OA12900A

OA12900A - Novel synthesis method and new crystalline form of agomelatine as well as pharmaceutical compositions containing it.

Info

Publication number: OA12900A
Application number: OA1200500038A
Authority: OA
Inventors: Jean-Claude Souvie; Blanco Isaac Gonzalez; Gilles Thominot; Genevieve Chapuis; Stephane Horvath; Gerard Damien
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2005-02-10
Filing date: 2005-02-10
Publication date: 2006-10-13

Description

012900012900

La présente invention concerne un procédé de synthèse industriel de l’agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide de formule (I) :The present invention relates to a process for the industrial synthesis of agomelatine or N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide of formula (I):

La présente invention concerne également la forme cristalline II de l’agomélatine, son 5 procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. L’agomélatine ou AL[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide possède des propriétéspharmacologiques intéressantes.The present invention also relates to crystalline form II of agomelatine, its method of preparation as well as pharmaceutical compositions containing it. Agomelatine or AL [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide has interesting pharmacological properties.

Il présente en effet la double particularité d’être d’une part agoniste sur les récepteurs dusystème mélatoninergique et d’autre part antagoniste du récepteur 5-HT2C- Ces propriétés 10 lui confère une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans letraitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil,des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies etfatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l’appétit et de l’obésité. L’agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le 15 brevet européen EP 0 447 285.It has the dual feature of being on the one hand agonist on the receptors of the melatoninergic system and on the other hand antagonist of the 5-HT2C receptor. These properties give it an activity in the central nervous system and more particularly in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, digestive system pathologies, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity. Agomelatine, its preparation and its therapeutic use have been described in European Patent EP 0 447 285.

Compte-tenu de l’intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir yaccéder avec un procédé de synthèse industriel performant, facilement transposable àl'échelle industrielle, conduisant à l’agomélatine avec un bon rendement, et une excellentepureté. 20 II était également important de pouvoir accéder à l’agomélatine sous une forme cristallinebien définie, parfaitement reproductible et présentant des caractéristiques intéressantes defiltration et de facilité de formulation. -2- 1 2900Given the pharmaceutical interest of this compound, it was important to be able to access it with a high-performance industrial synthesis process, easily transposable on an industrial scale, leading to agomelatine with good yield and excellent purity. It was also important to be able to access the agomelatine in a crystalline form well defined, perfectly reproducible and having interesting characteristics filtration and ease of formulation. -2- 1 2900

Le brevet EP O 447 285 décrit l’accès en huit étapes à l’agomélatine à partir de la 7-méthoxy-l-tétralone avec un rendement moyen inférieur à 30%.EP 0 447 285 discloses the eight-step access to agomelatine from 7-methoxy-1-tetralone with an average yield of less than 30%.

Ce procédé implique l’action du bromoacétate d’éthyle, suivie d’une aromatisation etsaponification pour conduire à l’acide correspondant, qui est ensuite transformé en 5 acétamide puis déshydraté pour conduire au (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile, suivied’une réduction puis de la condensation du chlorure d’acétyle.This process involves the action of ethyl bromoacetate, followed by aromatization and apathing to yield the corresponding acid, which is then converted to acetamide and then dehydrated to yield (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile, followed by reduction and then condensation of the acetyl chloride.

En particulier, l’accès au (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile implique six étapesréctionnelles et, transposé à l’échelle industrielle, il a rapidement été mis en évidence desdifficultés de mise en œuvre de ce procédé dues principalement à des problèmes de 10 reproductibilité de la première étape constituée par l’action du bromoacétate d’éthyle sur la 7-méthoxy-l-tétralone selon la réaction de Réformatsky conduisant au (7-méthoxy-3,4-dihydro-l(27/)-naphtalenylidène)éthanoate d’éthyle.In particular, the access to (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile involves six steps and, transposed on an industrial scale, it was quickly highlighted difficulties of implementation of this process due mainly to problems of Reproducibility of the first step constituted by the action of ethyl bromoacetate on 7-methoxy-1-tetralone according to the Réformatsky reaction leading to (7-methoxy-3,4-dihydro-1 (27) -naphthalenylidene ) ethyl ethanoate.

De plus, l’étape suivante d’aromatisation du (7-méthoxy-3,4-dihydro-1(277)-naphtalenylidène)éthanoate d’éthyle était souvent partielle et conduisait, après 15 saponification à un mélange de produits difficilement purifiable.In addition, the following step of aromatization of ethyl (7-methoxy-3,4-dihydro-1 (277) -naphthalenylidene) ethanoate was often partial and after saponification led to a difficult to purify product mixture.

La littérature décrit l’accès en trois étapes au (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile à partir dela 7-méthoxy-l-tétralone par action de LiCELCN suivie d’une déshydrogénation au DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone) et enfin d’une déshydratation en milieu acide(Synthetic Communication, 2001, 31(4). 621-629). Toutefois le rendement global est 20 moyen (76%) et surtout le DDQ utilisé dans la réaction de déshydrogénation ainsi que lereflux de benzène nécessaire à la troisième étape ne répondent pas aux contraintesindustrielles de coût et d’environnement.The literature describes the three-step access to (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile from 7-methoxy-1-tetralone by the action of LiCELCN followed by dehydrogenation with DDQ (2,3-dichloro-5, 6-dicyano-1,4-benzoquinone) and finally dehydration in an acid medium (Synthetic Communication, 2001, 31 (4), 621-629). However the overall yield is average (76%) and especially the DDQ used in the dehydrogenation reaction as well as the reflux of benzene needed in the third stage do not meet the industrial constraints of cost and environment.

La demanderesse a présentement mis au point un nouveau procédé de synthèse industrielqui conduit, de façon reproductible et sans nécessiter de purification laborieuse, à 25 l’agomélatine avec une pureté qui est compatible avec son utilisation comme principe actifpharmaceutique.The Applicant has now developed a new industrial synthesis process which yields, in a reproducible manner and without the need for laborious purification, agomelatine with a purity which is compatible with its use as an active pharmaceutical ingredient.

