OA16276A - Use of the combination of a sinus IF current inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor for the treatment of heart failure. - Google Patents
Use of the combination of a sinus IF current inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor for the treatment of heart failure. Download PDFInfo
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Abstract
Utilisation de l'association d'un inhibiteur sélectif et spécifique du courant If sinusal, plus particulièrement l'ivabradine ou la N-{[(7S)-3,4diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7yl]méthyl}-3-(7,8-diméthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H3-benzazépin-3-yl)-N-méthyl-3-oxo-1-propanamine et d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de l'insuffisance cardiaque, plus particulièrement de l'insuffisance cardiaque à fonction systolique conservée. Médicaments.Use of the combination of a selective and specific inhibitor of the sinusal If current, more particularly ivabradine or N - {[(7S) -3,4dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trién- 7yl] methyl} -3- (7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepin-3-yl) -N-methyl-3-oxo-1-propanamine and an inhibiting agent angiotensin converting enzyme for obtaining medicaments intended for the treatment of heart failure, more particularly of heart failure with preserved systolic function. Medicines.
Description
La présente invention concerne l’utilisation de l’association d’un inhibiteur sélectif et spécifique du courant If sinusal et d’un agent inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) pour l’obtention de médicaments destinés au traitement de l’insuffisance cardiaque, plus particulièrement de l’insuffisance cardiaque à fonction systolique conservée.The present invention relates to the use of the combination of a selective and specific inhibitor of the sinusal If current and of an agent which inhibits the angiotensin converting enzyme (ACE) for obtaining medicaments intended for the treatment. heart failure, more particularly heart failure with preserved systolic function.
Plus particulièrement, la présente invention concerne l’utilisation de l’association d’un inhibiteur sélectif et spécifique du courant If sinusal et d’un agent inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine dans laquelle l’inhibiteur sélectif et spécifique du courant If sinusal est choisi parmi :More particularly, the present invention relates to the use of the combination of a selective and specific inhibitor of the sinusal If current and of an agent which inhibits the angiotensin converting enzyme in which the selective and specific inhibitor of the sinusal If current is chosen from:
l’ivabradine ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl] methyl} (méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-l ,3,4,5-tétrahydro-2//-3benzazépin-2-one de formule (I) :ivabradine or 3- {3 - [{[(7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl} (methyl) amino] propyl} - 7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 // - 3benzazepin-2-one of formula (I):
ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines, la 7V-{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]méthyl}-3-(7,8diméthoxy-I,2,4,5-téÎrahydro-3/7-3-benzazépin-3-yl)-X-méthyl-3-oxo-l propanamine de formule (II)as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, their hydrates and crystalline forms, 7V - {[(7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7- yl] methyl} -3- (7,8dimethoxy-I, 2,4,5-téIrahydro-3 / 7-3-benzazepin-3-yl) -X-methyl-3-oxo-1 propanamine of formula (II)
ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines.as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, their hydrates and crystalline forms.
ORIGINALORIGINAL
-2Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonxque, camphorique, pamoïque, 1,5-naphtalènedisulfonique.-2Among the pharmaceutically acceptable acids, non-limiting mention may be made of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methanesulfonic acid, benzenesulfonx, camphoric, pamoic, 1,5-naphthalenedisulfonic acid.
