NO890128L - Mikroinnkapsling. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører mikroinnkapsling, dvs. dannelse av kapsler bestående av en polymer omhylling som omslutter et faststoff eller en væske-"kjerne".

Gelatin blir vanligvis anvendt ved mikroinnkapsling. Gelatin kan erholdes i syre-ekstrahert eller alkali-ekstrahert form. I den vanlige type mikroinnkapslingsprosess, blir den syre-ekstraherte gelatin bragt i kontakt med en andre polymer, slik som gummi arabicum eller pektin eller gellangummi, og materialet som skal innkapsles under betingelser under hvilke gelatin får en total positiv ladning og den andre polymeren en total negativ ladning, hvorved "kompleks koaservering" finner sted. Dvs. det dannes en dispersjon fra en vandig oppløsning inneholdende polymerene og en oljeaktig eller fast fase omfattende kjernematerialet som skal innkapsles, hvorved den polymere blanding størkner rundt kjernen i form av et tynt lag eller et skinn ved gren-seflaten mellom fasene, og den vandige fase kan deretter fjernes for å tillate at polymeren størkner, en operasjon som lettes ved først å fornette gelatinet med glutaraldehyd. Størkneprosessen for den polymere blanding lettes ved å forme dispersjonen ved eller over gelingstemperaturen for gelatinet, samt også, hvis det er et gelende middel, over eller ved geleringstemperaturen for den negativt ladete polymerbestanddel, justere pH og deretter la dispersjonen avkjøle til under geleringstemperaturen.

Den komplekse koaserveringsprosess er delikat. For å gjøre den relativt lett å utføre og repetere er det best å unngå anvendelse av plantepolysakkarider slik som pektin eller gummi arabikum. Variasjoner i deres struktur eller egenska-per mellom forskjellige satser kan forårsake at de fore-slåtte betingelser for deres anvendelse i mikroinnkapsling ikke er pålitelige. Ytterligere vil den komplekse koaservering kreve kontroll av polymerkonsentrasjon, pH og temperatur innen kritiske grenser for å forhindre utfelling av polymeren som en omfattende masse eller utflokking av polymerfaststoffer. Det har vært et problem å utvide området

for én eller flere av disse parametre for å kunne utføre prosessen mere driftsikkert.

I henhold til en brosjyre "CD-31" utgitt av Kelco divisjon av Merck Inc., er det i februar 1983 antatt at gellangummi, et bakterielt polysakkarid omfattende glukuronsyre, rhamnose og glukoseenheter, danner mikrokapsler ved koaservering med gelatin over et vidt pH-område, men ingen detaljer er gitt vedrørende dette område. Gellangummi, som er et bakterielt polysakkarid, er ikke belemret med de ovenfornevnte ulemper for gummi arabikum og pektin. Imidlertid har det en utstrakt tendens til selv-geling ved høyere konsentrasjoner av gellangummi i vandig oppløsning.

Det ecnå funnet at syre-ekstrahert gelatin og et bakterielt polysakkarid kjent som "XM6" danner mikrokapsler ved kompleks koaservering over et vidt pH område, som generelt ligger i området 3,0 - 4,5 og et vidt område av konsentrasjoner, innbefattende lave konsentrasjoner av "XM6". "XM6"-polysakkaridet, beskrevet i US-patent nr. 4.638.059, eller tilsvarende europeiske patent nr. 134.649 (NRDC) kan erholdes fra den allerede offentlig tilgjengelige deponering NCIB 11870 (NCIB, Aberdeen, Skottland).

"XM6" er i seg selv et gelende middel, og utviser spesielt gode termoreversible gelingsegenskaper når det er assosiert med kalsium eller andre kationgrupper i den samme gruppe i den Periodiske Tabell. For foreliggende formål er selvgele-ring av "XM6" positivt uønsket, og det anvendes derfor sammen med et alkalimetall eller et kvaternært ammoniumka-tion, som nedsetter denne tendens. Fordi "XM6" undergår selv-gelering er det et heller overraskende valg som partner for gelatin i en kompleks koaserveringsprosess, og det var spesielt uventet å finne at det kunne anvendes med så stor letthet.

