NO890989L

NO890989L - ISOCYANOMETHYL COMPOUND AND PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF AN OXADIAZOLIMIDAZOBENZODIAZEPINE DERIVATIVE.

Info

Publication number: NO890989L
Application number: NO890989A
Authority: NO
Inventors: Frank Watjen; Mogens Engelstoft; John Bando Hansen; Leif Helth Jensen
Original assignee: Ferrosan As
Priority date: 1985-03-08
Filing date: 1989-03-08
Publication date: 1986-09-09
Also published as: NO890989D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en hittil ukjent isocyanometylforbindelse og en fremgangsmåte for anvendelse av denne forbindelsen til fremstilling av et oksadiazolimidazo-benzodiazepinderivat. Dette derivatet er anvendelig i psykofarmasøytiske preparater så som krampehemmende midler, angsthemmende midler, hypnotiske midler og nootropiske midler. The present invention relates to a previously unknown isocyanomethyl compound and a method for using this compound to produce an oxadiazolimidazo-benzodiazepine derivative. This derivative is applicable in psychopharmaceutical preparations such as anticonvulsants, anxiolytics, hypnotics and nootropics.

Det nevnte oksadiazolylimidazobenzodiazepinderivatet har den generelle formelen I: hvor R 3 har formelen Said oxadiazolylimidazobenzodiazepine derivative has the general formula I: where R 3 has the formula

hvor R" betyr C^_^-alkyl eller C3_^,-cykloalkyl, og R"' betyr C^_^-alkyl eller C^^-cykloalkyl; R<4>og R<5>betyr sammen en 2-6 leddet alkylenkjede og RA betyr C^_^,-alkyl. where R" means C^_^-alkyl or C3_^,-cycloalkyl, and R"' means C^_^-alkyl or C^^-cycloalkyl; R<4> and R<5> together mean a 2-6 membered alkylene chain and RA means C^_^,-alkyl.

Europeisk patentsøknad nr. 109.921 beskriver forskjellige oksadlazolylderivater av imidazobenzodiazepiner som er i stand til å fortrenge flunitrazepam fra benzodiazepinreceptorer. European Patent Application No. 109,921 describes various oxadlazolyl derivatives of imidazobenzodiazepines capable of displacing flunitrazepam from benzodiazepine receptors.

Europeisk patentsøknad nr. 150.040 beskriver også oksadlazolylderivater av imidazobenzodiazepiner. Selv om denne patentsøknadens generiske krav innbefatter forbindelser med generell formel II hvor r<3>,R4, r5 og RA har de ovenfor angitte betydninger, inneholder europeisk patentsøknad nr. 150.040 ingen spesifikk omtale av forbindelser hvor RA betyr alkoksy eller lavere a<1>kyl. European Patent Application No. 150,040 also describes oxadlazolyl derivatives of imidazobenzodiazepines. Although the generic claims of this patent application include compounds of general formula II in which r<3>, R4, r5 and RA have the above meanings, European Patent Application No. 150,040 contains no specific mention of compounds in which RA means alkoxy or lower a<1> chill.

Det har vist seg at de hittil ukjente forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har forbedrede farmasøytiske egenskaper sammenlignet med kjente, beslektede forbindelser. It has been shown that the hitherto unknown compounds produced by the method according to the invention have improved pharmaceutical properties compared to known, related compounds.

Det er velkjent (Squires, R.F.og Bræstrup, C, Nature (London) 266, (1977) 734) at spesifikke posisjoner i sentralnervesystemet utviser en høy spesifikk aktivitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse posisjonene kalles benzodiazepinreceptorer. It is well known (Squires, R.F. and Bræstrup, C, Nature (London) 266, (1977) 734) that specific positions in the central nervous system exhibit a high specific activity for binding 1,4- and 1,5-benzodiazepines. These positions are called benzodiazepine receptors.

Den farmasøytiske virkningen av slike forbindelser kan illustreres ved å bestemme deres evne til å fortrenge radioaktivt merket flunitrazepam og imidazobenzodiazepiner<3>H-R0 15-1788 fra slike benzodiazepinreceptorer. The pharmaceutical action of such compounds can be illustrated by determining their ability to displace radiolabeled flunitrazepam and imidazobenzodiazepines<3>H-R0 15-1788 from such benzodiazepine receptors.