Les inhibiteurs sélectifs et spécifiques du courant If sinusal et plus particulièrement : l’ivabradine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, leurs hydrates et formes cristallines, la λ-{[(76)-3,4-diméthoxybicyclo|4.2.0]octa-l.3.5-trién-7-yl]métliyi}-3-(7,8diméthoxy-1,2.4,5-tétrahydro-3//-3 -bcnzazépin-3-yl)-;V-méthyl-3 -oxo-1 propanamine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate et son fumarate, leurs hydrates et formes cristallines, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés chronotropes négatives (réduction de la fréquence cardiaque), qui rendent ces composés utiles dans le traitement, la prévention et l’amélioration du pronostic de différentes maladies cardio-vasculaires liées à l'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supraventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque chronique.Selective and specific inhibitors of the sinus If current and more particularly: ivabradine and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride, their hydrates and crystalline forms, λ - {[(76) - 3,4-Dimethoxybicyclo | 4.2.0] octa-1.3.5-trien-7-yl] metliyi} -3- (7,8dimethoxy-1,2.4,5-tetrahydro-3 // - 3 -bcnzazepin-3- yl) -; V-methyl-3 -oxo-1 propanamine, as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride and fumarate, their hydrates and crystalline forms, have very pharmacological and therapeutic properties. interesting, in particular negative chronotropic properties (reduction in heart rate), which make these compounds useful in the treatment, prevention and improvement of the prognosis of various cardiovascular diseases related to myocardial ischemia such as angina of chest, myocardial infarction and u associated rhythm, as well as in the various pathologies comprising rhythm disorders, in particular supraventricular disorders, and in chronic heart failure.
La préparation et Tutilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP 0 534 859.The preparation and therapeutic use of ivabradine and of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly of its hydrochloride, have been described in European patent EP 0 534 859.
La préparation et l'utilisation en thérapeutique de la ;V-{ [(76)-3,4diméthoxybicycIo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]méthyl}-3-(7,8-diméthoxy-l,2,4,5-tétrahydroThe preparation and use in therapy of; V- {[(76) -3,4dimethoxybicycIo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl} -3- (7,8 -dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro
-3F/-3-benzazépin-3-yI)-A7-méthyl-3-oxo-i-propanamine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate et de son fumarate, ont été décrits dans le brevet européen EP 2 036 892.-3F / -3-benzazepin-3-yI) -A7-methyl-3-oxo-i-propanamine and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride and its fumarate, were described in European patent EP 2 036 892.
ORIGINALORIGINAL
-3Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine sont une des classes thérapeutiques majeures dans le traitement de l’hypertension artérielle. Ils agissent principalement par l’inhibition de la synthèse de l’angiotensine II et par un blocage de la dégradation de la bradykinine.-3 Angiotensin converting enzyme inhibitors are one of the major therapeutic classes in the treatment of arterial hypertension. They work primarily by inhibiting the synthesis of angiotensin II and blocking the degradation of bradykinin.
Ils ont montré qu’au delà de la baisse de la pression artérielle ils amélioraient la morbidité (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux) et la mortalité cardiovasculaire des hypertendus, des diabétiques, des malades avec une maladie coronaire préexistante.They showed that beyond the drop in blood pressure they improved morbidity (myocardial infarction, stroke) and cardiovascular mortality in hypertensive patients, diabetics, and patients with pre-existing coronary disease.
La demanderesse a découvert que l’association d’un inhibiteur sélectif et spécifique du courant lf sinusal et plus particulièrement :The Applicant has discovered that the combination of a selective and specific inhibitor of sinus current and more particularly:
Tivabradine ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dîméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl] méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2/f-3benzazépin-2-one, ou la A/-{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]méthyl}-3-(7,8diméthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3#-3-benzazépin-3-yl)-7V-méthyl-3-oxo-1propanamine, et d’un agent inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, possédait des propriétés intéressantes permettant son utilisation dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, plus particulièrement de l’insuffisance cardiaque à fonction systolique conservée.Tivabradine or 3- {3 - [{[(7S) -3,4-dîmethoxybicyclo [4.2.0] octa-l, 3,5-trien-7-yl] methyl} (methyl) amino] propyl} -7, 8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 / f-3benzazepin-2-one, or A / - {[(7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3 , 5-trien-7-yl] methyl} -3- (7,8dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3 # -3-benzazepin-3-yl) -7V-methyl-3-oxo-1propanamine , and an agent which inhibits the angiotensin converting enzyme, possessed valuable properties allowing its use in the treatment of heart failure, more particularly of heart failure with preserved systolic function.
