OA16625A - Process for preparing the L-Arginine salt of Perindopril. - Google Patents
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Abstract
Procédé de préparation du composé de formule (I) : Process for preparing the compound of formula (I):
Description
La présente invention concerne un procédé de préparation du sel de L-arginine du périndopril de formule (I) :The present invention relates to a process for preparing the L-arginine salt of perindopril of formula (I):
Le périndopril, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, et plus particulièrement son sel de L-arginine, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.Perindopril, as well as its pharmaceutically acceptable salts, and more particularly its L-arginine salt, have interesting pharmacological properties.
Leur principale propriété est d'inhiber l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ou kininase II), ce qui permet d'une part d'empêcher la transformation du décapeptide angiotensine I en octapeptide angiotensine II (vasoconstricteur), et d'autre part de prévenir la dégradation de la bradykinine (vasodilatateur) en peptide inactif.Their main property is to inhibit the angiotensin I converting enzyme (or kininase II), which makes it possible, on the one hand, to prevent the transformation of the angiotensin I decapeptide into angiotensin II octapeptide (vasoconstrictor), and of on the other hand to prevent the degradation of bradykinin (vasodilator) into inactive peptide.
Ces deux actions contribuent aux effets bénéfiques du périndopril dans les maladies cardiovasculaires, tout particulièrement l'hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque et la maladie coronaire stable.Both of these actions contribute to the beneficial effects of perindopril in cardiovascular disease, particularly high blood pressure, heart failure and stable coronary disease.
Le périndopril, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0 049 658.Perindopril, its preparation and its use in therapy have been described in European patent EP 0 049 658.
Le sel de L-arginine du périndopril a été décrit pour la première fois dans le brevet européen EP 1 354 873.The L-arginine salt of perindopril was described for the first time in European patent EP 1 354 873.
Les formes cristallines alpha et bêta du sel de L-arginine du périndopril ont été décrites dans les brevets européens EP 1 989 182 et EP 2 016 051.The alpha and beta crystal forms of the L-arginine salt of perindopril have been described in European patents EP 1 989 182 and EP 2 016 051.
La forme cristalline gamma du sel de L-arginine du périndopril a été décrite dans la demande de brevet WO 2009/157018.The gamma crystal form of the L-arginine salt of perindopril has been described in patent application WO 2009/157018.
Compte tenu de l'intérêt pharmaceutique du périndopril L-arginine, il était primordial de l'obtenir avec un bon rendement et une excellente pureté.Considering the pharmaceutical interest of perindopril L-arginine, it was essential to obtain it with a good yield and excellent purity.
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-2Plus particulièrement, le problème était à la fois de trouver des conditions dans lesquelles la salification du périndopril par la L-arginine se fait correctement, et d'isoler facilement le sel de L-arginine du périndopril du milieu réactionnel.More particularly, the problem was both to find conditions under which the salification of perindopril by L-arginine takes place correctly, and to easily isolate the L-arginine salt of perindopril from the reaction medium.
En effet, la plupart des expériences menées par le Demandeur pour obtenir le sel de Larginine du périndopril à partir de périndopril et de L-arginine ont conduit à un produit d'aspect gélatineux, très difficile à processer par la suite.In fact, most of the experiments carried out by the Applicant to obtain the Larginine salt of perindopril from perindopril and L-arginine have resulted in a product of gelatinous appearance, which is very difficult to process subsequently.
Le brevet EP l 279 665 décrit une méthode d'obtention de sels de périndopril, plus spécifiquement le sel de tert-butylamine. La méthode décrite permet de coupler la partie N[l-(S)-éthoxycarbonyl-butyI]-(S)-alanine à la partie (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxyperhydroindole en évitant les impuretés de cyclisation qui résultent habituellement du couplage peptidique. Le sel de tert-butylamine du périndopril est ainsi obtenu dans l'Exemple 3 de EP l 279 665 avec un bon rendement (80%) et une excellente pureté (99%).Patent EP 1,279,665 describes a method for obtaining salts of perindopril, more specifically the tert-butylamine salt. The method described makes it possible to couple the N [l- (S) -ethoxycarbonyl-butyI] - (S) -alanine part to the (2S, 3aS, 7aS) -2-carboxyperhydroindole part, avoiding the cyclization impurities which usually result from the peptide coupling. The tert-butylamine salt of perindopril is thus obtained in Example 3 of EP 1 279 665 with a good yield (80%) and an excellent purity (99%).