Fortrengningsaktiviteten for forbindelsene er fastslått ved å bestemme IC5Qog ED50verdiene. IC50verdien representerer den kontraksjonen (nM, 30'C), som forårsaker en fortrengning av 50% av den spesifikk bindingen av<3>H-RP 15-1788 fra benzodiazepinreceptorer i prøver som omfatter en samlet mengde på 1 ml. The displacement activity of the compounds is determined by determining the IC 50 and ED 50 values. The IC50 value represents the contraction (nM, 30'C) which causes a displacement of 50% of the specific binding of <3>H-RP 15-1788 from benzodiazepine receptors in samples comprising a total amount of 1 ml.

Fortrengningsforsøket foretas på følgende måte:The displacement test is carried out in the following way:

750 pl rottehjerne cortikalmembranhomogenat inkuberes med 100 pl av 5 nM<3>H-R0 15-1788 i vann ved 30° C. 100 pl av en oppløsning av forsøksforbindelsen og 50 pl Krebs buffer tilsettes. Etter inkubering stoppes bindingsreaksjonen ved filtrering gjennom "Whatman GF/B" glassfiberfiltre etterfulgt av 2 x 5 ml vask med iskald buffer, og radioaktiviteten måles ved scintillasjonstelling. IC5Qbestemmes på basis av minst 4 konsentrasjoner av forsøksforbindelsen og ved "log/probit" analyse av resultatene. 750 µl of rat brain cortical membrane homogenate is incubated with 100 µl of 5 nM<3>H-R0 15-1788 in water at 30° C. 100 µl of a solution of the test compound and 50 µl of Krebs buffer are added. After incubation, the binding reaction is stopped by filtration through "Whatman GF/B" glass fiber filters followed by a 2 x 5 ml wash with ice-cold buffer, and the radioactivity is measured by scintillation counting. IC5Q is determined on the basis of at least 4 concentrations of the test compound and by "log/probit" analysis of the results.

ED5Q-verdien representerer den dose (mg/kg) av en forsøksfor-bindelse, hvormed den spesifikke bindingen av flunitrazepam til benzodiazepinreceptorer i en levende hjerne reduseres til 50$ av kontrollverdien. The ED5Q value represents the dose (mg/kg) of a test compound at which the specific binding of flunitrazepam to benzodiazepine receptors in a living brain is reduced to 50% of the control value.

Et slikt in vivo forsøk utføres på følgende måte:Such an in vivo experiment is carried out in the following way:

Grupper av mus injiseres med forsøksforbindelsen i forskjellige doser og vanligvis subkutant. 15 minutter senere gis<3>H-flunitrazepam intravenøst til musene og etter ytterligere 20 minutter avlives musene, deres forhjernemembraner fjernes, og radioaktiviteten i disse forhjernemembranene måles ved scintillasjonstelling. EDsg-verdien bestemmes fra dose-responskurver. Groups of mice are injected with the test compound in different doses and usually subcutaneously. 15 minutes later<3>H-flunitrazepam is given intravenously to the mice and after another 20 minutes the mice are euthanized, their forebrain membranes are removed, and the radioactivity in these forebrain membranes is measured by scintillation counting. The EDsg value is determined from dose-response curves.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en forbindelse med den generelle formel hvor R<4>, R*5 og R^ har de ovenfor angitte betydninger og Y betyr en avspaltbar gruppe, omsettes med en forbindelse av formelen The method according to the invention is characterized by the fact that a compound of the general formula where R<4>, R*5 and R^ have the meanings indicated above and Y means a leaving group, is reacted with a compound of the formula

hvor R<3>har den ovenfor angitte betydningen. where R<3> has the meaning given above.

Resultatene som oppnås ved å underkaste noen forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen forsøk for bestemmelse av IC50- og ED5Q-verdier, vil fremgå av den etterfølgende tabell 1. Utgangsmaterialene for anvendelse ved fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige benzenderivater ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i de europeiske patentsøknadene nr. 109.921 og 27.214 og Synthesis, bind 10, s. 681-2. The results obtained by subjecting some compounds produced by the method according to the invention to tests for the determination of IC50 and ED5Q values will appear in the following table 1. The starting materials for use in the method according to the invention can be prepared from commercially available benzene derivatives using the method described in European Patent Applications Nos. 109,921 and 27,214 and Synthesis, Volume 10, pp. 681-2.

Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes til formulering av farmasøytiske preparater, f.eks. oral og parenteral administrering til pattedyr, innbefattende mennesker, i overensstemmelse med vanlige galeniske farmasøytiske fremgangsmåter. The compounds produced by the method according to the invention can be used for the formulation of pharmaceutical preparations, e.g. oral and parenteral administration to mammals, including humans, in accordance with standard galenic pharmaceutical procedures.

Vanlige tilsetningsstoffer er slike farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske baererstof f er som er egnede for parenteral eller enteral administrering, og som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelsene. Common additives are such pharmaceutically acceptable organic or inorganic carriers which are suitable for parenteral or enteral administration and which do not react in a deleterious manner with the active compounds.

Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglykoler, polyhydroksy-etoksylert ricinusolje, gelatin, laktose, amylose, magnesiumstearat, tåkum, kiselsyre, fettsyremonoglycerider og fettsyrediglyce-rider, pentaerytritolfettsyreestere, hydroksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon. Examples of such carriers are water, saline solutions, alcohols, polyethylene glycols, polyhydroxy-ethoxylated castor oil, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, foam, silicic acid, fatty acid monoglycerides and fatty acid diglycerides, pentaerythritol fatty acid esters, hydroxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.

De farmasøytiske preparatene kan steriliseres og, om ønsket, blandes med slike hjelpemidler som f.eks. smøremidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, fuktemidler, emul-geringsmidler, salter til påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller fargestoffer og lignende, som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelsene. The pharmaceutical preparations can be sterilized and, if desired, mixed with such aids as e.g. lubricants, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts for influencing osmotic pressure, buffers and/or dyes and the like, which do not react in a harmful way with the active compounds.

For parenteral anvendelse er injiserbare oppløsninger eller suspensjoner spesielt egnede, og fortrinnsvis vandige oppløsninger med den aktive forbindelsen oppløst i poly-hydroksylert ricinusolje. For parenteral use, injectable solutions or suspensions are particularly suitable, and preferably aqueous solutions with the active compound dissolved in polyhydroxylated castor oil.

Ampuller er hensiktsmessige enhetsdoser.Ampoules are appropriate unit doses.

For oral anvendelse er tabletter, drageer eller kapsler, som inneholder talkum og/eller en karbohydratbærer eller bindemiddel eller lignende, spesielt egnede, idet bæreren fortrinnsvis er laktose og/eller maisstivelse og/eller potetstivelse. En sirup, eleksir eller lignende kan anvendes, hvori det kan benyttes en søtet bærer. For oral use, tablets, dragees or capsules containing talc and/or a carbohydrate carrier or binder or the like are particularly suitable, the carrier preferably being lactose and/or corn starch and/or potato starch. A syrup, elixir or the like can be used, in which a sweetened carrier can be used.

Generelt anvendes forbindelsene i enhetsdoseformer, idet enhetsdosen omfatter 0,05-100 mg i en farmasøytisk akseptabel bærer. In general, the compounds are used in unit dose forms, the unit dose comprising 0.05-100 mg in a pharmaceutically acceptable carrier.

Dosen av forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen er 0,1-300 mg/dag, fortrinnsvis 1-30 mg/dag, når de administreres til pasienter, f.eks. mennesker, som legemiddel. The dose of the compounds produced by the method according to the invention is 0.1-300 mg/day, preferably 1-30 mg/day, when administered to patients, e.g. people, as medicine.

