NO885037L - Piezoelektriske ledekanaler for nerver. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelsens tekniske felt omfatter medisinske innretninger som er brukbare for reparasjon av skadde nerver, og i denne sammenheng omtales også framgangsmåter for å preparere og bruke slike innretninger til nervereparasjoner.

Problemet med å reparere brutte nerver er gammelt, og har opptatt kirurger i mer enn hundre år. Til tross for framskritt i mikrokirurgiske teknikker, er en pasients heling fra et større sår ofte begrenset av en viss grad av nerveskade som ikke kan repareres. Replantasjon av amputerte fingre og lemmer er spesielt begrenset av mangelfull regenerering av nerver.

Når en nerve kuttes mistes både de motoriske og de sensoriske funksjonene som er avhengige av den nerven. Nervecellenes vedheng (axonene) i de distale (de som er lengst vekk fra ryggmargen) delene degenererer og dør, og etterlater seg bare slirene de tidligere fylte. Axonene i den proximale stumpen som fortsatt er tilknyttet ryggmargen eller den dorsale hoved-nerveknute (dorsal root ganglion) rammes også av en viss degenerering. Degenereringen fører generelt ikke til at hele kroppen til nervecellen dør. Hvis skaden oppstår langt nok borte fra nervecellekroppene vil regenerering inntre. Axonale spirer vil vokse distalt og prøve å trenge inn igjen i de intakte nerveslirene til den distale delen av den kuttede nerven. Hvis inntrenging oppnås vil den axonale veksten fortsette nedover disse slirene, og funksjonalitet vil tilslutt gjenvinnes.

Ved den konvensjonelle framgangsmåten for å reparere nerver, gjøres det forsøk på å rette inn de avkuttede endene av fascikle-ne (nervebunter inne i nervestammen). En liknende framgangsmåte benytes med mindre nerver. I begge tilfeller utgjøres hoved-trusselen mot vellykket reparasjon av traumet forårsaket av håndteringen av nerveendene og den påfølgende syingen for å beholde innrettingen. Traumene synes å stimulere veksten og/eller migrasjon av fibroblaster og andre arr-dannende bindevevsceller. Arrvevet forhindrer de regenererende axonene i å nå fram til den distale stumpen for å reetablere en vei for nerveladningene. Resultatet er et permanent tap av sensoriske eller motoriske funksj oner.

Opp gjennom årene har det blitt gjort ulike forsøk på finne en erstatning for direkte (dvs. nervestump-til-nervestump) sying. Mye av forskningen på dette feltet har fokusert på bruk av "kanaler" eller rørformede proteser som tillater at de avkuttede endene trekkes forsiktig til de er i nærheten av hverandre og festes på plass uten unødige traumer. Det er også en generell oppfatning at slike kanaler kan forhindre, eller ihvertfall forminske, infiltrasjon av arr-dannende bindevev.

Bruk av silastiske krager for perifer nervereparasjon ble rapportert av Ducker et al. i Vol 28, Journal of Neurosurgerv. pp. 582-587 (1968) . Silikongummislirer for nervereparasjoner ble rapportert av Midgley et al. i Vol. 19, Suraical Forum, pp. 519-528 (1968) og avLundborg et al. i Vol. 41, Journal of Neu-ropathology in Experimental Neuroloav. pp. 412-422 (1982). Bruk av bioresorberbare rør av polyglaktin-nett ble rapportert av Molander et al. i Vol 5, Muscle&Nerve. pp. 54-58 (1982). Bruk av semipermeable rør av akrylisk kopolymer i nerveregenerering ble beskrevet av Uzman et al. i Vol. 9, Journal of Neuroscience Research. pp. 325-338 (1983). Bioresorberbare nerveledende kanaler av polyestre og andre polymerer er rapportert av Nyilas et al. i Vol. 29, Transactions Am. Soc. Artif. Internal Organs, pp 307-313 (1983) og i US-patent 4 534 349 utstedt til Barrows i 1985.

Til tross for at det er identifisert ulike materialer som kan anvendes som nerveledende kanaler, har forskningsresultater opp til idag avdekket signifikante mangler ved slike proteser. Noen av materialene identifisert over har ført til inflammatori-ske reaksjoner i forsøksdyrene og har mislyktes i å forhindre arrdannelse inne i kanalene. I tillegg er totalt antall axoner, antall myelinerte axoner, tykkelsen av epineurium og den fascikulære organiseringen av nerver som er regenerert inne i ledekanaler alle typisk mindre enn tilfredsstillende, og stemmer dårlig overens med den originale nervestrukturen i forsøksdyret. I tillegg er tap av sensorisk eller motorisk funksjonalitet fortsatt det vanligste resultatet av slike laboratorieeksperimenter.

