-Henseleit modifiée de la composition suivante (mM) : NaCl 114 ; KC1 4,7 ; CaCl·· 2,5 ; MgSO4 1,2 ; ΚΗ2ΡΟ4 1,2 ; NaHCCL 25 et glucose 11,7 (pH 7,4 avec 95% O; et 5% CO4) . La vessie est nettoyée de son tissu conjonctif, pesée, les portions distales et proximales sont enlevées et la vessie est coupée dans le sens longitudinal en deux « strips » égaux. Ces strips sont attachés par du fil de soie et immergés dans une cuve à organe isolé de 10 mL (EMKA Technologies) contenant la solution oxygénée de Krebs-Henseleit avec un mélange 0;/C02 de 95%/5% et maintenu à 37°C. Les strips de vessie sont connectés par le fil de soie à des capteurs isométriques (modèle IT50, EMKA Technologies) connectés à des amplificateurs (EMKA Technologies). Les réponses contractiles sont enregistrées en utilisant le logiciel 10X2® (EMKA Technologies).In naive animals (without administration of cyclophosphamide) or 24 hours after administration of cyclophosphamide, the animals are anesthetized with pentobarbital (60 mg / kg) and euthanized. The bladder is quickly removed and placed in a modified Krebs-Henseleit oxygen solution of the following composition (mM): NaCl 114; KCl 4.7; CaCl · · 2.5; MgSO 4 1.2; ΚΗ 2 ΡΟ 4 1.2; NaHCCL 25 and glucose 11.7 (pH 7.4 with 95% O; and 5% CO 4 ). The bladder is cleansed of its connective tissue, weighed, the distal and proximal portions are removed and the bladder is cut lengthwise into two equal “strips”. These strips are attached by silk thread and immersed in a 10 mL isolated organ tank (EMKA Technologies) containing the oxygenated solution of Krebs-Henseleit with a mixture of 0 ; / C0 2 of 95% / 5% and maintained at 37 ° C. The bladder strips are connected by the silk thread to isometric sensors (model IT50, EMKA Technologies) connected to amplifiers (EMKA Technologies). Contractile responses are recorded using 10X2® software (EMKA Technologies).
Pendant une période de stabilisation initiale d'au moins 90 minutes, des rinçages sont réalisés toutes les 15 minutes et la tension de chaque strip de vessie est réajustée à 1,0g. Ensuite les strips sont exposés à 50 mM de KC1 pour vérifier leur viabilité. Si l'amplitude de contraction des strips est inférieure à 1,0g, les tissus sont écartés et ne sont pas inclus dans l'expérience. Après une deuxième période de stabilisation et de lavage d'au moins 45 minutes, une concentration du composé de l'invention, ou du produit de référence (SCH203099) ou de véhicule est incubée pendant 30 minutes. Ensuite une courbe concentration-réponse cumulative à l'agoniste sélectif PARI, TFLLR (0,1 μΜ à 0,1 mM) ou à la trypsine (10 U à 10000 U BAEE/mL) est réalisée.During an initial stabilization period of at least 90 minutes, rinses are performed every 15 minutes and the tension of each bladder strip is readjusted to 1.0g. Then the strips are exposed to 50 mM of KCl to check their viability. If the contraction amplitude of the strips is less than 1.0 g, the tissues are discarded and are not included in the experiment. After a second stabilization and washing period of at least 45 minutes, a concentration of the compound of the invention, or of the reference product (SCH203099) or of vehicle is incubated for 30 minutes. Then a cumulative concentration-response curve to the selective agonist PARI, TFLLR (0.1 μΜ to 0.1 mM) or to trypsin (10 U to 10,000 U BAEE / mL) is produced.
RésultatsResults
En présence de trypsine à 3000 U BAEE/mL, l'inflammation augmente d'un facteur 2,5 la contractilité vésicale due à l'activation PAR. L'amplitude de contraction est de 0,99 ± 0,20g pour le groupe véhicule naïf versus 2,73 ± 0,34g pour le groupe véhicule traité par du cyclophosphamide.In the presence of trypsin at 3000 U BAEE / mL, inflammation increases bladder contractility by a factor of 2.5 due to PAR activation. The amplitude of contraction is 0.99 ± 0.20 g for the naive vehicle group versus 2.73 ± 0.34 g for the vehicle group treated with cyclophosphamide.