Følgelig, i henhold til et viktig trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes mikrokapsler med en kjerne innelukket i en polymer kapsel, hvori polymeren omfatter gelatin og polysakkaridet "XM6" som kan erholdes fra bakterium NCIB 11870.

Oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte ved fremstilling av mikrokapsler eller en oppslemning eller suspensjon derav, hvilken fremgangsmåte omfatter å danne vandige oppløsninger av syre-ekstrahert gelatin og polysakkaridet "XM6" oppnåelig fra bakterium NCIB 11870, når "XM6" foreligger i en form hvor det er assosiert med alkalimetall eller kvaternære ammoniumkationer, sammen med et kjernemateriale som skal innkapsles, ved en temperatur over geleringstemperaturen for gelatin og ved en pH fra 95% og oppover for pl (isotonisk punkt) for det syre-ekstraherte gelatin, typisk over 7, og deretter redusere pH til et område som tillater kompleks koaservering, vanligvis 3,0 - 4,5, og tillate at dispersjonen avkjøles til en suspensjon av mikrokapsler ved en temperatur under gelingstemperaturen for gelatin, og hvis ønsket, å gjenvinne mikrokapslene eller en oppslemning derav fra suspensjonen.

Også innenfor oppfinnelsens omfang er produktene av den ovenfor nevnte prosess, innbefattende suspensjoner og oppslemninger av mikrokapsler, og et kitt for fremstilling av mikrokapsler omfattende det nevnte gelatin,"XM6" og kjer-nekomponenter, hver i separate beholdere.

På tegningen er vist grafisek konsentrasjoner av gelatin (y-aksen) og "MX6" (x-aksen) som vil tilveiebringe koaservering nødvendig for mikroinnkapsling.

Den polymere blanding av gelatin og "XM6" kan betraktes som koaservat av disse to polymerer, hvor gelatinet initialt foreligger i syre-ekstrahert form og "XM6" initialt assosiert med alkalimetall eller kvaternære ammoniumkationer.

Gelatinet kan være et hvilket som helst som er syre-ekstra hert, fortrinnsvis med et isotonisk punkt i området 7-10. Eksempler på slike gelatiner kan finnes i litteraturen, eksempelvis i "The Science and Technology of Gelatin" utgitt av A. G. Ward og A. Courts, Academic Press, 1977. Syre-ekstraherte gelatinprodukter har forskjellige "hinne"-styrker: hinnestyrke■er relatert til molekylvekten.

"XM6" kan erholdes fra selve NCIB 11870, eller fra en "XM6"-produserende mutant eller variant derav. De blir vanligvis fremstilt i en blandet saltform som inneholder kationer omfattende kalsium-, magnesium-, natrium- og kaliumkationer, og følgelig kan det utbyttes til hydrogen-ioneformen, hvoretter hydrogenionene utbyttes med kationer av et alkalimetall, fortrinnsvis natrium eller kalium, eller kvaternære ammoniumkationer NR<1>R<2>R"^R<4>+ hvor hver av R<1>til R<4>er hydrogen eller en organisk gruppe, fortrinnsvis alkyl, aryl eller aralkyl. Det er lett å fremstille "XM6" i eksempelvis natriumform uten noe problem med self-geling. Dette er vist i forsøk rapport i et etterfølgende eksempel 1.

Kjernematerialet som skal anvendes kan enten være en væske eller et faststoff, men det må være dispergerbart i den anvendte vandige oppløsning av gelatin og "XM6". SÅledes, når kjernematerialet er en væske bør det være oljeaktig eller hydrofobt. I realiteten er mikroinnkapslings-basispro-sessen ikke anvendbar på væsker som er oppløselige i vann. Det kan være en enkelt væske eller blandinger av væske eller f.eks. en oppløsning av et faststoff i en væske. Typisk, men ikke eksklusivt, vil kjernematerialet være en substans som kan inntas oralt, eksempelvis en medisin eller vitamin-tilskudd, eller et materiale for anvendelse ved fremstilling av næringsmidler. Oppfinnelsen er imidlertid anvendbar innen ethvert felt hvor mikroinnkapsling er nyttig.