Det foreligger et behov for bedre materialer og framgangsmåter for å lage nerveledende kanaler. Materialer og framgangsmåter for reparasjon av nerver som ville minimere kirurgiske traumer, forhindre at nerveveksten forstyrres av arrvev, og forbedre sjansene for vellykket gjenvinning av sensorisk eller motorisk funksjonalitet, ville tilfredsstille et lenge følt behov på dette feltet.

Det er oppdaget at reparasjon av kuttede eller avrevne nerver kan forbedres mye ved bruk av piezoelektriske materialer som nerveledende kanaler. Medisinske innretninger som benytter slike piezoelektriske materialer er beskrevet for bruk ved regenerering av nerver. Innretningene kan utgjøres av en rørformet piezo-elektrisk passasje tilpasset for å motta endene til en kuttet eller skadet nerve. Det rørformede membranet definerer et løp gjennom hvilket axoner kan regenereres for å gjenvinne motoriske og/eller sensoriske funksjoner. De piezoelektriske materialene genererer transiente elektriske ladninger etter mekanisk deformasjon som øker axonenes even til å fylle gapet mellom de proximale og distale nervestumpene.

Begrepet "piezoelektriske materialer", slik det er brukt her, er ment å omfatte naturlige og syntetiske materialer med evne til å generere elektriske ladninger på sine overflater når de utsettes for mekanisk påvirkning. De foretrukne materialene er biokompatible, semikrystalline polymerer som kan polariseres ved tilvirkning eller før bruk for å rette inn de polymere kjedesegmentene i en bestemt orientering, og derved etablere et forhåndsdefinert dipolmoment. De piezoelektriske materialene ifølge den foreliggende oppfinnelse er foretrukket polarisert til å opprette en ladningsdannelse (polarisasjonskonstant) i området fra omkring 0,5 til omkring 35 pC/N (picoCoulomb pr. Newton), og, ytterligere foretrukket, fra omkring 1 til omkring 20 pC/N.

Piezoelektriske materialer som kan benyttes i den foreliggende oppfinnelse omfatter et utvalg halogenerte polymerer, kopolymerer og polymerblandinger. De halogenerte polymerene omfatter polyvinylidenfluorid, polyvinylfluorid, polyvinylklorid og derivater av disse, såvel som kopolymerer som kopolymerer av de ovennevnte materialer og trifluoroetylen. Ikke-halogenerte piezoelektriske polymerer som også kan være nyttig i den foreliggende oppfinnelse omfatter kollagen, nylon 11, og alfa-heliske polypeptider som polyhydroxybutyrat, poly-(gamma)-benzyl-glutamat og poly-(gamma)-metyl-glutamat. I noen an- vendelser kan det også være mulig å bruke tynne piezoelektriske keramer, så som bariumtitanat, blytitanat eller blyzirkonat eller kombinasjoner mellom slike keramer og polymere materialer.

Et spesielt foretrukket piezoelektrisk materiale for nerveledende kanaler er polyvinylidenfluorid ("PVDF" eller ("PVF2"), særlig etter det er polet til å inneha en høy polarisasjonskonstant. PVDF er et semikrystallinsk polymer dannet ved sekvensiell addisjon av (CH2~CF2)nrepetisjonsenheter, hvor n kan ligge i området fra omkring 2 000 til omkring 15 000. Krystallo-grafer har beskrevet forskjellige stabile former eller faser av PVDF. Alfa-fasen, som hovedsakelig oppnås ved å kjøle smeiten ved atmosfæretrykk, har en monoklin enhetscelle med kjedesegmenter i antipolar orientering, og således intet netto dipolmoment.

Beta-fasen av PVDF, som oppviser den høyeste piezoelektriske aktiviteten, har en ortorombisk enhetscelle som inneholder to kjeder med den samme orientering, hvilket gir den et permanent dipolmoment. For å oppvise sine piezoelektriske egenskaper må PVDF være anisotropt, dvs. at dets elektriske egenskaper må være kvantitativt forskjellig for mekanisk eksitering langs forskjellige akser. I PVDF så vel som andre semikrystallinske polymerfilmer, kan isotropien som hovedsakelig dominerer endres ved molekylær orientering, vanligvis indusert av mekanisk strekking, etterfulgt av innretting av de permanente dipolene i en retning normalt på filmens plan av et elektrisk felt (en "polende" prosess).