L’insuffisance cardiaque par dysfonction systolique du ventricule gauche n'est plus la seule forme d'insuffisance cardiaque. De plus en plus souvent, les patients qui ont une insuffisance cardiaque ont une fraction d'éjection supérieure à 40 %. La proportion d'insuffisance cardiaque dite « diastolique » (ou plutôt « à fonction systolique conservée ») augmente avec l'âge. Elle rend compte actuellement de 30 à 40 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et, après 80 ans, dépasse en fréquence celle des insuffisances cardiaques par dysfonction systolique. Les insuffisances cardiaques diastoliques associent généralement une prolongation de la relaxation ventriculaire et une réduction de la distensibilité de la chambre ventriculaire gauche. Les causes essentielles sont les cardiopathies ischémiques, hypertensives et du sujet âgé. Les facteurs prédisposant sont l’age, le sexe (femme), le diabète, l’obésité et l’hypertension artérielle. Le remodelageHeart failure by systolic dysfunction of the left ventricle is no longer the only form of heart failure. More and more often, patients with heart failure have an ejection fraction greater than 40%. The proportion of so-called “diastolic” heart failure (or rather “conserved systolic function”) increases with age. It currently accounts for 30 to 40% of hospitalizations for heart failure and, after 80 years, exceeds in frequency that of heart failure due to systolic dysfunction. Diastolic heart failure is usually a combination of prolonged ventricular relaxation and reduced distensibility of the left ventricular chamber. The main causes are ischemic, hypertensive and elderly heart disease. Predisposing factors are age, sex (female), diabetes, obesity and high blood pressure. Remodeling
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-4concentrique du ventricule gauche, avec ou sans hypertrophie, entraîne constamment un trouble de la fonction diastolique. On trouve le plus souvent un facteur déclenchant à l'origine d'une poussée congestive. L'insuffisance cardiaque dite diastolique verra sa fréquence croître avec l’âge. Sa physiopathologie reste complexe et justifie d'être mieux comprise par les cliniciens.-4concentric of the left ventricle, with or without hypertrophy, constantly causes a disturbance of the diastolic function. A triggering factor is most often found at the origin of a congestive attack. So-called diastolic heart failure will increase in frequency with age. Its pathophysiology remains complex and justifies being better understood by clinicians.
Aucun traitement n’a aujourd'hui démontré d’efficacité dans cette pathologie, dont la mortalité, de 50% à 4 ans, est équivalente à celle de l'insuffisance cardiaque systolique.No treatment has yet shown efficacy in this pathology, the mortality of which, 50% at 4 years, is equivalent to that of systolic heart failure.
La demanderesse a découvert que futilisation de l’association d’un inhibiteur sélectif et spécifique du courant If sinusal et d’un agent inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine permettait d’obtenir des effets pharmacologiques supérieurs à ceux observés en utilisant soit un inhibiteur sélectif et spécifique du courant If sinusal seul, soit un agent inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine seul. De plus, Futilisation de l’association d’un inhibiteur sélectif et spécifique du courant If sinusal et d’un agent inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine permet de ramener les paramètres physiologiques observés à des valeurs très proches de la normale. Ces observations permettent d’envisager l’utilisation de l’association d’un inhibiteur sélectif et spécifique du courant If sinusal et d’un agent inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, plus particulièrement de l’insuffisance cardiaque à fonction systolique conservée.The Applicant has discovered that the use of the combination of a selective and specific inhibitor of the sinusal If current and of an agent which inhibits the angiotensin converting enzyme made it possible to obtain pharmacological effects superior to those observed using either a selective and specific inhibitor of the sinus current If alone, or an agent which inhibits the angiotensin converting enzyme alone. In addition, the use of the combination of a selective and specific inhibitor of the sinusal If current and of an agent which inhibits the angiotensin converting enzyme makes it possible to bring the physiological parameters observed back to values very close to normal. . These observations make it possible to consider the use of the combination of a selective and specific inhibitor of the sinusal If current and of an agent which inhibits the angiotensin converting enzyme in the treatment of heart failure, more particularly heart failure with preserved systolic function.