Den umiddelbare hensikt med å kombinere de to polymerer og kjernen er å oppnå en dispersjon av kjernen i den vandige fase. Betegnelsen "dispersjon" anvendes her for å innbefatte en emulsjon av væskefasekjerne eller suspensjon av en faststoff-fasekjerne. Slike dispersjoner kan oppnås ved å blande de tre komponenter tilnærmet samtidig eller ved å blande kjernematerialet med gelatin til å gi en to-komponentdisper-sjon, og deretter blande denne med"XM6". Naturligvis, for fremstilling av dispersjonen, må gelatinet og "XM6" være over deres gelingstemperaturer, ved hvilke de stivner under dannelse av en gel. Gelingstemperaturen for "XM6" er avhengig av typen og konsentrasjonen av assosierte kationer og ligger vanligvis i området 30-45°C. Jo større konsentrasjonen av "XM6" eller av de assosierte kationer, opp til en grense, desto høyere er gelingstemperaturen. Gelingstemperaturen for gelatin varierer i henhold til dets molekylvekt og de aktuelle betingelser for geldannelse, men ligger vanligvis i området 18-35°C.

Ved normal praksis bør dispersjonen av gelatin og "XM6" oppløsninger og kjernemateriale oppvarmes til en temperatur vel over smeltepunktet for gelatin, for å sikre oppløselig-het av gelatinet i den vandige fase. Da "XM6" i den spesielle saltform har en mindre tendens til å gele, så vil det samme kriterium ikke normalt oppstå i forhold til dette. Vanligvis vil en temperatur på 50- 65°C, mere foretrukket ca. 60°C, være passende, men en høyere temperatur kan anvendes, kun forutsatt det krav at det ikke forårsaker degrade-ring av gelatinet, "MX6" eller kjernematerialet.

Den initiale pH for gelatin og "XM6" oppløsningene, og derfor også for dispersjonen, kan være hvilke som helst av størrelsesordenen eller overstigende pl for gelatinet, vanligvis over 7, og generelt i område 7,5 - 11, idet den øvre grense er den maksimale pH som "XM6" vil tolerere uten å bli degradert. Fortrinnsvis ligger pH i området 8 - 10 og mere foretrukket 8,5 - 9,5.

Forholdet gelatin til "XM6" og deres konsentrasjoner i den vandige oppløsning kan være en hvilken som helst som til-veiebringer kompleks koaservering uten flokkulering av polymeren eller stivning av hele den vandige fase. Veiled-ning kan erholdes fra den vedlagte tegning, hvor vektprosen-tene av konsentrasjonene for gelatin og natriumsaltet av "XM6" i dispersjonen ved 60°C er vist på henholdsvis y- og x-aksen på en logaritmisk skala. De er basert på blandete oppløsninger. Således vil 4 % gelatin i den initiale oppløsning derav, før den blandes med et tilsvarende volum "XM6" oppløsning, bety 2% gelatin på tegningen. Gelatinet og "XM6" konsentrasjonene som normalt er anvendbare er indikert i det område som er innelukket av den stiplete linje (1) mens det mindre, skraverte arealet innelukket av den brukne linje (2) , er det som normalt gir de beste resultater, og de mest foretrukne konsentrasjoner er de i det sirkulære område (3) på 1% gelatin, og 0,1% "XM6" vist med heltrukket lnje. Arealet omsluttet av (1) omfatter et område for gelatinkonsentrasjoner fra 0,01 - 5%. Ved lave konsentrasjoner av gelatin, eksempelvis mindre enn 0,5%, må konsentrasjonen av "XM6" være over ca. 0,4%. Over ca. 1,0% "XM6" vil ingen koaservering finne sted, mens mediet er fullstendig flytende for gelatinkonsentrasjoner under 0,01%, og flokkulert for gelatinkonsentrasjoner over 0,01%. Ved høye konsentrasjoner av gelatin (0,5% eller høyere) er området for konsentrasjonen av "XM6", nødvendig for å unngå dannelse av flokker, relativt bredt. Eksempelvis fra ca. 0,01 opp til en verdi i 0,8 - 1 %-området.