Le Demandeur a appliqué le procédé décrit dans l'Exemple 3 de EP l 279 665 à la préparation du sel de L-arginine du périndopril. Cependant, le remplacement de la tertbutylamine par la (L)-arginine en suivant par ailleurs le mode opératoire de EP l 279 665 n'a pas permis d'obtenir le sel de L-arginine du périndopril avec un bon rendement (voir Exemple comparatif A).The Applicant applied the process described in Example 3 of EP 1 279 665 to the preparation of the L-arginine salt of perindopril. However, the replacement of tertbutylamine by (L) -arginine by also following the procedure of EP 1 279 665 did not make it possible to obtain the L-arginine salt of perindopril with a good yield (see Comparative Example AT).
De façon surprenante, lorsque la salification est cette fois effectuée dans un système de solvants choisi parmi acétonitrile / diméthylsulfoxyde, acétate d'éthyle / diméthylsulfoxyde et acétonitrîle / diméthylsulfoxyde / toluène, le sel de L-arginine du périndopril est alors obtenu avec un bon rendement et une excellente pureté, et l'isolement est grandement facilité.Surprisingly, when the salification is this time carried out in a solvent system chosen from acetonitrile / dimethylsulfoxide, ethyl acetate / dimethylsulfoxide and acetonitrile / dimethylsulfoxide / toluene, the L-arginine salt of perindopril is then obtained with a good yield. and excellent purity, and the isolation is greatly facilitated.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de préparation du sel de Largînine du périndopril par réaction entre le périndopril et la L-arginine dans un système de solvants choisi parmi :More specifically, the present invention relates to a process for preparing the Larginin salt of perindopril by reaction between perindopril and L-arginine in a solvent system chosen from:
un mélange binaire d'acétonitrile et de diméthylsulfoxyde, un mélange binaire d'acétate d'éthyle et de diméthylsulfoxyde, un mélange ternaire d'acétonitrile, de diméthylsulfoxyde et de toluène, à une température de 10 à 100°C, préférentiellement de 40 à 80°C,a binary mixture of acetonitrile and dimethylsulfoxide, a binary mixture of ethyl acetate and dimethylsulfoxide, a ternary mixture of acetonitrile, dimethylsulfoxide and toluene, at a temperature of 10 to 100 ° C, preferably from 40 to 40 to 80 ° C,
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-3suivie de l'isolement par filtration du sel de L-arginine ainsi obtenu.-3following the isolation by filtration of the L-arginine salt thus obtained.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, le périndoprîl (acide libre) utilisé dans la réaction est obtenu par réaction de la N-[l-(S)-éthoxycarbonyl-butyl]-(S)-alanine de formule (II) :According to one embodiment of the present invention, the perindopril (free acid) used in the reaction is obtained by reacting N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-butyl] - (S) -alanine of formula (II) :
(Π) avec un agent d'activation, préférentiellement le N, N'-carbonyldiimidazole, le phosgène, le triphosgène, le (l,l'-carbonyldi(l,2,4-triazole) ou le di(N-succinimidyl)carbonate, dans un solvant organique ou système de solvants organiques, préférentiellement l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, à une température de - 20°C à 80°C, préférentiellement de - ÎO à 40°C, suivie de la réaction du composé intermédiaire de formule (III) ainsi obtenu :(Π) with an activating agent, preferably N, N'-carbonyldiimidazole, phosgene, triphosgene, (l, l'-carbonyldi (l, 2,4-triazole) or di (N-succinimidyl) carbonate, in an organic solvent or organic solvent system, preferably acetonitrile, ethyl acetate or dichloromethane, at a temperature of - 20 ° C to 80 ° C, preferably - 10 to 40 ° C, followed of the reaction of the intermediate compound of formula (III) thus obtained:
avec le (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxyperhydroindole, à une température de 0°C à 80°C, préférentiellement de 5 à 40°C.with (2S, 3aS, 7aS) -2-carboxyperhydroindole, at a temperature of 0 ° C to 80 ° C, preferably 5 to 40 ° C.
Par agent d'activation, on entend un composé de formule X2C=O dans laquelle X représente un groupe partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate, imidazolyle, l ,2,4-triazolyle, succinimidyle ou alkoxy éventuellement substitué.By activating agent is meant a compound of formula X2C = O in which X represents a leaving group such as, for example, a halogen atom or a tosylate, mesylate, imidazolyl, l, 2,4-triazolyl, succinimidyl or optionally substituted alkoxy.
Lorsque l'agent d'activation est le N, N'-carbonyldiimidazole, la quantité de N, N'carbonyldiimidazole est préférentiellement comprise entre 0,8 et l,2 mole par mole de N-[l(S)-éthoxycarbonyl-butyl]-(S)-alanine.When the activating agent is N, N'-carbonyldiimidazole, the amount of N, N'carbonyldiimidazole is preferably between 0.8 and 1.2 moles per mole of N- [l (S) -ethoxycarbonyl-butyl ] - (S) -alanine.