Une alternative aux difficultés rencontrées avec le procédé décrit dans le brevet EP 0 447285 a été obtenue en condensant directement un dérivé cyano sur la 7-méthoxy-l-tétralone. 012900 -3-An alternative to the difficulties encountered with the process described in patent EP 0 447 285 was obtained by directly condensing a cyano derivative on 7-methoxy-1-tetralone. 012900 -3-

Il fallait de plus que le composé de condensation obtenu puisse être facilement soumis àune aromatisation afin de conduire au (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile sans nécessiter deconditions drastiques et permette l’utilisation de réactifs compatibles avec les exigencesindustrielles de coût et d’environnement. 5 II est apparu que le (7-méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile constituerait unintermédiaire de synthèse idéal répondant aux exigences requises de synthèse directe àpartir de la 7-méthoxy-l-tétralone et serait un excellent substrat pour l’étaped’aromatisation.It was also necessary that the condensation compound obtained could easily be aromatized to yield (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile without requiring drastic conditions and allowing the use of reagents compatible with the industrial requirements of cost and environment. It has been found that (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphthalenyl) acetonitrile would be an ideal synthetic intermediate meeting the requirements of direct synthesis from 7-methoxy-1-tetralone and would be an excellent substrate for the étaped'aromatisation.

Des condensations directes de tétralones avec l’acétonitrile ou des dérivés d’acétonitrile 10 sont décrites dans la littérature. En particulier, le brevet US 3,992,403 décrit lacondensation de cyanométhylphosphonate sur la 6-fluoro-l-tétralone, et le brevet US3,931,188 décrit la condensation de l’acétonitrile sur la tétralone conduisant àl’intermédiaire cyané qui est directement engagé dans la réaction suivante.Direct condensations of tetralones with acetonitrile or acetonitrile derivatives are described in the literature. In particular, US Pat. No. 3,992,403 describes the condensation of cyanomethylphosphonate with 6-fluoro-1-tetralone, and US Pat. No. 3,931,188 describes the condensation of acetonitrile with tetralone leading to the cyan intermediate which is directly involved in the following reaction. .

Appliqué à la 7-méthoxy-l-tétralone, la condensation de l’acétonitrile conduit à un 15 mélange d’isomères « exo » majoritaire et « endo » minoritaire selon la figure 1 :When applied to 7-methoxy-1-tetralone, the condensation of acetonitrile leads to a mixture of isomers "exo" majority and "endo" minority according to FIG.

Figure 1Figure 1

"exo" majoritaire "endo" minoritaire ce mélange nécessitant des conditions ultérieures d’aromatisation drastiques noncompatibles avec les exigences industrielles pour poursuivre la synthèse de l’agomélatine."exo" majority "endo" minority this mixture requiring subsequent conditions of drastic aromatisation noncompatible with industrial requirements to continue the synthesis of agomelatine.

La demanderesse a présentement mis au point un nouveau procédé de synthèse industriel20 permettant d’obtenir le (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile de façon reproductible et sansnécessiter de purification laborieuse, en deux étapes seulement à partir de la 7-méthoxy- -4-The Applicant has now developed a new industrial synthesis process which makes it possible to obtain (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile in a reproducible manner and without the need for laborious purification, in only two steps from 7-methoxy- 4-

tétralone en utilisant comme intermédiaire de synthèse le (7-méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile exempt de l’impureté « exo » de formule (II) :tetralone using as synthetic intermediate (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphthalenyl) acetonitrile free of the "exo" impurity of formula (II):

qui ne peut être soumis à la réaction d’aromatisation ultérieure dans des conditions5 opératoires compatibles avec les exigences industrielles afin de poursuivre la synthèse de l’agomélatine.which can not be subjected to the subsequent aromatization reaction under operating conditions compatible with the industrial requirements in order to continue the synthesis of agomelatine.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel duMore specifically, the present invention relates to a process for the industrial synthesis of

10 caractérisé en ce que l'on met en réaction la 7-méthoxy-l-tétralone de formule (III) :Characterized in that the 7-methoxy-1-tetralone of formula (III) is reacted with:

avec l’acide cyanoacétique de formule (IV) : HO.with cyanoacetic acid of formula (IV): HO.

CN (IV) 012900 -5- dans des conditions d’élimination de l’eau formée, en présence d’une quantité catalytiquedu composé de formule (V) : +CN (IV) 012900 under conditions of removal of formed water in the presence of a catalytic amount of the compound of formula (V): +

O (V) dans laquelle R et R’, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle5 (C3-C10) linéaire ou ramifié, un groupement aryle non substitué ou substitué, ou un groupement arylalkyle (Cj-Cô) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué, pour conduire après filtration et lavage par une solution basique au (7-méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile de formule (VI) :O (V) in which R and R ', which may be identical or different, each represent a linear or branched (C 3 -C 10) alkyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, or a linear or branched (C 1 -C 6) arylalkyl group; substituted or substituted, to conduct after filtration and washing with a basic solution of (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphthalenyl) acetonitrile of formula (VI):

(VI) 10 composé de formule (VI) qui est mis en réaction avec un catalyseur d’hydrogénation enprésence d’un dérivé allylique pour conduire au composé de formule (VII) :(VI) compound of formula (VI) which is reacted with a hydrogenation catalyst in presence of an allyl derivative to yield the compound of formula (VII):