En typisk tablett, som kan fremstilles ved konvensjonelle A typical tablet, which can be produced by conventional

tabletteringsteknikker, inneholder:tableting techniques, includes:

Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives nærmere under henvisning til følgende eksempel: In the following, the invention will be described in more detail with reference to the following example:

EksempelExample

A. 3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksazidazolA. 3-Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxazidazole

a. 3-cyklopropyl-5-formylaminometyl-l,2,4-oksadiazola. 3-cyclopropyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazole

En oppløsning av etylformylaminometylkarboksylat (150 mmol) og cyklopropylkarboksamidoksim (100 mmol) i 10056 EtOH (100 ml) tilsettes Na (200 mg) og en knust molekylsikt (4A) (10 g). Den derved oppnådde blandingen omrøres og oppvarmes til tilbakeløp i 8 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, filtreres gjennom filter og filtratet Inndampes i vakuum. Den oljeaktige inndampingsresten oppdeles i CHCI3fase, som tørkes med Na2S04og inndampes. To a solution of ethylformylaminomethylcarboxylate (150 mmol) and cyclopropylcarboxamidoxime (100 mmol) in 10056 EtOH (100 mL) is added Na (200 mg) and a crushed molecular sieve (4A) (10 g). The resulting mixture is stirred and heated to reflux for 8 hours. The mixture is cooled to room temperature, filtered through a filter and the filtrate evaporated in vacuo. The oily evaporation residue is divided into the CHCl3 phase, which is dried with Na2SO4 and evaporated.

b. 3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazolb. 3-cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazole

En omrørt blanding av 3-cyklopropyl-5-formylamlnometyl-l,2,4-oksadiazol (60 mmol) og trietylamin (176 mmol) i CH2C12(100 ml) tilsettes dråpvis POCI3(60 mmol) ved 0°C. Blandingen får deretter stå i 30 minutter med omrøring ved 0°C, hvoretter det tilsettes en oppløsning av NaC03(60 mmol) I HgO (50 ml). Blandingen oppvarmes til romtemperatur, hvoretter den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. Inndampingsresten behandles med eter, dekanteres, og oppløsningen inndampes for dannelse av den ovenfor nevnte forbindelsen i form av en olje. To a stirred mixture of 3-cyclopropyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazole (60 mmol) and triethylamine (176 mmol) in CH 2 Cl 2 (100 ml) is added dropwise POCl 3 (60 mmol) at 0°C. The mixture is then allowed to stand for 30 minutes with stirring at 0°C, after which a solution of NaCO 3 (60 mmol) in HgO (50 ml) is added. The mixture is heated to room temperature, after which the organic phase is separated, dried and evaporated in a vacuum. The evaporation residue is treated with ether, decanted, and the solution is evaporated to form the above-mentioned compound in the form of an oil.

Oljen benyttes uten ytterligere rensing.The oil is used without further purification.

IR: cm-<1>: 2160. IR: cm-<1>: 2160.

3-etyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol fremstilles fra 3-etyl-5-formylaminometyl-l,2,4-oksadiazol på lignende måte. IR: cm-<1>: 2170. 3-Ethyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazole is prepared from 3-ethyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazole in a similar manner. IR: cm-<1>: 2170.

B. 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazolB. 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazole

a. Formylaminometyl-karboksamidoksima. Formylaminomethyl-carboxamidoxime

0,55 mol nyutskilt hydroksylamin oppløst i 370 ml metanol tilsettes til 53,6 g (0,638 mol) N-formylaminoacetonitril. Et isbad benyttes for å holde temperaturen under 20°C under tilsetningen. Oppløsningen får stå over natten ved romtemperatur, hvoretter den inndampes for dannelse av den ovenfor nevnte forbindelsen i form av bleke krystaller. 0.55 mol of newly separated hydroxylamine dissolved in 370 ml of methanol is added to 53.6 g (0.638 mol) of N-formylaminoacetonitrile. An ice bath is used to keep the temperature below 20°C during the addition. The solution is allowed to stand overnight at room temperature, after which it is evaporated to form the above-mentioned compound in the form of pale crystals.