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-4La quantité de (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxyperhydroindole est préférentiellement comprise entre 0,8 et 1,2 mole par mole deN-[l-(S)-éthoxycarbonyi-butyl]-(S)-alanine.-4The amount of (2S, 3aS, 7aS) -2-carboxyperhydroindole is preferably between 0.8 and 1.2 mole per mole of N- [1- (S) -ethoxycarbonyi-butyl] - (S) -alanine.
Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, le périndopril (acide libre) utilisé dans la réaction est obtenu par désalification du périndopril tert-buty lamine par action d'un acide.According to another embodiment of the present invention, the perindopril (free acid) used in the reaction is obtained by desalination of perindopril tert-butylamine by the action of an acid.
Par désalification du périndopril tert-butylamine, on entend retour au périndopril sous forme d'acide libre.By desalification of perindopril tert-butylamine is meant a return to perindopril in the form of free acid.
Les exemples suivants illustrent l’invention.The following examples illustrate the invention.
Ces exemples ne conduisent pas tous à la forme cristalline delta pure.These examples do not all lead to the pure delta crystal form.
Abréviations :Abbreviations:
CDT (1,1 '-CarbonylDi( 1,2,4-Triazole))CDT (1,1 '-CarbonylDi (1,2,4-Triazole))
DMSO Diméthyl sulfoxydeDMSO Dimethyl sulfoxide
DSC (Di(N-Succinimidyl)Carbonate)DSC (Di (N-Succinimidyl) Carbonate)
HPLC High Performance Liquid Chromatography (Chromatographie en phase liquide à haute performance) m/m rapport exprimé en masse/masseHPLC High Performance Liquid Chromatography m / m ratio expressed as mass / mass
Les filtrations sont exprimées de façon standard, en kg de jus filtré par heure et par m2 de surface filtrante.The filtrations are expressed in a standard way, in kg of filtered juice per hour and per m 2 of filtering surface.
EXEMPLE 1 : Sel de L-arginine du périndopril - à partir du périndopril (acide libre), dans un mélange binaire acétonitrile/DMSO 25/75 sans amorceEXAMPLE 1: L-arginine salt of perindopril - from perindopril (free acid), in a binary mixture of acetonitrile / DMSO 25/75 without a primer
Le périndopril (12,5 g, 1 éq.) et la L-arginine (5,32 g - 0,9 éq) sont mis en suspension dans un mélange d'acétonitrile (20 g, d = 0,787) et de DMSO (61 g, d = 1,100). Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant une nuit. Le produit est ensuite isolé par filtration sur fritté. Le gâteau est lavé et séché.Perindopril (12.5 g, 1 eq.) And L-arginine (5.32 g - 0.9 eq) are suspended in a mixture of acetonitrile (20 g, d = 0.787) and DMSO ( 61 g, d = 1.100). The reaction medium is heated to 50 ° C. overnight. The product is then isolated by filtration on a frit. The cake is washed and dried.
ORIGINALORIGINAL
-5Le périndopril arginine (I4,5g) est obtenu avec un rendement de 79 % par rapport au périndoprîl. La phase cristalline isolée est la phase delta. La qualité HPLC du produit isolé est supérieure à 99,0 %.-5The perindopril arginine (I4.5g) is obtained with a yield of 79% relative to perindopril. The isolated crystalline phase is the delta phase. The HPLC quality of the isolated product is better than 99.0%.
Le débit de filtration des jus mères est de l'ordre de 6000 kg/h/m2.The filtration rate of the mother liquors is of the order of 6000 kg / h / m 2 .
Le sel de L-arginine du périndopril ainsi obtenu est sous la forme cristalline delta. Celle-ci a le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre à anticathode de cuivre et exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta et d'intensité relative, exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense :The L-arginine salt of perindopril thus obtained is in the crystalline delta form. This has the following X powder diffraction pattern, measured on a copper anticathode diffractometer and expressed in terms of inter-reticular distance d, Bragg angle 2 theta and relative intensity, expressed as a percentage of at the most intense line:
Chaque raie est considérée avoir une précision de ± 0,2° en 2-thêta.Each line is considered to have an accuracy of ± 0.2 ° in 2-theta.
Figure l : Difïractogramme de la forme delta du périndopril L-arginine.Figure 1: Difractogram of the delta form of perindopril L-arginine.