(VH) qui est ensuite soumis à une réduction par l’hydrogène en présence de Nickel de Raneydans un milieu éthanol ammoniacal, puis salifié avec de l’acide chlorhydrique pour 15 conduire au composé de formule (VIII) : -6-(VH) which is then subjected to reduction with hydrogen in the presence of Raney nickel in an ammoniacal ethanol medium and then salified with hydrochloric acid to yield the compound of formula (VIII):

qui est successivement soumis à l’action d’acétate de sodium puis d’anhydride acétiquepour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide, étant entendu que : 5 - par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, le terme « substitué » affecté aux expressions « aryle » et « arylalkyle » signifie quela partie aromatique de ces groupements peut être substituée par 1 à 3 groupements,identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Cj-Cô) linéaire ou ramifié, hydroxy,et alkoxy (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, 10 - par «dérivé allylique » on entend toute molécule contenant 3 à 10 atomes de carbone et pouvant contenir en plus 1 à 5 atomes d’oxygène, et contenant au moinsun motif-CH2-CH=CH2.which is successively subjected to the action of sodium acetate and then of acetic anhydride to give the compound of formula (I) which is isolated in the form of a solid, it being understood that: - by aryl is meant a phenyl, naphthyl or biphenyl group, the term "substituted" for the terms "aryl" and "arylalkyl" means that the aromatic part of these groups may be substituted by 1 to 3 groups, identical or different, selected from alkyl (Cj-Cô) linear or branched, hydroxy, and (C 1 -C 6) alkoxy linear or branched, the term "allyl derivative" means any molecule containing 3 to 10 carbon atoms and may contain in addition 1 to 5 oxygen atoms, and containing at least one -CH2-CH = CH2 unit.

Plus particulièrement, dans la réaction de transformation du composé de formule (III) encomposé de formule (VI), l’eau formée est éliminée par distillation. On utilise 15 préférentiellement un solvant de réaction ayant une température d’ébullition supérieure ouégale à celle de l’eau et encore plus préférentiellement formant un azéotrope avec l’eaucomme par exemple le xylène, le toluène, l’anisole, l’éthylbenzène, le tétrachloroéthylène,le cyclohexène, ou le mésitylène.More particularly, in the reaction reaction of the compound of formula (III) containing compound of formula (VI), the water formed is removed by distillation. Preferably, a reaction solvent having a boiling point greater than or equal to that of water is used, and even more preferably forming an azeotrope with water, for example xylene, toluene, anisole, ethylbenzene, tetrachlorethylene, cyclohexene, or mesitylene.

De façon préférée, la réaction de transformation du composé de formule (III) en composé 20 de formule (VI) est réalisée au reflux du toluène ou du xylène et plus préférentiellement aureflux du toluène.Preferably, the conversion reaction of the compound of formula (III) into a compound of formula (VI) is carried out under reflux of toluene or xylene and more preferably toluene.

Avantageusement, dans la réaction de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (VI), l’un des groupements R ou R’ du catalyseur utilisé représente un 012900 -7- groupement alkyle (C3-C10) linéaire ou ramifié, et l’autre représente un groupement aryleou arylalkyle. Plus particulièrement, un catalyseur préféré est celui de formule (Va) : R'.' NH, (V„) dans laquelle R’a représente un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou5 plusieurs groupements alkyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, n vaut 0 ou 1, et Ra représente un groupement alkyle (C3-C10) linéaire.Advantageously, in the reaction of conversion of the compound of formula (III) into a compound of formula (VI), one of the R or R 'groups of the catalyst used represents a linear or branched (C 3 -C 10) alkyl group. and the other represents an aryl or arylalkyl group. More particularly, a preferred catalyst is that of formula (Va): R '. Wherein R'a represents a phenyl group unsubstituted or substituted by one or more linear or branched (C 1 -C 6) alkyl groups, n is 0 or 1, and R a is an (C 3 -C 10) alkyl group; ) linear.

Très avantageusement, R’a représente un groupement phényle non substitué ou substitué etplus particulièrement un groupement phényle non substitué.Very advantageously, R'a represents an unsubstituted or substituted phenyl group and more particularly an unsubstituted phenyl group.

Le groupement Ra préféré est le groupement hexyle.The preferred group Ra is the hexyl group.

Z 10 La valeur préférée de n est 1.Z 10 The preferred value of n is 1.

Le catalyseur préféré utilisé dans la réaction de transformation du composé de formule (III)en composé de formule (VI) selon le procédé de l’invention est l’heptanoate debenzylammonium de formule (IX) :The preferred catalyst used in the reaction of conversion of the compound of formula (III) into a compound of formula (VI) according to the process of the invention is the heptanoate debenzylammonium of formula (IX):

15 Avantageusement, le composé de formule (VI) est obtenu après filtration et lavage par unesolution basique organique ou minérale comme NaOH, KOH, Ca(OH)2, Sr(OH)2, ouNH4OH, et plus préférentiellement par une solution d’hydroxyde de sodium.Advantageously, the compound of formula (VI) is obtained after filtration and washing with an organic or inorganic basic solution such as NaOH, KOH, Ca (OH) 2, Sr (OH) 2 or NH 4 OH, and more preferably with a hydroxide solution. sodium.

De façon préférentielle, la réaction de transformation du composé de formule (VI) encomposé de formule (VII) est réalisée au reflux du toluène ou du xylène et plus 20 préférentiellement au reflux du toluène. 0129 π ηPreferably, the conversion reaction of the compound of formula (VI) containing formula (VII) is carried out at reflux of toluene or xylene and more preferably at reflux of toluene. 0129 π η

ϋ U -8-ϋ U -8-

Le catalyseur utilisé préférentiellement dans la réaction de transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est un catalyseur sous forme d’oxyde ou supporté comme par exemple le palladium, le platine, le nickel, AI2O3 et plus particulièrement le palladium. Avantageusement, on utilisera le palladium sur charbon, 5 plus particulièrement le palladium sur charbon de 1 à 20% et encore plus particulièrementà 5% ou 10%. Préférentiellement, on utilisera du palladium sur charbon dans des quantitéscatalytiques, plus particulièrement dans des quantités allant de 1 à 10% en poids decatalyseur par rapport au poids de substrat et plus préférentiellement 5%. L’accepteur d’hydrogène utilisé préférentiellement dans la réaction de transformation du 10 composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est un dérivé allylique et plusparticulièrement un acrylate d’allyle ou un allylglycidyléther. L’acrylate d’allyle préféré duprocédé selon l’invention est le méthacrylate d’allyle.The catalyst preferably used in the reaction of conversion of the compound of formula (VI) into a compound of formula (VII) is a catalyst in oxide or supported form such as for example palladium, platinum, nickel, Al 2 O 3 and more particularly the palladium. Advantageously, palladium on charcoal, more particularly palladium on charcoal of 1 to 20% and even more particularly 5% or 10% will be used. Preferentially, palladium on charcoal will be used in catalytic quantities, more particularly in amounts ranging from 1 to 10% by weight of catalyst relative to the weight of substrate and more preferably 5%. The hydrogen acceptor preferentially used in the reaction of conversion of the compound of formula (VI) into a compound of formula (VII) is an allyl derivative and more particularly an allyl acrylate or an allylglycidylether. The preferred allyl acrylate of the process according to the invention is allyl methacrylate.