Dekomponering: 104-110°C.Decomposition: 104-110°C.

b. 3-formylaminometyl-5-etyl-l,2,4-oksadiazolb. 3-Formylaminomethyl-5-ethyl-1,2,4-oxadiazole

En blanding av 70 ml etylpropionat, 20 g formylaminometyl-karboksamidoksim, 1 g natrium og 30 g av en knust molekylar-sikt (4Å) oppvarmes til tilbakeløp I 300 ml absolutt EtOH i 5 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes. Den oljeaktige inndampingsresten oppslemmes i 300 ml CHCI3, filtreres, og filtratet inndampes for dannelse av ovennevnte forbindelse i form av en olje. A mixture of 70 ml of ethyl propionate, 20 g of formylaminomethylcarboxamidoxime, 1 g of sodium and 30 g of a crushed molecular sieve (4Å) is heated to reflux in 300 ml of absolute EtOH for 5 hours. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated. The oily evaporation residue is slurried in 300 ml of CHCl3, filtered, and the filtrate is evaporated to form the above compound in the form of an oil.

HNMR (60 MHz, CDCI3) S (ppm): 1,4 (3H, t, J=8 Hz), 2,9 (2H, q,J = Hz), 4,55 (2H,s), 7,8 (1H), bred-NH), 8,25 (lH,s). HNMR (60 MHz, CDCl3) S (ppm): 1.4 (3H, t, J=8 Hz), 2.9 (2H, q,J = Hz), 4.55 (2H,s), 7, 8 (1H), broad-NH), 8.25 (1H,s).

På lignende måte syntetiseres følgende forbindelser ut fra passende etylestere: In a similar manner, the following compounds are synthesized from the appropriate ethyl esters:

3-formylaminometyl-5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol.3-Formylaminomethyl-5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazole.

H-NMR (60 MHz, CDCI3) S (ppm): 1,2 (4H,m) 2,8 (lH,m), 4,5 (2H,d,J=6Hz), 7,8 (1H, bred-NH), 8,2 (1H, s). 3-formylaminometyl-5-metyl-l,2,4-oksadiazol. H-NMR (60 MHz, CDCl3) S (ppm): 1.2 (4H,m) 2.8 (1H,m), 4.5 (2H,d,J=6Hz), 7.8 (1H, broad-NH), 8.2 (1H, s). 3-Formylaminomethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazole.

H-NMR (60 MHz, CDCI3) S (ppm_ 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J=3 Hz), 7,4 (1H, bred NH), 8,25 (1H, s). H-NMR (60 MHz, CDCl3) S (ppm_ 2.6 (3H, s), 4.6 (2H, d, J=3 Hz), 7.4 (1H, broad NH), 8.25 (1H , pp).

3-formylaminoetyl-5-metoksymetyl-l,2,4-oksadiazol.3-Formylaminoethyl-5-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazole.

H-NMR (60 MHz, CDCI3) S (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, J=6 Hz), 7,8 (1H, bred-NH), 8,25 (1H, s). H-NMR (60 MHz, CDCl3) S (ppm): 3.5 (3H, s), 4.7 (4H, s+d, J=6 Hz), 7.8 (1H, broad-NH), 8.25 (1H, p).

c. 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazolc. 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazole

En omrørt oppløsning av 5-cyklopropyl-3-formylaminometyl-1,2,4-oksadiazol (60 mmol) og trietylamin (176 mmol) i CHgClg (100 ml) tilsettes dråpvis til P0C13(60 mmol) ved 0°C. Blandingen får stå i 30 minutter med omrøring ved 0°C, hvoretter det tilsettes en oppløsning av NagCC^(60 mmol) i HgO (50 ml). Blandingen oppvarmes til romtemperatur, hvoretter den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. Inndampingsresten behandles med eter, dekanteres og oppløsningen inndampes for dannelse av ovennevnte forbindelse i form av en olje. A stirred solution of 5-cyclopropyl-3-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazole (60 mmol) and triethylamine (176 mmol) in CHgCl 2 (100 mL) is added dropwise to POCl 3 (60 mmol) at 0°C. The mixture is allowed to stand for 30 minutes with stirring at 0°C, after which a solution of NagCC^ (60 mmol) in HgO (50 ml) is added. The mixture is heated to room temperature, after which the organic phase is separated, dried and evaporated in a vacuum. The evaporation residue is treated with ether, decanted and the solution is evaporated to form the above compound in the form of an oil.

IR: cm-<1>: 2160. IR: cm-<1>: 2160.