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-6EXEMPLE 2 : Sel de L-arginine du périndopril - à partir du périndopril (acide libre), dans un mélange binaire acétonitrile/DMSO 25/75 avec amorce-6EXAMPLE 2: L-arginine salt of perindopril - from perindopril (free acid), in a binary mixture of acetonitrile / DMSO 25/75 with primer
Le périndopril (100 g, l éq.) et la L-arginine (42,6 g, 0,9 éq.) sont mis en suspension dans un mélange d'acétonitrile (220 g, d = 0,787) et de diméthylsulfoxyde (630 g, d = 1,100). Le milieu réactionnel est chauffé à 70°C pendant 3h et amorcé avec 2 % de phase delta puis refroidi à 40°C en lh. Le milieu est conservé sous agitation à 40°C pendant 18h puis refroidi à 20°C en lh. Le produit est ensuite isolé par filtration. Le gâteau est lavé et séché,Perindopril (100 g, l eq.) And L-arginine (42.6 g, 0.9 eq.) Are suspended in a mixture of acetonitrile (220 g, d = 0.787) and dimethylsulfoxide (630 g, d = 1.100). The reaction medium is heated at 70 ° C for 3 h and initiated with 2% of delta phase then cooled to 40 ° C over 1 h. The medium is kept under stirring at 40 ° C for 18 h then cooled to 20 ° C over 1 h. The product is then isolated by filtration. The cake is washed and dried,
Le périndopril (L)-arginine (119 g) est obtenu avec un rendement de 79 % (amorce déduite) par rapport au périndopril. La qualité HPLC du produit isolé est supérieure à 99,0 %.Perindopril (L) -arginine (119 g) is obtained with a yield of 79% (deduced primer) relative to perindopril. The HPLC quality of the isolated product is better than 99.0%.
Le débit de filtration des jus mères se situe environ à 6000 kg/h/m2.The filtration rate of the mother juices is approximately 6000 kg / h / m 2 .
EXEMPLE 3 : Procédure générale de fabrication du périndopril (acide libre) à partir de (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxy-perhydroindole et de N-[l-(S)-éthoxycarbonyl-butyl]-(S)-alanine par activation avec le N, N'-carbonyldiimidazole.EXAMPLE 3: General procedure for the manufacture of perindopril (free acid) from (2S, 3aS, 7aS) -2-carboxy-perhydroindole and from N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-butyl] - (S) -alanine by activation with N, N'-carbonyldiimidazole.
La N-[l-(S)-éthoxycarbonyl-butyl]-(S)-alanine (65 g, 1 éq.) et le N, N'-carbonyldiimidazole (48 g, 1 éq.) sont chargés puis de l'acétonîtrile (500 g) est additionné. Le milieu réactionnel est ensuite agité à une température inférieure à +10°C pendant 3h.N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-butyl] - (S) -alanine (65 g, 1 eq.) And N, N'-carbonyldiimidazole (48 g, 1 eq.) Are then charged with the acetonitrile (500 g) is added. The reaction medium is then stirred at a temperature below + 10 ° C. for 3 h.
Le milieu réactionnel est coulé sur le (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxyperhydroindole (50 g, 1 éq.), une nouvelle charge d'acétonitrile (80 g) est utilisée pour rincer l’équipement.The reaction medium is run over (2S, 3aS, 7aS) -2-carboxyperhydroindole (50 g, 1 eq.), A new charge of acetonitrile (80 g) is used to rinse the equipment.
Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 5 h à une température inférieure à +10°C puis clarifié sur un filtre pour obtenir une solution limpide.The reaction medium is then stirred for 5 h at a temperature below + 10 ° C. and then clarified on a filter to obtain a clear solution.
EXEMPLE 4 : Sel de L-arginine du périndopril - à partir de (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxyperhydroindole, dans un mélange binaire acétonitrile/DMSO 50/50 avec amorceEXAMPLE 4: L-arginine salt of perindopril - from (2S, 3aS, 7aS) -2-carboxyperhydroindole, in a binary mixture of acetonitrile / DMSO 50/50 with primer
Le périndopril L-arginine (110 g) est obtenu par coulée de la solution dans l'acétonitrile de périndopril (100 g de produit) synthétisé selon la procédure générale de l'Exemple 3 sur une suspension de L-arginine (44,3 g, 0,85éq.) dans le DMSO (540 g, d = 1,100) à 50°C, le milieuPerindopril L-arginine (110 g) is obtained by pouring the solution in acetonitrile of perindopril (100 g of product) synthesized according to the general procedure of Example 3 on a suspension of L-arginine (44.3 g , 0.85 eq.) In DMSO (540 g, d = 1.100) at 50 ° C, the medium
ORIGINALORIGINAL
-7réactionnel est amorcé avec 2% de la forme cristalline delta (composé de l'Exemple l). Le milieu est maintenu sous agitation à 50°C pendant I5h puis refroidi à 20°C avec une pente de 0,5°C/min. La suspension est filtrée en cellule de filtration. Le rendement est de 75% (amorce déduite) par rapport au périndopril engagé. La qualité du produit isolé est supérieure à 99,0 % 5 par HPLC.The reaction is started with 2% of the crystalline delta form (compound of Example 1). The medium is kept under stirring at 50 ° C. for 15 h then cooled to 20 ° C. with a slope of 0.5 ° C./min. The suspension is filtered in a filtration cell. The yield is 75% (primer deduced) relative to the committed perindopril. The quality of the isolated product is better than 99.0% by HPLC.