Selv om den grafiske fremstilling vedrører natriumsaltet av "XM6" i fravær av en tilsatt betydelig mengde elektrolytt,

så er det ikke forventet at med andre enverdige ioner eller andre ionekonsentrasjoner derav, at den grafiske fremstil - ling vil variere meget. En fagmann vil i hvert tilfelle lett kunne være i stand til å bestemme de eksakte grenser som er anvendbare for hans egen valgte betingelser.

Når dispersjonen er dannet vil pH senkes ved tilsetning av en hvilken som helst egnet og forenelig syre, f.eks. saltsyre. pH kan senkes til et hvilket som helst nivå ved hvilket gelatinet får en total positiv ladning og "XM6" en total negativ ladning, hvorved, ved passende konsentrasjoner av disse polymerer som ovenfor beskrevet, kompleks koaservering finner sted. Generelt angitt er dette pH-området 3,0 - 4,5. Fortrinnsvis senkes pH til ca. 4. Ved dette trinn blir dispersjonen turbid (blir perleaktig) og blir mindre viskøs, hvilket indikerer påbegynnende koaservering. Dispersjonen blir deretter avkjølt. Det er vanligvis passende å avkjøle dispersjonen, eller som den nå kan kalles, suspensjonen av kapsler i den vandige væske, til romtemperatur - eksempelvis under 30°C, og fortrinnsvis under 25°C, men under iakttagelse av at de bør avkjøles til under gelingstemperaturen for det anvendte gelatin.

Selv om suspensjonen av mikrokapsler er et nyttig produkt i seg selv på dette trinn, og som sådan omfattes av oppfinnelsen, så er det foretrukket å fornette den eller fiksere polymerbelegget på kapslene for en lettere håndtering av suspensjonen. Et hvilket som helst av de kjente fornet-ningsmidler som reagerer med proteiners aminogrupper kan anvendes, og av disse er glutaraldehyd foretrukket.

Suspensjon av kapsler kan lagres i en betydelig tid (en lagringstid på ca. én måned har vært spesielt undersøkt). De kunne selges i denne form, men det er mere naturlig fra et håndteringssynspunkt å dehydratisere suspensjonen, enten til å gi en mere konsentrert suspensjon (en oppslemning) eller tørkete mikrokapsler. I alle tilfeller er det best å fjerne vannet fra polymerbelegget ved anvendelse av et organisk oppløsningsmiddel som fortrenger den vandige væske, hvoretter oppløsningsmidlet dekanteres og/eller dampes av. Kapslene kan endelig tørkes ved forsiktig oppvarmning av suspensjonen til å gi et frittflytende pulver.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Polysakkaridet "XM6" ble fremstilt som beskrevet av M. A. 0'Neill et al., Carbohydrate Research 148, 63-69 (1986). En 10 g/l oppløsning av frysetørket "XM6" ble pumpet ned en kolonne inneholdende 50 cm<3>"Dowex (H) 50W-X8", en hy-drogenkationbytteharpiks, for å omdanne "XM6" fra den naturlige saltform i hvilken den ble fremstilt til hydrogenfor-men. Eluatet ble deretter nøytralisert med en liten mengde 0,1M natriumhydroksyd til pH 7, hvorved polymeren ble om-dannet til natriumsaltformen, og oppløsningen ble frysetør-ket.

Den naturlige saltform av "XM6" erholdt som beskrevet i US-patent nr. 4.638.059 inneholder toverdige kationer som forsterker dets evne til å gele. Således vil en 0,2 %<1>ig oppløsning av naturlig salt av "XM6" gele ved tilsetning av 509 mM natriumkloridoppløsning. Fremstilling av natriumsaltet forhindrer geling. Således når en 3M vandig natriumklo-ridoppløsning ble tilsatt til en 1%'ig oppløsning av det ovenfor fremstilte natriumsalt av "XM6" ved romtemperatur, så gelet ikke "XM6". Når 0,5 M vandig natriumkloridoppløs-ning ble tilsatt til en 2%'ig oppløsning av natriumsaltet av "XM6" ved romtemperatur, ble en svak gel dannet, hvilket indikerte at grensen for geling akkurat var nådd.