Le composé de l'invention antagonise la contraction vésicale à la trypsine seulement aux fortes concentrations chez les animaux naïfs comme le montre la figure 1. L'amplitude de contraction vésicale est divisée par deux avec le composé de l'invention à 30μΜ versus véhicule (0,55 + 0,24g versus 0,99 ± 0,20g) et rien n'est observé aux autres concentrations du composé de l'invention.The compound of the invention antagonizes the bladder contraction with trypsin only at high concentrations in naive animals as shown in FIG. 1. The amplitude of bladder contraction is halved with the compound of the invention at 30μΜ versus vehicle ( 0.55 + 0.24g versus 0.99 ± 0.20g) and nothing is observed at the other concentrations of the compound of the invention.
Le composé de l'invention antagonise de façon concentrationdépendante la contraction vésicale à la trypsine en condition inflammée (Figure 2) . Jusqu'à 3μΜ le composé de l'invention semble inactif, à ΙΟμΜ le composé de l'invention diminue de 35% 5 la contraction vésicale (1,76 ± 0,30g versus 2,73 ± 0,34g). A 30μΜ le composé de l'invention réduit de 70% environ la contraction vésicale (0,92 ± 0,17g versus 2,73 ± 0,34g).The compound of the invention antagonizes in a concentration-dependent manner the bladder contraction with trypsin in an inflamed condition (FIG. 2). Up to 3μΜ the compound of the invention appears inactive, at ΙΟμΜ the compound of the invention decreases the bladder contraction by 35% (1.76 ± 0.30g versus 2.73 ± 0.34g). At 30μΜ, the compound of the invention reduces bladder contraction by approximately 70% (0.92 ± 0.17g versus 2.73 ± 0.34g).
Le produit de référence (SCH203099) antagonise la contraction vésicale à la trypsine seulement aux fortes 10 concentrations chez les animaux naïfs (Figure 3). L'amplitude de contraction vésicale est divisée par deux en présence de 10μΜ de SCH203099 versus le véhicule (0,48 ± 0,11g versus 0,99 ± 0,20g) et rien n'est observé aux autres concentrations du SCH203099.The standard product (SCH203099) antagonizes bladder contraction with trypsin only at high concentrations in naive animals (Figure 3). The amplitude of bladder contraction is halved in the presence of 10μΜ of SCH203099 versus the vehicle (0.48 ± 0.11g versus 0.99 ± 0.20g) and nothing is observed at the other concentrations of SCH203099.
Le composé SCH203099 antagonise de façon concentration15 dépendante la contraction vésicale à la trypsine en condition inflammée (Figure 4). Une réduction de 25% est observée avec 3μΜ de SCH203099 (2,05 ± 053g versus 2,73 ± 0,34g), une diminution de 35% est notée en présence 10μΜ de SCH203099 (1,77 ± 0,38g versus 2,73 + 0,34g) et le SCH203099 à 30μΜ réduit de 60% la contraction 20 vésicale (1,04 ± 0,16g versus 2,73 ± 0,34g).Compound SCH203099 concentration-dependent antagonizes bladder contraction to trypsin under inflamed conditions (Figure 4). A 25% reduction is observed with 3μΜ of SCH203099 (2.05 ± 053g versus 2.73 ± 0.34g), a decrease of 35% is noted in the presence of 10μΜ of SCH203099 (1.77 ± 0.38g versus 2, 73 + 0.34g) and SCH203099 at 30μΜ reduced bladder contraction by 60% (1.04 ± 0.16g versus 2.73 ± 0.34g).
En présence de 100μΜ de TFLLR, l'inflammation augmente d'un facteur 2 la contractilité vésicale due à l'activation PARI. L'amplitude de contraction est de 0,59 + 0,14g pour le groupe véhicule naïf versus 1,10 + 0,18g pour le groupe véhicule traité 25 par du cyclophosphamide.In the presence of 100μΜ of TFLLR, inflammation increases by a factor of 2 bladder contractility due to PARI activation. The amplitude of contraction is 0.59 + 0.14 g for the naive vehicle group versus 1.10 + 0.18 g for the vehicle group treated with cyclophosphamide.