Le débit de filtration des jus mères est d'environ 5000 kg/h/m2.The filtration rate of the mother juices is approximately 5000 kg / h / m 2 .
EXEMPLE 5 : Sel de L-arginine du périndopril - à partir de (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxyperhydroindole, dans un mélange binaire acétonitrile/DMSO 75/25 avec amorceEXAMPLE 5: L-arginine salt of perindopril - from (2S, 3aS, 7aS) -2-carboxyperhydroindole, in a binary mixture of acetonitrile / DMSO 75/25 with primer
Le périndopril L-arginine (42 g) est obtenu par coulée de la solution dans l'acétonitrile de périndopril (38 g de produit) synthétisé selon la procédure générale de l'Exemple 3 par ajout de L-arginine (17 g, 0,85 éq.) en suspension dans le diméthylsulfoxyde (78 g) à la température de 40°C et après amorçage avec 4 % massique de périndopril L-arginine sous forme delta (composé de l'Exemple l). La filtration a lieu à 40°C en cellule de filtration.Perindopril L-arginine (42 g) is obtained by pouring the solution in acetonitrile of perindopril (38 g of product) synthesized according to the general procedure of Example 3 by adding L-arginine (17 g, 0, 85 eq.) In suspension in dimethylsulfoxide (78 g) at a temperature of 40 ° C. and after initiation with 4% by mass of perindopril L-arginine in delta form (compound of Example 1). Filtration takes place at 40 ° C in a filtration cell.
Le rendement est de 73 % (amorce déduite) par rapport au périndopril engagé. La qualité du produit isolé est supérieure à 99,0 % par HPLC.The yield is 73% (primer deduced) relative to the committed perindopril. The quality of the isolated product is better than 99.0% by HPLC.
Le débit de filtration des jus mères est d'environ 5700 kg/h/m2.The filtration rate of the mother juices is approximately 5700 kg / h / m 2 .
EXEMPLE 6 : Sel de L-arginine du périndopril - à partir de (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxyperhydroindole et de triphosgène.EXAMPLE 6: L-arginine salt of perindopril - from (2S, 3aS, 7aS) -2-carboxyperhydroindole and triphosgene.
La N-[l-(S)-éthoxycarbonyl-butyl]-(S)-alanine (20 g, l éq.), Na2HPO4,l2 H2O (43 g, l,3 éq.) sont mis en suspension dans le dichlorométhane (212 g). Le milieu réactionnel est porté à reflux puis une solution de triphosgène (9,55g, 0,35 éq.) dans le dichlorométhane (64 g) est coulée. Après des lavages liquide/liquide de la phase organique à l'eau, le dichlorométhane est évaporé pour conduire à la N-[l-(S)-éthoxycarbonyl-butyl]-(S)-alanine activée de formule (III) (22 g). Celle-ci est ensuite mise en solution dans l'acétonitrile (I80 g). La solution est coulée sur le (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxyperhydroindole (l5 g, l éq.) et le milieu réactionnel est agité pendant environ 5 h en présence de triéthylamine (9,15 g, l éq.) à une température inférieure à 10°C puis clarifié sur un filtre pour obtenir une solution limpide. Le sel de L-arginine du périndopril est obtenu par ajout de L-arginine (14,5 g, 0,90 éq.) en suspension dans le DMSO &N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-butyl] - (S) -alanine (20 g, 1 eq.), Na2HPO4, 12 H2O (43 g, 1.3 eq.) Are suspended in dichloromethane. (212 g). The reaction medium is brought to reflux and then a solution of triphosgene (9.55 g, 0.35 eq.) In dichloromethane (64 g) is poured. After liquid / liquid washes of the organic phase with water, the dichloromethane is evaporated to yield N- [l- (S) -ethoxycarbonyl-butyl] - (S) -alanine of formula (III) (22 g). This is then dissolved in acetonitrile (180 g). The solution is poured onto (2S, 3aS, 7aS) -2-carboxyperhydroindole (15 g, l eq.) And the reaction medium is stirred for about 5 h in the presence of triethylamine (9.15 g, l eq.) At a temperature below 10 ° C and then clarified on a filter to obtain a clear solution. The L-arginine salt of perindopril is obtained by adding L-arginine (14.5 g, 0.90 eq.) Suspended in DMSO &
ORIGINALORIGINAL
-8(l 80 g) à la température de 5O°C. Après un temps de contact d'environ 5h, le milieu est amorcé avec 2 % de forme delta puis agité une nuit à 50°C et filtré en cellule de filtration.-8 (l 80 g) at a temperature of 50 ° C. After a contact time of approximately 5 h, the medium is initiated with 2% delta form then stirred overnight at 50 ° C. and filtered in a filtration cell.