Avantageusement, la réaction de transformation du composé de formule (VII) en composéde formule (VIII) selon le procédé de l’invention est réalisé entre 20 et 40°C et plus 15 préférentiellement entre 30 et 40°C, et encore plus avantageusement à 40°C.Advantageously, the conversion reaction of the compound of formula (VII) into the compound of formula (VIII) according to the process of the invention is carried out between 20 and 40 ° C. and more preferably between 30 and 40 ° C., and even more advantageously at 40 ° C.

De façon avantageuse, la réaction de transformation du composé de formule (VIII) encomposé de formule (I) est réalisée en milieu alcoolique et plus particulièrement en milieuéthanolique.Advantageously, the conversion reaction of the compound of formula (VIII) containing formula (I) is carried out in an alcoholic medium and more particularly in ethanol medium.

Ce procédé est particulièrement intéressant pour les raisons suivantes : 20 - il permet d’obtenir à l’échelle industrielle le composé « endo » de formule (VI) de façon exclusive. Ce résultat est tout à fait surprenant lorsqu’on considère lalittérature concernant ce type de réaction qui fait le plus souvent état de l’obtentionde mélanges «exo»/«endo» (Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026). Ce résultatprovient de l’utilisation d’un composé de formule (V) comme catalyseur de laréaction en lieu et place des acétates d’ammonium couramment utilisés dans cesréactions (Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890). 25 012900 -9- - le taux de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (VI)obtenu est très élevé, supérieur à 97% contrairement à ce qui a pu être observé avecl’utilisation d’acide acétique pour lequel ce taux ne dépasse pas 75%. - l’utilisation d’un catalyseur d’hydrogénation en présence d’un dérivé allylique et 5 plus particulièrement du méthacrylate d’allyle pour la transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est tout à fait compatible avec lesexigences industrielles de coût et d’environnement, contrairement aux quinonescouramment utilisées. il permet de plus d’obtenir à l’échelle industrielle le composé de formule (VII) de10 façon exclusive, en particulier exempt du produit de réduction correspondant de formule (X) :This process is particularly interesting for the following reasons: it allows to obtain on an industrial scale the compound "endo" of formula (VI) exclusively. This result is quite surprising when considering the literature concerning this type of reaction, which most often refers to obtaining "exo" / "endo" mixtures (Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026). This result results from the use of a compound of formula (V) as reaction catalyst in place of the ammonium acetates commonly used in these reactions (Bull Soc Chim Fr, 1949, 884-890). The degree of conversion of the compound of formula (III) to the compound of formula (VI) obtained is very high, greater than 97%, contrary to what could be observed with the use of acetic acid for which this rate does not exceed 75%. the use of a hydrogenation catalyst in the presence of an allyl derivative and more particularly allyl methacrylate for the conversion of the compound of formula (VI) into a compound of formula (VII) is entirely compatible with the industrial requirements of cost and environment, unlike the quinonescurrently used. it furthermore makes it possible to obtain, on an industrial scale, the compound of formula (VII) exclusively, in particular free of the corresponding reduction product of formula (X):

- enfin les taux de transformations du composé de formule (VI) en composé deformule (VII) observés sont élevés, supérieurs à 90%. 15 - l’hydrogénation du composé de formule (VII) en présence de Nickel de Raney en milieu éthanol ammoniacal est décrite (J. Med. Chem., 1994, 37(20), 3231-3239)mais nécessite des conditions difficilement transposables à l’échelle industrielle : laréaction est réalisée à 60°C et pendant 15 heures, et le rendement final est inférieurà 90%. Par ailleurs, le principal inconvénient de cette réaction est la formation 20 concomitante du dérivé « bis » de formule (XI) :lastly, the conversion rates of the compound of formula (VI) into compound of formula (VII) observed are high, greater than 90%. The hydrogenation of the compound of formula (VII) in the presence of Raney nickel in an ammoniacal ethanol medium is described (J. Med Chem, 1994, 37 (20), 3231-3239) but requires conditions which are difficult to transpose to On the industrial scale, the reaction is carried out at 60 ° C. and for 15 hours, and the final yield is less than 90%. Furthermore, the main drawback of this reaction is the concomitant formation of the "bis" derivative of formula (XI):

MeOMeO

OMe (XI) - 10-OMe (XI) - 10-

et la difficulté est de maîtriser le taux de formation de cette impureté. Le procédémis au point par la demanderesse permets d’obtenir le composé de formule (VIII)avec un taux d’impureté bis inférieur à 4% avec des conditions expérimentalescompatibles avec les exigences industrielles puisque la réaction est réalisée entre 30 5 et 40°C pour conduire à un rendement supérieur à 90% et une pureté chimique supérieure à 99,5%. - l’étape d’amidification réalisée en milieu alcoolique et plus particulièrementéthanolique permet d’isoler le composé de formule (I) très facilement avec unrendement quantitatif. Ce résultat est totalement surprenant car ce type de réaction 10 est peu compatible avec ce solvant pour lequel on s’attend à une consommation compétitive de l’anhydride acétique.and the difficulty is to control the rate of formation of this impurity. The procedure developed by the Applicant allows to obtain the compound of formula (VIII) with a bis impurity content of less than 4% with experimental conditions compatible with industrial requirements since the reaction is carried out at between 30 ° and 40 ° C. lead to a yield greater than 90% and a chemical purity greater than 99.5%. the amidation step carried out in an alcoholic and more particularly ethanol medium makes it possible to isolate the compound of formula (I) very easily with quantitative efficiency. This result is totally surprising since this type of reaction is not very compatible with this solvent for which competitive consumption of acetic anhydride is expected.