Le composé de l'invention antagonise de façon concentrationdépendante la contraction vésicale au TFLLR chez les animaux naïfs. A ΙμΜ le composé de l'invention paraît inactif, à 3μΜ une diminution de 45% de la contraction vésicale est observée (0,33 ± 30 0,05g versus 0,59 ± 0,14g). A 10μΜ le composé de l'invention réduit de 70% la contraction vésicale (0,18 ± 0,04g versus 0,59 ± 0,14g). A 30μΜ le composé de l'invention abolit complètement la contraction vésicale (0,00 ± 0,04g versus 0,59 ± 0,14g) avec même une relaxation du tissu au cours de l'expérience (Figure 5).The compound of the invention concentration-dependent antagonizes bladder contraction at TFLLR in naive animals. At ΙμΜ the compound of the invention appears inactive, at 3μΜ a 45% decrease in bladder contraction is observed (0.33 ± 0.05g versus 0.59 ± 0.14g). At 10μΜ, the compound of the invention reduces bladder contraction by 70% (0.18 ± 0.04g versus 0.59 ± 0.14g). At 30μΜ, the compound of the invention completely abolishes bladder contraction (0.00 ± 0.04g versus 0.59 ± 0.14g) with even relaxation of the tissue during the experiment (FIG. 5).
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Le composé de l'invention antagonise également de façon concentration-dépendante la contraction vésicale au TFLLR en condition inflammée (Figure 6). Jusqu'à 3μΜ peu d'effet probant (10% de réduction seulement), à 10μΜ le composé de l'invention diminue de 60% la contraction vésicale (0,45 ± 0,13g versus 1,10 ± 0,18g) et à 30μΜ le composé de l'invention réduit de 90% la réponse contractile (0,11 ± 0,04g versus 1,10 ± 0,18g).The compound of the invention also antagonizes in a concentration-dependent manner the bladder contraction at TFLLR in an inflamed condition (FIG. 6). Up to 3μΜ little convincing effect (10% reduction only), at 10μΜ the compound of the invention reduces bladder contraction by 60% (0.45 ± 0.13g versus 1.10 ± 0.18g) and at 30μΜ the compound of the invention reduces the contractile response by 90% (0.11 ± 0.04g versus 1.10 ± 0.18g).
Le produit de référence (SCH203099) antagonise la contraction vésicale au TFLLR seulement aux fortes concentrations chez les animaux naïfs (Figure 7). L'amplitude de contraction vésicale est divisée par deux en présence de 10μΜ de SCH203099 versus le véhicule (0,26 ± 0,07g versus 0,59 ± 0,14g) et rien n'est observé aux autres concentrations du SCH203099.The reference product (SCH203099) antagonizes TFLLR bladder contraction only at high concentrations in naive animals (Figure 7). The amplitude of bladder contraction is halved in the presence of 10μΜ of SCH203099 versus the vehicle (0.26 ± 0.07g versus 0.59 ± 0.14g) and nothing is observed at the other concentrations of SCH203099.
Le composé SCH203099 antagonise de façon concentrationdépendante la contraction vésicale au SFLLR en condition inflammée (Figure 8). A 3μΜ de SCH203099, peu d'effet probant n'est observé (réduction de 10%). Une diminution de 35% est notée en présence 10μΜ de SCH203099 (0,73 ± 0,10g versus 1,10 ± 0,18g) et le SCH203099 à 30μΜ réduit de 55% la contraction vésicale (0,49 ± 0,08g versus 1,10 ± 0,18g).The SCH203099 compound antagonizes in a concentration-dependent manner the bladder contraction at SFLLR in inflamed conditions (Figure 8). At 3μΜ of SCH203099, little convincing effect is observed (reduction of 10%). A reduction of 35% is noted in the presence of 10μΜ of SCH203099 (0.73 ± 0.10g versus 1.10 ± 0.18g) and SCH203099 at 30μΜ reduces bladder contraction by 55% (0.49 ± 0.08g versus 1.10 ± 0.18g).