Le périndopril L-arginine (43 g) est obtenu avec un rendement de 89 % par rapport au (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxyperhydroindole (amorce déduite). La qualité HPLC du produit isolé est supérieure à 99 %.Perindopril L-arginine (43 g) is obtained with a yield of 89% relative to (2S, 3aS, 7aS) -2-carboxyperhydroindole (deduced primer). The HPLC quality of the isolated product is greater than 99%.
Le débit de filtration des jus mères est d'environ 2000 kg/h/m2.The filtration rate of the mother juices is approximately 2000 kg / h / m 2 .
Mettre le périndopril tert-butylamine (103 g, l éq.) et du chlorure de sodium (5,84 g) en suspension dans le toluène (268 g, d - 0,867). Agiter à température ambiante.Suspend perindopril tert-butylamine (103 g, 1 eq.) And sodium chloride (5.84 g) in toluene (268 g, d - 0.867). Stir at room temperature.
Ajouter une solution d’acide chlorhydrique (57,8 mL, # 4 N, l éq.). Agiter 40 minutes à température ambiante. Séparer la phase toluénique de la phase aqueuse.Add hydrochloric acid solution (57.8 mL, # 4 N, 1 eq.). Stir 40 minutes at room temperature. Separate the toluene phase from the aqueous phase.
Laver la phase aqueuse par du toluène (2 x 90 g, d = 0,867).Wash the aqueous phase with toluene (2 x 90 g, d = 0.867).
A ce stade, le périndopril se trouve en solution dans le toluène à la concentration de 16% m/m.At this stage, perindopril is in solution in toluene at a concentration of 16% w / w.
La L-arginine (36,6 g, 0,90 éq.) et le diméthylsulfoxyde (566 g, d = 1,100) sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 5h. De l'acétonitrile (405 g, d = 0,787) est ajouté et le milieu réactionnel est amorcé avec 2 % massique de périndopril L-arginine sous forme delta (composé de ['Exemple 1 ).L-arginine (36.6 g, 0.90 eq.) And dimethylsulfoxide (566 g, d = 1.100) are added and the reaction medium is heated at 50 ° C. for 5 h. Acetonitrile (405 g, d = 0.787) is added and the reaction medium is initiated with 2% by weight of perindopril L-arginine in delta form (compound of [Example 1).
La suspension est agitée pendant 17h puis la température est amenée à 30°C en 30 minutes. Après 2h d'agitation, le produit est isolé par filtration. Le gâteau est lavé et séché.The suspension is stirred for 17 h then the temperature is brought to 30 ° C. over 30 minutes. After 2 hours of stirring, the product is isolated by filtration. The cake is washed and dried.
Le périndopril L-arginine (95 g) est obtenu avec un rendement de 75 % (amorce déduite) par rapport au périndopril tert-butylamine. La qualité HPLC du produit isolé est supérieure à 99,8 %.Perindopril L-arginine (95 g) is obtained with a yield of 75% (deduced primer) relative to perindopril tert-butylamine. The HPLC quality of the isolated product is better than 99.8%.
Le débit de filtration des jus mères est d'environ 4000 kg/h/m2.The filtration rate of the mother juices is around 4000 kg / h / m 2 .
-9Le périndopril lyophilisé (8,3 g, l éq.) est mis en solution dans un mélange de toluène (43 g) et de DMSO (55 g). La L-arginine (3,9 g, l éq.) est introduite en suspension dans racétonitrile (40 g) et l’ensemble est chauffé à 50°C.The lyophilized perindopril (8.3 g, l eq.) Is dissolved in a mixture of toluene (43 g) and DMSO (55 g). L-arginine (3.9 g, l eq.) Is introduced as a suspension in racetonitrile (40 g) and the whole is heated to 50 ° C.