Le composé de formule (VI) obtenu selon le procédé de l’invention est nouveau et est utileen tant qu’intermédiaire de synthèse de l’agomélatine dans laquelle il est soumis à uneréaction d’aromatisation suivie d’une réaction de réduction puis de couplage avec 15 l’anhydride acétique. L’invention s’étend également à la forme cristalline II de l’agomélatine obtenue selon leprocédé précédemment décrit. Il est en effet important de pouvoir obtenir une formecristalline bien définie et parfaitement reproductible. L’art antérieur EP0447285 et Yous et al. (Journal of Médicinal Chemistry, 1992, 35 (8),20 1484-1486) permet d’accéder à l’agomélatine sous une forme cristalline particulière qui a été décrite dans Tinant et al. (Acta Cryst., 1994, C50, 907-910).The compound of formula (VI) obtained according to the process of the invention is new and is useful as an intermediate for the synthesis of agomelatine in which it is subjected to an aromatization reaction followed by a reduction and then coupling reaction. with acetic anhydride. The invention also extends to the crystalline form II of the agomelatine obtained according to the method described above. It is indeed important to be able to obtain a well-defined and perfectly reproducible crystalline form. The prior art EP0447285 and Yous et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (8), 1484-1486) provides access to agomelatine in a particular crystalline form which has been described in Tinant et al. (Acta Cryst., 1994, C50, 907-910).

La demanderesse a présentement mis au point un procédé d’obtention de l’agomélatinesous une forme cristalline bien définie, parfaitement reproductible et présentant de ce faitdes caractéristiques intéressantes de filtration et de facilité de formulation. 012900 - 11 -The Applicant has now developed a process for obtaining agomelatine in a well-defined crystalline form, perfectly reproducible and thus presenting interesting characteristics of filtration and ease of formulation. 012900 - 11 -

Plus spécifiquement, la présente invention concerne la forme cristalline II del’agomélatine, caractérisée par les paramètres suivants, obtenus à partir du diagramme depoudre effectué sur le diffractomètre haute résolution D8 de Bruker AXS avec un domaineangulaire 3°-90° en 2Θ, un pas de 0,01° et 30 s par pas : - maille cristalline monoclinique, - paramètres de maille : a = 20,0903 Â, b = 9,3194 Â, c = 15,4796 Â, β = 108,667°groupe d’espace : P2]/n - nombre de molécules dans la maille : 8 - volume de la maille : Vmaine = 2746,742 Â3 - densité : d = 1,13 g/cm3. L'obtention de cette forme cristalline a pour avantage de permettre une filtrationparticulièrement rapide et efficace, ainsi que la préparation de formulationspharmaceutiques ayant une composition constante et reproductible, ce qui estparticulièrement avantageux lorsque ces formulations sont destinées à l'administrationorale.More specifically, the present invention relates to the crystalline form II of agomelatine, characterized by the following parameters, obtained from the powder diagram carried out on the Bruker AXS high-resolution diffractometer D8 with a 3 ° -90 ° angle domain in 2Θ, a step 0.01 ° and 30 s in steps: - monoclinic crystalline mesh, - mesh parameters: a = 20.0903 Å, b = 9.3194 Å, c = 15.4796 Å, β = 108.667 ° space group : P2] / n - number of molecules in the mesh: 8 - mesh volume: Vmaine = 2746,742 Å3 - density: d = 1,13 g / cm3. Obtaining this crystalline form has the advantage of enabling particularly fast and efficient filtration, as well as the preparation of pharmaceutical formulations having a constant and reproducible composition, which is particularly advantageous when these formulations are intended for oral administration.

La forme ainsi obtenue est suffisamment stable pour autoriser son stockage prolongé sansconditions particulières de température, de lumière, d'humidité ou de taux d'oxygène. L’étude pharmacologique de la forme ainsi obtenue a montré une importante activité sur lesystème nerveux central ainsi que sur la microcirculation qui permet d’établir son utilitédans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l’anxiété, de la dépressionmajeure, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologiesdu système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de laschizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l’appétit, del’obésité, de l’insomnie, de la douleur, des troubles psychotiques, de l’épilepsie, dudiabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés auvieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de lamaladie d’Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autredomaine d’activité, il apparaît que dans le traitement, la forme II de l’agomélatine peut être -12- utilisée dans les dysfonctionnements sexuels, qu’elle possède des propriétés d’inhibiteursde l’ovulation, d’immunomodulateurs et qu’elle est susceptible d’être utilisée dans letraitement des cancers.The shape thus obtained is sufficiently stable to allow its prolonged storage without special conditions of temperature, light, humidity or oxygen content. The pharmacological study of the form thus obtained showed an important activity on the central nervous system as well as microcirculation which makes it possible to establish its utility in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, major depression, seasonal depression, cardiovascular diseases, digestive system pathologies, insomnia and fatigue due to jet lag, laschizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, pain, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, only in disorders of the cerebral circulation. In another area of activity, it appears that in the treatment, form II of agomelatine can be used in sexual dysfunctions, that it possesses properties of ovulation inhibitors, immunomodulators and that It is likely to be used in cancer treatment.

La forme cristalline II de l’agomélatine sera utilisée de préférence dans les traitements de 5 la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, despathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies etfatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l’appétit et de l’obésité. L’invention s’étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principeactif la forme cristalline II de l’agomélatine avec un ou plusieurs excipients inertes, non 10 toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l’invention, onpourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l’administration orale,parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés,les granulés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, lescrèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions 15 buvables et les pâtes à mâcher.The crystalline form II of agomelatine will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jetlag, hemorrhagic disorders. appetite and obesity. The invention also extends to pharmaceutical compositions containing as the active ingredient crystalline form II agomelatine with one or more inert, non-toxic and suitable excipients. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal, single or coated tablets, granules, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectable preparations, oral suspensions and chewables.