L’inhibiteur sélectif et spécifique du courant If sinusal utilisé sera préférentiellement choisi parmi :The selective and specific inhibitor of the sinusal If current used will preferably be chosen from:
Fivabradine, sous forme de chlorhydrate ou de l’un de ses hydrates ou formes cristallines, ou la N- {[(75)-3,4-diméthoxybicyclo [4.2.0]octa-1,3,5-trién-7~yl]méthyl}-3-(7,8dîméthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3//-3-benzazépin-3-yl)-.V-méthyl-3 -oxo-1 propanamine, sous forme de chlorhydrate ou de fumarate ou de l’un de leurs hydrates ou formes cristallines.Fivabradine, in the form of the hydrochloride or one of its hydrates or crystalline forms, or N- {[(75) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7 ~ yl] methyl} -3- (7,8dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3 // - 3-benzazepin-3-yl) -. V-methyl-3 -oxo-1 propanamine, as hydrochloride or fumarate or any of their hydrates or crystalline forms.
L’agent inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine est choisi non limitativement parmi les composés suivants : le perindopril éventuellement sous forme deThe agent which inhibits the angiotensin converting enzyme is chosen without limitation from the following compounds: perindopril optionally in the form of
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-5son métabolite actif le perindoprilate, le ramipril éventuellement sous forme de son métabolite actif le ramiprilate, l'enalapril éventuellement sous forme de son métabolite actif le l’enalaprilate, le captoprîl, le lîsinopril, le delapril, le fosinopril, le quinapril, le spirapril, l’imidapril, le trandolapril éventuellement sous forme de son métabolite actif le trandolaprilate, le benazepril, le cilazapril, le temocapril, l’alacepril, le ceronapril, le moveltipril ou le moexipril, ainsi que leurs sels d’addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et leurs formes cristallines.-5 its active metabolite perindoprilate, ramipril optionally in the form of its active metabolite ramiprilat, enalapril optionally in the form of its active metabolite enalaprilat, captoprîl, lîsinopril, delapril, fosinopril, quinapril, spirapril, imidapril, trandolapril optionally in the form of its active metabolite trandolaprilat, benazepril, cilazapril, temocapril, alacepril, ceronapril, moveltipril or moexipril, as well as their acid addition salts or on a pharmaceutically acceptable base, their hydrates and their crystalline forms.
Les agents inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine préférentiellement utilisés sont le perindopril, le captopril, l’enalapril, le ramipril, le lîsinopril, le benazapril, le quinapril et le delapril ainsi que leurs sels d’addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines.The angiotensin converting enzyme inhibitors preferentially used are perindopril, captopril, enalapril, ramipril, isinopril, benazapril, quinapril and delapril as well as their acid addition salts. or on a pharmaceutically acceptable base, their hydrates and crystalline forms.
L’agent inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine encore plus préférentiellement utilisé est le perindopril ou un de ses sels d’addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement ses sels de fôri-butylamine ou d’arginine, leurs hydrates et formes cristallines.The agent which inhibits the angiotensin converting enzyme even more preferably used is perindopril or one of its addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base, and more particularly its salts of fori-butylamine or d. arginine, their hydrates and crystalline forms.
La présente invention s’étend également aux compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs :The present invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredients:
l’ivabradine ou l’un de ses hydrates, formes cristallines, et sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et plus particulièrement son chlorhydrate, ou la N-{[(75)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l ,3,5-trién-7-yl]méthyl]-3-(7,8diméthoxy-l,2,4,5-tétrahydro-3/f-3-benzazépin-3-yl)-AZ-méthyl-3-oxo-lpropanamine ou l’un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate et son fumarate, leurs hydrates ou formes cristallines, et le perindopril ou un de ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement ses sels de /crZ-butylamine ou d’arginine, leurs hydrates ou formes cristallines, pour leur utilisation dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, plus particulièrement de l’insuffisance cardiaque à fonction systolique conservée.ivabradine or one of its hydrates, crystalline forms, and addition salts with a pharmaceutically acceptable acid and more particularly its hydrochloride, or N - {[(75) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl] -3- (7,8dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3 / f-3-benzazepin-3-yl) -AZ-methyl -3-oxo-lpropanamine or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride and its fumarate, their hydrates or crystalline forms, and perindopril or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable base, and more particularly its / crZ-butylamine or arginine salts, their hydrates or crystalline forms, for their use in the treatment of heart failure, more particularly of heart failure with preserved systolic function.