En oppløsning av syre-ekstrahert svineskinn-gelatin med en "skinn"-styrke på 175, erholdt fra Sigma Chemical Co. som type 2625, (2g/100 ml) og en oppløsning av "XM6" fremstilt som beskrevet ovenfor (0,2 g/100 ml) ble fremstilt. Hver oppløsning ble oppvarmet separat til 60°C, og deres pH justert til 9,0 med 0,IM natriumhydroksyd. Like volumer av gelatin- og "XM6"-oppløsningene og av solsikkeolje til hvilken var tilsatt en rød farge, som kjernemateriale, ble blandet ved 60°C med en magnetisk omrører til å gi en emulsjon. Denne temperatur var over gelingstemperaturen både for gelating og "XM6". pH for emulsjonen, fremdeles ved 60°C, ble justert med 0,1M saltsyre til 4,0. Mens pH ble senket ble emulsjonen perleaktig av utseende og dens viskositet avtok samtidig. Emulsjonen fikk deretter avkjøle seg. Ved avkjøling til romtemperatur ble erholdt en suspensjon av mikroinnkapslete dråper av solsikkeolje med en størrelse i området 1 - 4 00 pm. Mikrokapslene ble betraktet under mikroskop, og den røde farge i solsikkeoljen gjorde dem lett synlige. De kunne også sees å være belagt med polymer.

Mikrokapslene kan isoleres ved vasking av suspensjonen med vann og tilsetning av fra 2,5-6 vekt% glutaraldehyd som fikseringsmiddel, vasking påny, hvoretter suspensjonen ble dehydratisert med 70%'ig isopropanol og konsentrert til en oppslemning ved dekantering, og hvis ønsket, kan oppslemnin-gen tørkes.

EKSEMPEL 2

Eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av en fargeløs parafin som kjernemateriale, med tilsvarende dannelse av mikrokapsler.

EKSEMPEL 3

Eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av aluminiumpulver i forholdet 1 g pulver / ml oppløsning av gelatin og "XM6" med en tilsvarende dannelse av mikrokapsler. Suspensjonen kan deretter fornettes og dehydratiseres med isopropanol, og tørkes til det erholdes et frittstrømmende pulver.

Claims (10)

1. Mikrokapsler med en kjerne innelukket inne i en polymer kapsel, karakterisert ved at polymeren omfatter gelatin og polysakkaridet "XM6", som kan erholdes fra bakterium NCIB 11870.

2. Mikrokapsel ifølge krav 1, karakterisert ved at polymeren er et koaservat av syre-ekstrahert gelatin og et alkalimetall-eller kvaternært ammoniumsalt av polysakkaridet "XM6", som kan erholdes fra bakterium NCIB 11870.

3. Fremgangsmåte ved fremstilling av mikrokapsler eller en oppslemning eller suspensjon derav, karakterisert ved å fremstille en dispersjon av en blanding av vandige oppløsninger av syre-ekstrahert gelatin og polysakkaridet "XM6", som kan erholdes fra bakterium NCIB 11870, som foreligger i den form hvor det er assosiert med et alkalimetall- eller kvaternære ammoniumkationer, sammen med et kjernemateriale som skal innkapsles, ved en temperatur over gelingstemperaturen for gelatin og ved en pH over 95% av det isotoniske punkt for gelatinet, senke pH til innen et område som tillater kompleks koaservering, la dispersjonen avkjøle til en suspensjon av mikrokapsler ved en temperatur under gelingstemperaturen for gelatin og "XM6", og, om ønsket, gjenvinne mikrokapslene som en oppslemning derav fra suspensjonen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at mikrokapslene eller en oppslemning derav gjenvinnes ved tilsetning av et fikseringsmiddel for gelatin til suspensjonen, vaske denne og dehydratisere den.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at "XM6" initialt foreligger i form av et natriumsalt.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, 4 eller 5, karakterisert ved atpH senkes til innen området 3,0 - 4,5.

7. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 3 - 6, karakterisert ved at forholdet gelatin til "XM6" ligger innen området innesluttet av den stiplete linje (1) i den vedlagte tegning.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at forholdet ligger innen området innelukket av den brutte linje (2).

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at forholdet ligger innen området omsluttet av den heltrukne linje (3).

10. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 3 - 9, karakterisert ved at dispersjonen dannes ved å blande gelatin og "XM6" oppløsningene og kjernematerialet i det vesentlige samtidig.