La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l’affection, la voied’administration ainsi que l’âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,1 mg à1 g par jour en une ou plusieurs prises.The useful dosage is adaptable depending on the nature and severity of the condition, the route of administration as well as the age and weight of the patient. This dosage varies from 0.1 mg to 1 g per day in one or more doses.

Les exemples ci-dessous illustrent l’invention, mais ne la limitent en aucune façon. 20 Exemple 1 : 7V-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamideThe examples below illustrate the invention, but do not limit it in any way. Example 1: 7V- [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide

Stade A : (7-Méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrileStep A: (7-Methoxy-3,4-dihydro-1-naphthalenyl) acetonitrile

Dans un réacteur de 670 1 sont introduits 85,0 kg de 7-méthoxy-l-tétralone, 60,3 kg d’acidecyanoacétique et 15,6 kg d’acide heptanoïque dans du toluène en présence de 12,7 kg de -13- 01290 benzylamine. Le milieu est porté à reflux. Lorsque tout le substrat de départ a disparu, lasolution est refroidie et filtrée. Le précipité obtenu est lavé par du toluène puis le filtratobtenu est lavé par une solution de soude 2N, puis par de l’eau jusqu’à neutralité. Aprèsévaporation du solvant, le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/eau (80/20) 5 pour conduire au produit du titre avec un rendement de 90% et une pureté chimiquesupérieure à 99%.In a reactor of 670 l are introduced 85.0 kg of 7-methoxy-1-tetralone, 60.3 kg of acidecyanoacetic acid and 15.6 kg of heptanoic acid in toluene in the presence of 12.7 kg of -13 - 01290 benzylamine. The medium is brought to reflux. When all the starting substrate has disappeared, the solution is cooled and filtered. The precipitate obtained is washed with toluene and the filtrate obtained is washed with a 2N sodium hydroxide solution and then with water until neutral. After evaporation of the solvent, the solid obtained is recrystallized from an ethanol / water (80/20) mixture to yield the title product with a yield of 90% and a chemical purity higher than 99%.

Point de fusion : 48-50°CMelting point: 48-50 ° C

Stade B : (7-Méthoxy-l-naphtyl)acétonitrileStage B: (7-Methoxy-1-naphthyl) acetonitrile

Dans un réacteur de 670 1 sont introduits 12,6 kg de palladium sur charbon à 5% dans du10 toluène et portés à reflux, puis 96,1 kg de (7-méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile en solution dans du toluène sont ajoutés ainsi que 63,7 kg de méthacrylated’allyle. La réaction se poursuit à reflux et est suivie par chromatographie en phase vapeur.In a 670 reactor, 12.6 kg of 5% palladium on carbon in toluene are introduced and refluxed, followed by 96.1 kg of (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphthalenyl) acetonitrile. toluene solution are added as well as 63.7 kg of methacrylated allyl. The reaction is continued at reflux and is followed by vapor phase chromatography.

Lorsque tout le substrat de départ a disparu, le milieu réactionnel est refroidi à l’ambiantepuis filtré. Après évaporation du toluène, le résidu solide obtenu est recristallisé dans un 15 mélange éthanol/eau (80/20) pour conduire au produit du titre avec un rendement de 91% etune pureté chimique supérieure à 99%.When all the starting substrate has disappeared, the reaction medium is cooled to room temperature and filtered. After evaporation of the toluene, the solid residue obtained is recrystallized from an ethanol / water (80/20) mixture to yield the title product with a yield of 91% and a chemical purity greater than 99%.

Point de fusion : 83°CMelting point: 83 ° C

Stade C : 2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)ethanamine, chlorhydrateStage C: 2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethanamine hydrochloride

Dans un réacteur de 1100 1 sont introduits 80,0 kg du composé obtenu au stade B et 24,0 kg20 de Nickel de Raney dans de l’éthanol et 170 1 d’ammoniaque. Le milieu est agité et mis sousune pression d’hydrogène de 30 bars, puis porté à 40°C. Lorsque tout le substrat de départ adisparu, le solvant est évaporé et le résidu obtenu est remis en solution dans de l’acétated’éthyle et 41,5 1 d’une solution d’acide chlorhydrique 11N sont ajoutés. Après filtration, leprécipité obtenu est lavé par de l’acétate d’éthyle puis séché en étuve pour conduire au 25 produit du titre avec un rendement de 95,3 % et une pureté chimique supérieure à 99,5%. - 14-In a reactor of 1100 l are introduced 80.0 kg of the compound obtained in stage B and 24.0 kg of Raney nickel in ethanol and 170 l of ammonia. The medium is stirred and put under a hydrogen pressure of 30 bar, then heated to 40 ° C. When all the starting substrate has disappeared, the solvent is evaporated and the residue obtained is redissolved in ethyl acetate and 41.5 l of an 11N hydrochloric acid solution are added. After filtration, the precipitate obtained is washed with ethyl acetate and then dried in an oven to yield the title product with a yield of 95.3% and a chemical purity higher than 99.5%. - 14-

f 3f 3

Point de fusion : 243°CMelting point: 243 ° C

Stade D : N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamideStage D: N- [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide

Dans un réacteur de 1600 1 sont introduits 173 kg du composé obtenu au stade C et 66 kgd’acétate de sodium dans de l’éthanol. Le milieu est agité puis 79 kg d’anhydride acétique 5 sont additionnés, le milieu réactionnel est porté à reflux et 600 1 d’eau sont ajoutés. Laréaction est laissée revenir à l’ambiante et le précipité obtenu est filtré, lavé par un mélangeéthanol/eau 35/65 pour conduire au produit du titre avec un rendement de 92,5% et unepureté chimique supérieure à 99%.In a 1600 l reactor, 173 kg of the compound obtained in Stage C and 66 kg of sodium acetate in ethanol are introduced. The mixture is stirred and then 79 kg of acetic anhydride are added, the reaction mixture is refluxed and 600 l of water are added. The reaction is allowed to return to ambient temperature and the precipitate obtained is filtered, washed with a 35/65 ethanol / water mixture to yield the title product with a yield of 92.5% and a chemical purity higher than 99%.