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-6Les compositions pharmaceutiques pouvant être utilisés sont celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... ainsi que les compositions pharmaceutiques avec libération programmée, retardée, prolongée ou différée.The pharmaceutical compositions which can be used are those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, simple or sugar-coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, etc. .. as well as pharmaceutical compositions with programmed, delayed, prolonged or delayed release.
Outre l’inhibiteur sélectif et spécifique du courant If sinusal et le composé inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, lesdites compositions pharmaceutiques contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des absorbants, des colorants, des édulcorants, etc...In addition to the selective and specific inhibitor of the sinus current If and the compound which inhibits the angiotensin converting enzyme, said pharmaceutical compositions contain one or more excipients or vehicles chosen from diluents, lubricants, binders, conditioning agents. disintegration, absorbents, dyes, sweeteners, etc ...
A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer :By way of example and in a nonlimiting manner, there may be mentioned:
♦ pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine, ♦ pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol, ♦ pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l’amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone, ♦ pour les désintégrants : l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents.♦ for diluents: lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycerin, ♦ for lubricants: silica, talc, stearic acid and its magnesium and calcium salts, polyethylene glycol, ♦ for binders: aluminum and magnesium silicate, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone, ♦ for disintegrants: agar, l ' alginic acid and its sodium salt, effervescent mixtures.
La posologie utile varie selon le sexe, l’âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s’échelonne de 2,5 à 30 mg d’ivabradine par 24 heures et plus préférentiellement de 5 à 15 mg par jour et de manière encore préférée de 10 à 15 mg par jour. La dose de N-([(7S)-3,4diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl] méthyl} -3-(7,8-diméthoxy-l ,2,4,5-tétrahydro -3H-3-benzazépin-3~yI)-N-méthyl-3-oxo-l-propanamine (ci après dénommé composé A) pourra varier de 5 à 100 mg par jour. La dose de l’agent inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pourra être moindre que celle utilisée lorsqu’il est administré seul.The useful dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the condition and any associated treatments and ranges from 2.5 to 30 mg of ivabradine per 24 hours and more preferably from 5 to 15 mg per day and more preferably from 10 to 15 mg per day. The dose of N - ([(7S) -3,4dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl} -3- (7,8-dimethoxy-1,2,4 , 5-tetrahydro -3H-3-benzazepin-3 ~ yI) -N-methyl-3-oxo-1-propanamine (hereinafter referred to as compound A) may vary from 5 to 100 mg per day. The dose of the agent angiotensin converting enzyme inhibitor may be less than that used when given alone.
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-7Lorsque l’agent inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine est le perindopril, sa dose journalière sera préférentiellement comprise entre 1 et 10 mg inclus.-7When the angiotensin converting enzyme inhibitor agent is perindopril, its daily dose will preferably be between 1 and 10 mg inclusive.
La présente invention s’étend également à l’association de la V-{ [(75)-3,4diméthoxybicyclo[4,2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl]méthyl} -3-(7,8-diméthoxy-1,2,4,5-tétrahydro 5 -3Z7-3-benzazépÎn-3-yl)-V-méthyl-3-oxo-l-propanamine ou l’un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates ou formes cristallines, et du perindopril ou un de ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement ses sels de fert-butylamine ou d’arginine, leurs hydrates ou formes cristallines.The present invention also extends to the combination of V- {[(75) -3,4dimethoxybicyclo [4,2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl} -3- (7 , 8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro 5 -3Z7-3-benzazepÎn-3-yl) -V-methyl-3-oxo-1-propanamine or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, their hydrates or crystalline forms, and perindopril or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable base, and more particularly its salts of fert-butylamine or arginine, their hydrates or crystalline forms.
Les exemples suivants illustrent l’invention.The following examples illustrate the invention.