Le milieu réactionnel est amorcé avec 3 % de périndopril arginine sous la forme delta et la suspension est agitée à 50°C pendant 22h.The reaction medium is initiated with 3% perindopril arginine in the delta form and the suspension is stirred at 50 ° C. for 22 h.
Le produit est isolé par filtration.The product is isolated by filtration.
Le périndopril L-arginine (9 g) est obtenu avec un rendement de 73 % (amorce déduite) par rapport au périndopril. La qualité HPLC du produit isolé est supérieure à 99 %.Perindopril L-arginine (9 g) is obtained with a yield of 73% (deduced primer) relative to perindopril. The HPLC quality of the isolated product is greater than 99%.
EXEMPLE 9 : Sel de L-arginine du périndopril - à partir du périndopril tertbutylamine, dans un mélange binaire acétate d’éthyle/DMSO 55/45, avec amorceEXAMPLE 9: L-arginine salt of perindopril - from perindopril tertbutylamine, in a binary mixture of ethyl acetate / DMSO 55/45, with primer
Dans un réacteur charger le périndopril erbumine (200g, l éq.), du méthyl tétrahydrofuranne (700g) et de l’acide méthanesulfonique (43,5g, l éq.).Into a reactor load perindopril erbumine (200g, 1 eq.), Methyl tetrahydrofuran (700g) and methanesulfonic acid (43.5g, 1 eq.).
Filtrer l'insoluble et ajouter sur la solution la L-arginine (78,8g, l éq) et du DMSO (500 g). Distiller le méthyl tétrahydrofuranne et chauffer à 70°C pendant lh.Filter the insoluble matter and add L-arginine (78.8 g, l eq) and DMSO (500 g) to the solution. Distill the methyl tetrahydrofuran and heat at 70 ° C for 1 h.
Ajouter de l’acétate d’éthyle (600 g) et amorcer avec 2 % de périndopril arginine de forme cristalline delta.Add ethyl acetate (600g) and prime with 2% perindopril arginine delta crystalline form.
Refroidir à 25°C en 4 heures, filtrer et laver le produit avec un mélange acétate d’éthyle/DMSO.Cool to 25 ° C over 4 hours, filter and wash the product with ethyl acetate / DMSO.
Le périndopril L-arginine (217 g amorce déduite) est obtenu avec un rendement de 88 % par rapport au périndopril. La qualité HPLC du produit isolé est supérieure à 99 %.Perindopril L-arginine (217 g deduced primer) is obtained with a yield of 88% relative to perindopril. The HPLC quality of the isolated product is greater than 99%.
Le débit de filtration des jus mères est supérieur à 1500 kg/h/m2.The filtration rate of the mother liquors is greater than 1500 kg / h / m 2 .
EXEMPLE 10 : Sel de L-arginine du périndopril - à partir du périndopril (acide libre), dans un mélange ternaire acétonitrile/DMSO/toluène 45/50/5, avec amorceEXAMPLE 10: L-arginine salt of perindopril - from perindopril (free acid), in a ternary mixture of acetonitrile / DMSO / toluene 45/50/5, with primer
Dans un réacteur, charger le périndopril lyophilisé (30 g, 1 éq.), le DMSO (100 g) et la Larginine (13,8 g, 1 éq.). Le milieu est chauffé à 70°C pendant 2h puis un mélange d’acétonitrile (90 g) et de toluène (10 g) est ajouté. Le milieu réactionnel est amorcé avec 2 % de périndopril arginine de forme cristalline delta et la suspension est agitée pendant 2h à 70°C.In a reactor, load the lyophilized perindopril (30 g, 1 eq.), DMSO (100 g) and Larginine (13.8 g, 1 eq.). The medium is heated at 70 ° C for 2 h then a mixture of acetonitrile (90 g) and toluene (10 g) is added. The reaction medium is initiated with 2% perindopril arginine in delta crystalline form and the suspension is stirred for 2 h at 70 ° C.
ORIGINALORIGINAL
-10Refroidir à 25°C en environ 4 heures, filtrer et laver le produit avec de l’acétonitrile et du DMSO.-10 Cool to 25 ° C over about 4 hours, filter and wash the product with acetonitrile and DMSO.
Le périndopril L-arginine (41 g amorce déduite) est obtenu avec un rendement de 92 % par rapport au périndopril.Perindopril L-arginine (41 g deduced primer) is obtained with a yield of 92% relative to perindopril.