Point de fusion : 108°C 10 Exemple 2 : A-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamideMelting point: 108 ° C. Example 2: A- [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide

Dans un réacteur de 670 1 sont introduits 85,0 kg de 7-méthoxy-l-tétralone, 60,3 kg d’acidecyanoacétique et 15,6 kg d’acide heptanoïque dans du toluène en présence de 11,0 kgd’aniline. Le milieu est porté à reflux. Lorsque tout le substrat de départ a disparu, la solution 15 est refroidie et filtrée. Le précipité obtenu est lavé par du toluène puis le filtrat obtenu estlavé par une solution de soude 2N, puis par de l’eau jusqu’à neutralité. Après évaporation dusolvant, le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/eau (80/20) pour conduireau produit du titre avec un rendement de 87% et une pureté chimique supérieure à 99%.In a reactor of 670 l are introduced 85.0 kg of 7-methoxy-1-tetralone, 60.3 kg of acidecyanoacetic acid and 15.6 kg of heptanoic acid in toluene in the presence of 11.0 kg of aniline. The medium is brought to reflux. When all the starting substrate has disappeared, the solution is cooled and filtered. The precipitate obtained is washed with toluene and the filtrate obtained is washed with a 2N sodium hydroxide solution and then with water until neutral. After evaporation of the solvent, the solid obtained is recrystallized from an ethanol / water (80/20) mixture to give the title product with a yield of 87% and a chemical purity greater than 99%.

Point de fusion : 48-50°C 20 Stade B : (7-Méthoxy-l-naphtyl)acétonitrileMelting point: 48-50 ° C. Stage B: (7-Methoxy-1-naphthyl) acetonitrile

On procède comme dans le stade B de l’Exemple 1.Point de fusion : 83 °C 012900 -15-The procedure is as in Step B of Example 1. Melting point: 83 ° C 012900 -15-

On procède comme dans le stade C de l’Exemple 1.The procedure is as in Step C of Example 1.

Point de fusion : 243°CMelting point: 243 ° C

Stade D : N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide 5 On procède comme dans le stade D de l’Exemple 1.Step D: N- [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide The procedure is as in Step D of Example 1.

Point de fusion : 108°CMelting point: 108 ° C.

Exemple 3 : Forme cristalline II du7V-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide L’enregistrement des données a été effectué sur le diffractomètre haute résolution D8 deBruker AXS avec les paramètres suivants : un domaine angulaire 3°-90° en 20, un pas de 10 0,01° et 30 s par pas. La poudre de Ar-[2-(7-Méthoxy-l-napbtyl)éthyl]acétamide obtenue dans l’Exemple 1 a été déposée sur un support pour un montage en transmission. La sourcede rayons X est un tube au cuivre (LCuKai = 1,54056 Â). Le montage comporte unmonochromateur avant (cristal de Ge(ll 1)) et un détecteur solide résolu en énergie (MXP-Dl, Moxtec-SEPH). 15 Le composé est bien cristallisé : la largeur des raies à mi-hauteur est de l’ordre de 0,07° en 2Θ.Example 3: Crystalline Form II of N- [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide The recording of the data was carried out on the Bruker AXS high-resolution diffractometer D8 with the following parameters: an angular domain 3 ° - 90 ° at 20, a pitch of 0.01 ° and 30 s in steps. The Ar- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide powder obtained in Example 1 was deposited on a carrier for transmission mounting. The X-ray source is a copper tube (LCuKai = 1.54056 Å). The assembly includes a front monochromator (Ge crystal (ll 1)) and a solid energy-resolved detector (MXP-Dl, Moxtec-SEPH). The compound is well crystallized: the width of the lines at mid-height is of the order of 0.07 ° in 2Θ.

Les paramètres suivants ont ainsi été déterminés : - maille cristalline monoclinique, - paramètres de maille : a = 20,0903 Â, b = 9,3194 Â, c = 15,4796 Â, β = 108,667°groupe d’espace : P2i/n 20 - nombre de molécules dans la maille : 8 - volume de la maille : Vmaiiie = 2746,742 Â3 - densité : d = 1,13 g/cm3. 012900 -16-The following parameters were thus determined: - monoclinic crystal lattice, - mesh parameters: a = 20.0903 Å, b = 9.3194 Å, c = 15.4796 Å, β = 108.667 ° space group: P2i / n 20 - number of molecules in the mesh: 8 - volume of the mesh: V average = 2746.742 Å3 - density: d = 1.13 g / cm3. 012900 -16-

Example 4 : Composition pharmaceutiqueExample 4: Pharmaceutical composition

Formule de préparation pour 1000 comprimés doses à 25 mg :Preparation formula for 1000 tablets 25 mg doses:

Composé de l’exemple 3.................................................................................................. 25 gComposed of example 3 ............................................ .................................................. .... 25 g

Lactose monohydrate............................................................................................... 62 g 5 Stéarate de Magnésium............................................................................................ 1,3 gLactose monohydrate ................................................ ............................................... 62 g 5 Magnesium Stearate ............................................... ............................................. 1.3 g

Amidon de maïs....................................................................................................... 26 gCorn starch............................................... .................................................. ...... 26 g

Maltodextrines......................................................................................................... 9 gMaltodextrins ................................................. .................................................. ...... 9 g

Silice colloïdale anhydre ...................................................................................... 0,3 gAnhydrous colloidal silica ............................................... ....................................... 0.3 g

Amidon de mais prégélatinisé type A...................................................................... 4 g 10 Acide stéarique........................................................................................................ 2,6 gPre-gelatinised maize starch type A ............................................ .......................... 4 g 10 Stearic acid ................... .................................................. ................................... 2.6 g

Example 5 : Composition pharmaceutiqueExample 5: Pharmaceutical composition

Lactose monohydrate............................................................................................... 62 g 15 Stéarate de Magnésium............................................................................................ 1,3 gLactose monohydrate ................................................ ............................................... 62 g 15 Magnesium Stearate ............................................... ............................................. 1.3 g