Liste des abréviations utilisées dP/dtmax dP/dttnin ICList of abbreviations used dP / dt max dP / dttnin IC
LVEDPLVEDP
LVEDPVRLVEDPVR
LVESPLVESP
LVESPVRLVESPVR
VG augmentation maximale de pression par seconde diminution maximale de pression par seconde insuffisance cardiaqueLV maximum increase in pressure per second maximum decrease in pressure per second heart failure
Left Ventricular End Diastolic Pressure (pression télé-diastolique du ventricule gauche)Left Ventricular End Diastolic Pressure
Left Ventricular End Diastolic Pressure Volume Relation (relation pression-volume télé-diastolique du ventricule gauche) Left Ventricular End Systolic Pressure (pression télé-systolique du ventricule gauche)Left Ventricular End Diastolic Pressure Volume Relation Left Ventricular End Systolic Pressure (Tele-systolic pressure of the left ventricle)
Left Ventricular End Systolic Pressure Volume Relation (relation pression-volume télé-systolique du ventricule gauche) ventricule gaucheLeft Ventricular End Systolic Pressure Volume Relation left ventricular pressure-volume relationship
Tests pharmacologiques :Pharmacological tests:
Une insuffisance cardiaque est provoquée chez des rats en pratiquant une ligature de l'artère coronaire gauche (les animaux témoins subissent une opération mais ne sont pas ligaturés) qui provoque une ischémie d’une partie de la paroi du ventricule gauche. LesHeart failure is caused in rats by ligation of the left coronary artery (control animals undergo an operation but are not ligated) which causes ischemia of part of the wall of the left ventricle. The
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-8animaux récupèrent pendant 7 jours puis, pendant 12 semaines, reçoivent soit 3 mg/kg du composé A, soit 0.4 mg/kg de perindopril, soit concomitamment perindopril et le composé A.-8animals recover for 7 days then, for 12 weeks, receive either 3 mg / kg of compound A, or 0.4 mg / kg of perindopril, or concomitantly perindopril and compound A.
Douze semaines après l’opération, on constate que les animaux ayant subi la ligature coronaire développent une insuffisance cardiaque à la fois systolique (anomalie de l'éjection) et diastolique (anomalie du remplissage).Twelve weeks after the operation, it is observed that the animals having undergone the coronary ligation develop heart failure both systolic (anomaly of ejection) and diastolic (anomaly of filling).
Chez ces animaux, le composé A permet de diminuer significativement la fréquence cardiaque, seul ou associé à perindopril (tableau 1 et figure 1).In these animals, compound A makes it possible to significantly reduce the heart rate, alone or in combination with perindopril (Table 1 and FIG. 1).
Tableau 1Table 1
IC IC + IC + A + _____________________________________(non traitée) IC + A perindopril perindopril Fréquence durée 4 semaines 372,5 349,3 388,2 352,8 cardiaque de ---------------------------------------------------------------(bpm) traitement 12 semaines 387,2 342,7f 387,7 353,1Ψ T p<0,05 vs IC ”IC IC + IC + A + _____________________________________ (untreated) IC + A perindopril perindopril Frequency duration 4 weeks 372.5 349.3 388.2 352.8 --------------- ------------------------------------------------ (bpm ) treatment 12 weeks 387.2 342.7 f 387.7 353.1 Ψ T p <0.05 vs CI ”
Le co-traitement par perindopril et le composé A permet de significativement augmenter la fraction de raccourcissement du ventricule gauche, c’est à dire d'améliorer sa contractilité (tableau 2 et figure 2). En conséquence, le débit cardiaque est amélioré par rapport aux animaux insuffisants cardiaques ne recevant pas de traitement.Co-treatment with perindopril and compound A makes it possible to significantly increase the fraction of shortening of the left ventricle, ie to improve its contractility (Table 2 and Figure 2). As a result, cardiac output is improved compared to animals with heart failure not receiving treatment.