La qualité HPLC du produit isolé est supérieure à 99 %.The HPLC quality of the isolated product is greater than 99%.
ΛΛ
Le débit de filtration des jus mères est supérieur à 1500 kg/h/m .The filtration rate of the mother juices is greater than 1500 kg / h / m.
EXEMPLE comparatif A : Adaptation du mode de l'Exemple 3 de EP 1 279 665 à l'obtention du sel de L-arginine du périndoprilCOMPARATIVE EXAMPLE A Adaptation of the mode of Example 3 of EP 1 279 665 to obtain the L-arginine salt of perindopril
Le réacteur est préalablement refroidi à 0°C. La N-[l-(S)-éthoxycarbonyl-butyl]-(S)-alanine (80 g - 1 éq.) et le dichlorométhane (1325 g, d = 1,325) sont introduits. Le N, N'carbonyldiimidazole (71,5 g - 1,2 éq.) et 0,336 L de dichlorométhane sont additionnés sur le milieu. La température du milieu est préalablement amenée à -5°C avant ajout du (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxyperhydroindole (81 g - 1,3 éq.). Après 2h30 de temps de contact, le milieu est mis à sec puis repris avec de l'eau (1200 g, d = 1,00). Après acidification de la solution aqueuse (avec 185 ml d'une solution d’HCl 4N), la solution est extraite avec du dichlorométhane (2517,5 g, d = 1,325) et la phase aqueuse est saturée en NaCl. La phase organique est mise à sec et le résidu de mise à sec repris avec de l'acétate d'éthyle (1176,6 g, d = 0,902). La L-arginine est alors ajoutée (68 g- 1,06 éq.) et le milieu est maintenu sous agitation la nuit à 50°C.The reactor is cooled to 0 ° C beforehand. N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-butyl] - (S) -alanine (80 g - 1 eq.) And dichloromethane (1325 g, d = 1.325) are introduced. N, N'carbonyldiimidazole (71.5 g - 1.2 eq.) And 0.336 L of dichloromethane are added to the medium. The temperature of the medium is first brought to -5 ° C. before adding (2S, 3aS, 7aS) -2-carboxyperhydroindole (81 g - 1.3 eq.). After 2.5 hours of contact time, the medium is dried and then taken up in water (1200 g, d = 1.00). After acidification of the aqueous solution (with 185 ml of a 4N HCl solution), the solution is extracted with dichloromethane (2517.5 g, d = 1.325) and the aqueous phase is saturated with NaCl. The organic phase is taken to dryness and the residue from the drying taken up in ethyl acetate (1176.6 g, d = 0.902). L-arginine is then added (68 g-1.06 eq.) And the medium is kept stirring overnight at 50 ° C.
La filtration du milieu se révèle impossible car le solide est d'aspect collant. Le solide est extrait du réacteur par démontage de la cuve.Filtration of the medium turns out to be impossible because the solid has a sticky appearance. The solid is extracted from the reactor by dismantling the vessel.
Rendement (sur titre)= 1,6 %.Yield (on title) = 1.6%.
EXEMPLE comparatif B : selon l'Exemple 6 de la demande de brevet WO 2009/157018COMPARATIVE EXAMPLE B: according to Example 6 of patent application WO 2009/157018
Le périndopril (30g) et la L-arginine (13,8g) sont mis en suspension dans le toluène (130 g, d = 0,867) à température ambiante. Le milieu est placé au reflux pendant une heure. Puis de l’acétonitrile (1180,5 g, d= 0,787) est additionné à 80°C. Après maintien d'une heure sous agitation à cette température, la suspension est filtrée en cellule sous 0,3 bar d'azote.Perindopril (30g) and L-arginine (13.8g) are suspended in toluene (130 g, d = 0.867) at room temperature. The medium is placed at reflux for one hour. Then acetonitrile (1180.5 g, d = 0.787) is added at 80 ° C. After stirring for one hour at this temperature, the suspension is filtered in a cell under 0.3 bar of nitrogen.
xrxr
ORIGINALORIGINAL
-11Le débit moyen de filtration des jus mères a été mesuré à 100 kg/h/m2. Le produit isolé est d'aspect collant et de couleur rose pâle. Le rendement pondéral est de 46,5%. La qualité HPLC du produit isolé est de l'ordre de 83 %.-11The average filtration rate of mother liquors was measured at 100 kg / h / m 2 . The isolated product is sticky in appearance and pale pink in color. The weight yield is 46.5%. The HPLC quality of the isolated product is of the order of 83%.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| FR12/00034 | 2012-01-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| OA16625A true OA16625A (en) | 2015-12-01 |
Family
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