Povidone...................1.............................................................................................. 9 gPovidone ............................. ................... 1 .................................................. ............... 9 g

Cellulose sodium glycolate..................................................................................... 30 gCellulose sodium glycolate ............................................... ...................................... 30 g

Acide stéarique ..................................................................................................... 2,6 g 20Stearic acid ................................................ .................................................. ... 2.6 g 20

Claims

- 17- 012900 CLAIMS

1. Process for the industrial synthesis of the compound of formula (I)

(I) characterized in that the 7-methoxy-1-tetralone of formula (III) is reacted with:

with cyanoacetic acid of formula (IV): HO CN (IV) under conditions of elimination of the water formed, in the presence of a catalytic quantity of the compound of formula (V): + R 1 -NH 3

(V) wherein R and R ', which may be identical or different, each represent a linear or branched (C 3 -C 10) alkyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, or a linear or branched (C 1 -C 6) arylalkyl group; unsubstituted or substituted, to conduct after filtration and washing with a basic solution of (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphthalenyl) acetonitrile of formula (VI):

(VI) compound of formula (VI) which is reacted with a hydrogenation catalyst in the presence of an allyl derivative to yield the compound of formula (VII):

(VII) which is then subjected to reduction with hydrogen in the presence of Raney nickel in an ammoniacal ethanol medium and then salified with hydrochloric acid to yield the compound of formula (VIII):

which is successively subjected to the action of sodium acetate and then of acetic anhydride to give the compound of formula (I) which is isolated in the form of a solid, it being understood that: -19- Ο 1290 C - aryl means a phenyl, naphthyl or biphenyl group, - the term "substituted" for the expressions "aryl" and "arylalkyl" means that the aromatic portion of these groups may be substituted with 1 to 3 groups, identical or different, selected from linear or branched (CrC 6) alkyl, hydroxy, and linear or branched (C 1 -C 6) alkoxy - "allyl derivative" means any molecule containing 3 to 10 carbon atoms and may also contain 1 to 5 oxygen atoms and containing at least one -CH2-CH = CH2 moiety.

2. Process for synthesizing the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the conversion reaction of the compound of formula (ΠΙ) into a compound of formula (VI) is carried out under reflux of toluene.

3. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that R represents a hexyl group.

4. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that R 'represents a benzyl group.

5. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the catalyst used for the conversion reaction of the compound of formula (III) into a compound of formula (VI) is the compound of formula (Va) Wherein R'a represents a phenyl group unsubstituted or substituted by one or more linear or branched (C 1 -C 6) alkyl groups, n is 0 or 1; and Rarepresents a linear (C3-C10) alkyl group. -20- 012900

6. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the catalyst used for the conversion reaction of the compound of formula (ΠΙ) into a compound of formula (VI) is benzylammonium heptanoate of formula (IX):

7. A compound of formula (VI) which is (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphthalenyl) acetonitrile, useful as an intermediate for the synthesis of agomelatine.

8. Process for synthesizing the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the conversion reaction of the compound of formula (VI) into compound of formula (VII) is carried out under reflux of toluene.

9. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the hydrogenation catalyst used in the conversion reaction of the compound of formula (VI) into a compound of formula (VII) is palladium.

10. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the hydrogenation catalyst used in the reaction of conversion of the compound of formula (VI) to a compound of formula (VIT) is palladium on 5% coal.

11. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the amount of hydrogenation catalyst used in the reaction of conversion of the compound of formula (VI) to a compound of formula (VII) is 5%. in weight of catalyst relative to the weight of the substrate.

12. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the conversion reaction of the compound of formula (VII) into compound of formula (VIII) is carried out at 40 ° C. Û12900 -21 -

13. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the reaction of conversion of the compound of formula (VIII) into compound of formula (I) is carried out in ethanol.

14. Process for the synthesis of agomelatine from the compound of formula (VI), characterized in that the compound of formula (VI) is obtained by the synthesis method according to any one of claims 1 to 6, and subject to an aromatization reaction followed by reduction and then coupling with acetic anhydride.

15. Process for synthesizing agomelatine from the compound of formula (VII), characterized in that the compound of formula (VH) is obtained by the synthesis method according to any one of claims 1 to 6 and 8. at 11, and which is subjected to reduction and then coupling with acetic anhydride.

16. Process for the synthesis of agomelatine from the compound of formula (VIII), characterized in that the compound of formula (VIII) is obtained by the method of synthesis according to any one of claims 1 to 6 and 8 to 12 and which is subjected to coupling with acetic anhydride.

17. Crystalline form II of agomelatine of formula (I):

characterized by the following parameters, obtained from the powder chart on the Bruker AXS D8 high resolution diffractometer with an angular range of 3 ° -90 ° in 2Θ, a pitch of 0.01 ° and 30 s in steps: - mesh monoclinic crystalline, - mesh parameters: a = 20.0903 Å, b = 9.3194 Å, c = 15.4796 Å, β = 108.667 ° -22- 012900 - space group: P2i / n - number of molecules in the mesh: 8 - mesh volume: Vmaiiie - 2746,742 Â3 □ - density: d = 1,13 g / cm.

18. Pharmaceutical compositions containing as active ingredient the crystalline form II of Tagomelatine according to claim 17, in combination with one or more inert, non-toxic and pharmaceutically acceptable vehicles.

19. Pharmaceutical compositions according to claim 18 useful for the manufacture of medicaments for treating disorders of the melatoninergic system.

20. Pharmaceutical compositions according to claim 18, useful for the manufacture of medicaments for the treatment of sleep disorders, stress, anxiety, seasonal disorders or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue. time differences, schizophrenia, panic attacks, lamelancolence, appetite disorders, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, dementia, various disorders related to normal or pathological aging, lamigraine, memory loss, Alzheimer's disease, cerebral circulation disorders, as well as sexual dysfunction, as ovulation inhibitors , immunomodulators and in the treatment of cancers.