Tableau 2Table 2
7ρ<0,05 vs IC 7 ρ <0.05 vs IC
Comme le montre le tableau 3 (figure 3), les différents paramètres systoliques et diastoliques sont modifiés par l'insuffisance cardiaque. Le ventricule gauche se contracte moins bien (dP/dtmax et LVESPVR significativement plus faibles chez les animaux IC que chez les témoins sains), ce qui dénote l'atteinte systolique. La fonction diastolique est très &As shown in Table 3 (Figure 3), the various systolic and diastolic parameters are modified by heart failure. The left ventricle contracts less well (dP / dt ma x and LVESPVR significantly lower in IC animals than in healthy controls), indicating systolic involvement. The diastolic function is very &
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-9altérée: la pression à l'intérieur du ventricule en fin de diastole est élevée (LVEDP), le temps de relaxation (tau) est allongé et la compliance (capacité du ventricule à se distendre) est faible (LVEDPVR augmentée).-9altered: the pressure inside the ventricle at the end of diastole is high (LVEDP), the relaxation time (tau) is lengthened and the compliance (capacity of the ventricle to distend) is low (LVEDPVR increased).
Tableau 3Table 3
IC IC + IC + A + témoin (non traitée) IC + A perindopril perindoprilIC IC + IC + A + control (untreated) IC + A perindopril perindopril
* p<0,05 vs témoin; T p<0,05 vs IC;1 p<0,05 vs IC+A and vs IC+perindopril* p <0.05 vs control; T p <0.05 vs CI; 1 p <0.05 vs IC + A and vs IC + perindopril
On constate que le traitement des animaux insuffisants cardiaques, que ce soit par perindopril seul ou par le composé A seul, améliore la fonction systolique, ce que l’on peut observer avec la LVESPVR, seul paramètre indépendant des charges.It is found that the treatment of animals with heart failure, whether with perindopril alone or with compound A alone, improves systolic function, which can be observed with LVESPVR, the only load-independent parameter.
La pression télé-diastolique et le temps de relaxation sont nettement améliorés par perindopril seul ou par le composé A seul et on note une tendance à réduire encore ces deux paramètres lorsque les deux produits sont administrés ensemble. La compliance du ventricule gauche (mesurée par la LVEDPVR), seul paramètre indépendant de la charge, est très nettement améliorée par perindopril et par le composé A. Etonnamment, cet effet est significativement augmenté lorsque les animaux reçoivent concomitamment les deux traitements.The telediastolic pressure and the relaxation time are markedly improved by perindopril alone or by compound A alone and there is a tendency to further reduce these two parameters when the two products are administered together. The compliance of the left ventricle (measured by the LVEDPVR), the only parameter independent of the load, is very clearly improved by perindopril and by compound A. Surprisingly, this effect is significantly increased when the animals receive the two treatments concomitantly.
En effet, l'association du composé A et de perindopril permet d'améliorer significativement la compliance qui revient à un seuil proche de celui des animaux témoins.In fact, the combination of compound A and perindopril makes it possible to significantly improve compliance, which returns to a threshold close to that of the control animals.
L'association de perindopril et de la N-{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-The combination of perindopril and N - {[(7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-l, 3,5-trien-
7-yl] méthyl )-3-(7,8-diméthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3 H-3-benzazépin-3-yl)-N-méthyl-3oxo-l-propanamine permet donc d'améliorer la fonction diastolique altérée.7-yl] methyl) -3- (7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3 H-3-benzazepin-3-yl) -N-methyl-3oxo-l-propanamine thus allows d 'improve impaired diastolic function.
Cet effet sur les fonctions systolique et diastolique a ensuite été étudié avec l’association de perindopril et d'un autre inhibiteur du courant If, l'ivabradine.This effect on systolic and diastolic function was then studied with the combination of perindopril and another If current inhibitor, ivabradine.
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On constate que le traitement par perindopril seul ou associé à ivabradine améliore la fonction systolique (tableau 4a et figure 4a).It is observed that treatment with perindopril alone or in combination with ivabradine improves systolic function (Table 4a and Figure 4a).