5-etyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol, 5-metyl-3-isocyano-metyl-1,2,4-oksadiazol og 5-metoksymetyl-3-isocyanometyl-1,2,4-oksadiazol fremstilles på lignende måte. Alle forbindelsene er oljer og er kjennetegnet ved deres IR strekkbånd ved 2160 cm-<1>. 5-ethyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazole, 5-methyl-3-isocyano-methyl-1,2,4-oxadiazole and 5-methoxymethyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazole are prepared in a similar manner. All compounds are oils and are characterized by their IR stretching band at 2160 cm-<1>.

c. 3-( 5-etyl-l ,2,4-oksadiazol-3-yl )-5 , 6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-7-trifluormetyl-imidazo(1,5-a)(1,4)benzodiazepin c. 3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-7-trifluoromethyl-imidazo(1,5-a) (1,4)benzodiazepine

3,4-dihydro-4-metyl-6-trifluormetyl-2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH)dion (2 mmol) oppløses i 15 ml tørr dimetylformamid (DMF) og tilsettes 2,5 mmol K-t-butylat. Oppløsningen avkjøles under N2til 20°C, hvoretter 2,6 mmol klordietylfosfat tilsettes. 3,4-dihydro-4-methyl-6-trifluoromethyl-2H-1,4-benzodiazepine-2,5-(1H)dione (2 mmol) is dissolved in 15 ml of dry dimethylformamide (DMF) and 2.5 mmol of K-t is added -butylate. The solution is cooled under N 2 to 20°C, after which 2.6 mmol of chlorodiethyl phosphate are added.

Reaksjonsblandingen holdes under N2ved omrøring ved -20°C og tilsettes en -30°C kald oppløsning av 5-etyl-3-isocyanometyl-1,2,4-oksadiazol (2,7 mmol), som er fremstilt som beskrevet ovenfor, og K-t-butylat 2,6 mmol i 15 ml tørr DMF. The reaction mixture is kept under N2 with stirring at -20°C and a -30°C cold solution of 5-ethyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazole (2.7 mmol), which is prepared as described above, is added, and K-t-butylate 2.6 mmol in 15 ml dry DMF.

Den derved oppnådde blandingen får oppvarmes til romtemperatur, hvoretter den inndampes til tørrhet i vakuum. Den oljektige inndampingsresten behandles med HgO/eter. Den organiske fasen inndampes til tørrhet i vakuum, og inndampingsresten utkrystalliseres fra dietyleter for dannelse av 50 mg av den ovennevnte forbindelsen. The resulting mixture is allowed to warm to room temperature, after which it is evaporated to dryness in a vacuum. The oily evaporation residue is treated with HgO/ether. The organic phase is evaporated to dryness in vacuo, and the evaporation residue is crystallized from diethyl ether to give 50 mg of the above compound.

Smeltepunkt 230,4-231,3°C. Melting point 230.4-231.3°C.

3-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-7-metyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo(1,5-a)(l,4)benzodiazepin, smeltepunkt 164°C, fremstilles på samme måte av 6-metyl-3,4-dihydro-4-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion ved omsetning med 3-etyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol fremstilt som beskrevet ovenfor. 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-methyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(1,5-a)(l ,4)benzodiazepine, melting point 164°C, is prepared in the same way from 6-methyl-3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2,5(1H)-dione by reaction with 3- ethyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazole prepared as described above.

Claims

1. Isocyanomethyl compound, characterized by the formula where R <3> means

where R" means C 1 -alkyl or C 3 -5 cycloalkyl and R"' means C 1 -alkyl or C 3 -cycloalkyl.

<2.> i Process for the preparation of an oxaxiazolimidazo- benzodiazepine derivative with the formula where R<3> means where R" means C₁.fc-alkyl or C3_(,-cycloalkyl and R'" means C₁₁c-alkyl or C4_6 -cycloalkyl and where R<4> and R <5> together means a 2-6 membered alkylene chain and RA means C^ .^ -alkyl, characterized in that a compound with the general formula

where R <4> , R* and RA have the meanings given above and Y denotes a leaving group, is reacted with a compound of the formula ;where R <3> has the meaning given above.;3. Method according to claim 2, characterized by the turnover being carried out under basic conditions.;4. Method according to claim 2, characterized by the reaction being carried out in the presence of an organic solvent.*