En résumé, les contractions vésicales induites par la trypsine sont antagonisées de la même manière par le produit de référence (SCH203099) et le composé de l'invention. En revanche, sur les contractions vésicales induites par l'agoniste PARI, le composé de l'invention est plus puissant sur les vessies inflammées.In summary, the bladder contractions induced by trypsin are antagonized in the same way by the reference product (SCH203099) and the compound of the invention. On the other hand, on the bladder contractions induced by the PARI agonist, the compound of the invention is more potent on inflamed bladders.
Les inventeurs ont ainsi démontré de façon surprenante que le composé de l'invention réduit efficacement les réponses contractiles exacerbées d'une vessie inflammée et/ou hyperactive, c'est-à-dire que le composé de l'invention semble particulièrement intéressant dans les cas d'un syndrome douloureux vésical mais également dans le cas d'un syndrome d'hyperactivité vésicale.The inventors have thus surprisingly demonstrated that the compound of the invention effectively reduces the exacerbated contractile responses of an inflamed and / or overactive bladder, that is to say that the compound of the invention seems particularly advantageous in case of a painful bladder syndrome but also in the case of an overactive bladder syndrome.
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Exemple 2 : effets du vorapaxar et de l'atopaxar sur un modèle de vessie isolée de rat.Example 2: Effects of vorapaxar and atopaxar on an isolated rat bladder model.
Le but de cette étude est d'évaluer les effets du vorapaxar et de l'atopaxar sur l'amplitude de contraction vésicale à la trypsine et au TFLLR.The aim of this study is to evaluate the effects of vorapaxar and atopaxar on the amplitude of bladder contraction to trypsin and TFLLR.
Ces expériences ont été menées sur des vessies naïves. Le protocole utilisé est le même que celui décrit dans l'exemple 1.These experiments were carried out on naive bladders. The protocol used is the same as that described in Example 1.
Résultats obtenus avec le vorapaxar :Results obtained with vorapaxar:
En présence de trypsine à 3000 U BAEE/mL, l'inflammation augmente d'un facteur deux la contractilité vésicale. L'amplitude de contraction passe de 0,93 ± 0,10g à 1,97 ± 0,14g. Le vorapaxar à 3 μΜ antagonise la contraction vésicale à la trypsine chez les animaux naïfs comme le montre la figure 9. L'amplitude de contraction vésicale est antagonisée en présence de 3 μΜ de vorapaxar versus véhicule (0,79 + 0,14g versus 1,04 + 0,16g, respectivement) . A la concentration de 10 μΜ la moindre efficacité est due à la faible solubilité du composé. Ceci est confirmé à la concentration de 30 μΜ.In the presence of trypsin at 3000 U BAEE / mL, inflammation increases bladder contractility by a factor of two. The amplitude of contraction goes from 0.93 ± 0.10g to 1.97 ± 0.14g. Vorapaxar at 3 μΜ antagonizes bladder contraction with trypsin in naive animals as shown in Figure 9. The amplitude of bladder contraction is antagonized in the presence of 3 μΜ of vorapaxar versus vehicle (0.79 + 0.14g versus 1 , 04 + 0.16g, respectively). At a concentration of 10 μΜ the lower efficiency is due to the low solubility of the compound. This is confirmed at the concentration of 30 μΜ.
En présence de 100 μΜ de TFLLR, la contractilité vésicale augmente par l'activation PARI. L'amplitude de contraction est de 0,57 ± 0,11g. Le vorapaxar antagonise de façon concentrationdépendante la contraction vésicale au TFLLR chez les animaux naïfs (Figure 10) . A 3 nM le vorapaxar induit une diminution de près de 50% de la contraction vésicale (0,31 + 0,12g versus 0,57 ± 0,11g) . A 10 nM le vorapaxar réduit de 75% la contraction vésicale (0,14 + 0,02g versus 0,57 ± 0,11g). A partir de 1 μΜ le vorapaxar abolit complètement la contraction vésicale (0,04 ±In the presence of 100 μΜ of TFLLR, bladder contractility increases by PARI activation. The amplitude of contraction is 0.57 ± 0.11g. Vorapaxar concentration-dependent antagonizes bladder contraction at TFLLR in naive animals (Figure 10). At 3 nM vorapaxar induces a decrease of nearly 50% in bladder contraction (0.31 + 0.12g versus 0.57 ± 0.11g). At 10 nM, vorapaxar reduces bladder contraction by 75% (0.14 + 0.02g versus 0.57 ± 0.11g). From 1 μΜ vorapaxar completely abolishes bladder contraction (0.04 ±
0,03g ± 0,57 ± 0,11g), comme le montre la figure 10.0.03g ± 0.57 ± 0.11g), as shown in figure 10.