Le traitement par perindopril et ivabradine est nettement plus efficace que perindopril seul sur la dysfonction diastolique (l'effet de l’ivabradine seule est comparable à celui de 5 perindopril seul, cf tableau 4b et figure 4b). La compliance du ventricule gauche est rétablie à un niveau similaire à celui des animaux sains.Treatment with perindopril and ivabradine is significantly more effective than perindopril alone on diastolic dysfunction (the effect of ivabradine alone is comparable to that of perindopril alone, see Table 4b and Figure 4b). The compliance of the left ventricle is restored to a level similar to that of healthy animals.
Tableau 4aTable 4a
IC + IC IC + ivabradine + témoin (non traitée) perindopril perindoprilIC + IC IC + ivabradine + control (untreated) perindopril perindopril
* p<0,05 vs témoin; * p<0,05 vs IC;1 p<0,05 vs IC+A et vs IC+perindoprîl* p <0.05 vs control; * p <0.05 vs CI; 1 p <0.05 vs IC + A and vs IC + perindopril
Tableau 4bTable 4b
IC IC +IC IC +
Ces expériences montrent que, dans un modèle d'insuffisance cardiaque, l’association d’un inhibiteur sélectif et spécifique du courant If sinusal et d’un agent inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine permet une amélioration de la fonction diastolique supérieure à celle obtenue avec l'un de ces deux traitements utilisé seul; cette amélioration 15 permet de retrouver une fonction diastolique normale.These experiments show that, in a model of heart failure, the combination of a selective and specific inhibitor of the sinus If current and of an agent which inhibits the angiotensin converting enzyme allows an improvement of the diastolic function. greater than that obtained with one of these two treatments used alone; this improvement makes it possible to regain normal diastolic function.
ZZ
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-11Compositions pharmaceutiques :-11 Pharmaceutical compositions:
Foimule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 7,5 mg d’ivabradine et 2 mg de perindopril, /erf-butylamine:Formula for preparation for 1000 tablets containing 7.5 mg of ivabradine and 2 mg of perindopril, / erf-butylamine:
Ivabradine, chlorhydrate............................... 8,085gIvabradine, hydrochloride ............................... 8,085g
Perindopril, ArZ-butylamine................................................................................................2gPerindopril, ArZ-butylamine ............................................. .................................................. .2g
Lactose monohydrate........................................................................................................62gLactose monohydrate ................................................ .................................................. ...... 62g
Stéarate de Magnésium....................................................................................................1,3gMagnesium Stearate ............................................... .................................................. ... 1.3g
Povidone..............................................................................................................................9gPovidone ................................................. .................................................. ........................... 9g
Silice colloïdale anhydre..................................................................................................0,3gColloidal anhydrous silica ............................................... .................................................. .0.3g
Cellulose sodium glycolate...............................................................................................30gCellulose sodium glycolate ............................................... ................................................ 30g
Acide stéarique.................... 2,6gStearic acid .................... 2.6g
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg de composé A et 2 mg de perindopril, terributylamine:Preparation formula for 1000 tablets containing 10 mg of compound A and 2 mg of perindopril, terributylamine:
Composé A, fumarate...................................................................................................12,48gCompound A, fumarate .............................................. .................................................. ... 12.48g
Perindopril, tert-butylamine................................................................................................2gPerindopril, tert-butylamine ............................................. .................................................. .2g
Lactose monohydrate................................................................ 62gLactose monohydrate ................................................ ................ 62g
Stéarate de Magnésium....................................................................................................1,3gMagnesium Stearate ............................................... .................................................. ... 1.3g
Povidone..............................................................................................................................9gPovidone ................................................. .................................................. ........................... 9g
Silice colloïdale anhydre..................................................................................................0,3gColloidal anhydrous silica ............................................... .................................................. .0.3g
Cellulose sodium glycolate...............................................................................................30gCellulose sodium glycolate ............................................... ................................................ 30g
Acide stéarique.................................................................................................................2,6gStearic acid ................................................ .................................................. ............... 2.6g
D’autres exemples de compositions pharmaceutiques selon l’invention sont donnés cidessous, à titre non limitatif :Other examples of pharmaceutical compositions according to the invention are given below, without limitation:
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Claims (15)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR10/02525 | 2010-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| OA16276A true OA16276A (en) | 2015-04-24 |
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