Résultats obtenus avec l'atopaxar :Results obtained with atopaxar:
En présence de trypsine à 3000 U BAEE/mL l'amplitude de contraction augmente de plus d'un facteur deux (0,76 ± 0,08g versus 1,93 ± 0,09g). L'atopaxar antagonise de façon concentration-dépendante la contraction vésicale à la trypsine chez les animaux naïfs comme le montre la figure 11. A 1 μΜIn the presence of trypsin at 3000 U BAEE / mL, the amplitude of contraction increases by more than a factor of two (0.76 ± 0.08g versus 1.93 ± 0.09g). Atopaxar concentration-dependent antagonizes bladder contraction to trypsin in naive animals as shown in Figure 11. At 1 μΜ
C 1 ' , l'atopaxar induit une légère diminution de la contraction vésicale (1,02 ± 0,20g versus 1,17 + 0,10g). A 3 μΜ l'atopaxar réduit de 38% la contraction vésicale (0,74 ± 0,19g versus 1,17 ± 0,10g). A 10 μΜ l'atopaxar réduit de 70% la contraction vésicale (0,36 ± 0,15 g versus 1,17 + 0,10g) et l'abolit complètement à 30μΜ (Figure 11).C 1 ', atopaxar induces a slight decrease in bladder contraction (1.02 ± 0.20g versus 1.17 + 0.10g). At 3 μΜ atopaxar reduces bladder contraction by 38% (0.74 ± 0.19g versus 1.17 ± 0.10g). At 10 μΜ atopaxar reduces bladder contraction by 70% (0.36 ± 0.15 g versus 1.17 + 0.10 g) and completely abolishes it at 30 μΜ (Figure 11).
En présence de 100 μΜ de TFLLR, la contractilité vésicale augmente par l'activation PARI. L'amplitude de contraction atteint 0,50 + 0,09g. L'atopaxar antagonise de façon concentration-dépendante la contraction vésicale au TFLLR chez les animaux naïfs à partir de 10 nM (figure 12) . A 10 nM l'atopaxar induit une diminution de plus de 50% de la contraction vésicale (0,21 ± 0,03g versus 0,50 ± 0,09g). A 1 μΜ l'atopaxar abolit presque la contraction vésicale avec une réduction de plus de 80% (0,08 ± 0,03g versus 0,50 ± 0,09g), comme le montre la figure 12.In the presence of 100 μΜ of TFLLR, bladder contractility increases by PARI activation. The amplitude of contraction reaches 0.50 + 0.09g. Atopaxar concentration-dependent antagonizes bladder contraction at TFLLR in naive animals from 10 nM (Figure 12). At 10 nM atopaxar induces a reduction of more than 50% in bladder contraction (0.21 ± 0.03g versus 0.50 ± 0.09g). At 1 μΜ atopaxar almost abolishes bladder contraction with a reduction of more than 80% (0.08 ± 0.03g versus 0.50 ± 0.09g), as shown in Figure 12.
En conclusion, le vorapaxar et l'atopaxar préviennent les contractions vésicales en conditions physiologiques. Les inventeurs ont ainsi démontré que les antagonistes PARI réduisent efficacement les réponses contractiles, c'est-à-dire qu'ils semblent être particulièrement intéressants dans les pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales et notamment dans les cas de syndrome douloureux vésical.In conclusion, vorapaxar and atopaxar prevent bladder contractions under physiological conditions. The inventors have thus demonstrated that the PARI antagonists effectively reduce contractile responses, that is to say that they appear to be particularly advantageous in functional pelvic-perineal pathologies and in particular in cases of painful bladder syndrome.
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