Bruk av rørformede nerveledende kamnaler av polet PVDF er funnet å overstige alle andre materialer som hittil er testet som ledekanaler. Ved sammenlikning med upolet PVDF oppnådde det polede materialet signifikant bedre resultater (over dobbelt så mange myelinerte axoner etter fire uker) som nerveledende materiale. Suksessen til polet PVDF som materiale for nerveledende kanaler synes å ligge i dets biokompatibilitet og høye piezoelektriske aktivitet. De hittil beste resultatene er oppnådd med rørformet PVDF som er polet til å generere positiv ladning på den indre (luminale) overflaten av rørene etter mekanisk deformasj on.

De piezoelektriske ledekanalene for nerver ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også være semipermeable for å tillate passasje av næringsstoffer og metabolitter (dvs. med molekylærvekt på omkring 100 00 0 dalton eller mindre) gjennom kanalveggene. Permeabiliteten kan kontrolleres slik at arr-dannende celler holdes utenfor løpet, mens vekstfaktorer frigjort av de skadde nervene beholdes inne i løpet. Ulike teknikker som er kjente innen fagfeltet, slik som bruk av nedbrytbare derivater, eller tilvirking av kopolymerer med en komponent som kan brytes ned av vevet, kan benyttes for å oppnå en tilfredsstillende grad av permeabilitet ved bruk. Hvis kanalen ikke kan brytes helt ned av vevet i løpet av en viss tid, kan den tilvirkes med langsgående bruddlinjer for å lette fjerning fra omkring den regenererte nerven etter at helingen har kommet tilstrekkelig langt.

Veggtykkelsen til membranet til de piezoelektriske ledekanalene for nerver ifølge den foreliggende oppfinnelse, vil fortrinnsvis ligge i området fra omkring 0,05 til omkring 1,0 mm. Tilsvarende kan løpets diameter variere fra-omkring 0,5 mm til omkring 2 cm, avhengig av størrelsen til nerven som skal repareres.

I forbindelse med oppfinnelsen omtales videre framgangsmåter for å preparere og anvende piezoelektriske ledekanaler for nerver. I tilfellet polyvinylidenfluorid, (PVDF), kan beta-fasen, som oppviser den største piezoelektriske aktiviteten, oppnås ved mekanisk strekking med påfølgende varming og avkjøling av alfa-fase PVDF. Strekkprosessen orienterer krystallinske enhetsceller, kjent som spherulitter, med sine lange akser normalt på forlengelsesaksen. Poling av beta-fase PVDF i et sterkt elektrisk felt fryser de tilfeldige dipolene

og tilveiebringer et permanent, kraftig dipolmoment. Polariteten til elektrodene bestemmer nettoladning på de ytre og luminale overflatene til røret (dvs. dipolenes orientering). Således kan det, avhengig av polingsprosedyren, tilvirkes rør som genererer positiv eller negativ ladning på sine luminale flater etter mekanisk deformering. Polingsprosedyrer hvor polymerkontakt unngås, såsom koronautladning, benyttes for å forhindre nedbrytning av polymeret.

Ledekanalene for nerver ifølge den foreliggende oppfinnelsen anvendes ved å lokalisere de kuttede nerve-endene og velge en passe stor piezoelektrisk rørformet innretning til reparasjonen, hvilken innretning har åpninger tilpasset for å motta endene til den kuttede nerven og et løp som tillater regenerering av nerven gjennom seg. De avkuttede endene til nerven trekkes deretter forsiktig inn i røret ved manuell håndtering eller suging, plassert i optimal nærhet av hverandre, og deretter festet på plass uten unødige traumer av suturer gjennom tuben, eller av et biokompatibelt lim (f.eks. fibrinklister) eller av friksjonskon-takt med røret. Røret plasseres deretter slik at muskelsammen-trekninger og normal aktivitet hos dyret fører til mekanisk deformasjon, og følgelig generering av elektriske ladninger inne i løpet. Antibiotika kan tilføres operasjonsstedet, og deretter lukkes såret.

Begrepet "nerve" er her brukt både om monofascikulære og polyfascikulære nerver. De samme generelle prinsipper for regenerering med piezoelektriske ledekanaler for nerver er anvendbare for begge.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i forbindelse med visse foretrukne utførelsesformer. Det bør imidlertid være klart at forskjelige endringer, tillegg og fratrekk kan gjøres av en fagmann uten at han fjerner seg fra oppfinnelsens idé eller omfang. For eksempel er det klart at ulike alternative former på de piezoelektriske ledekanalene for nerver er mulige, selv om ledekanalene som er beskrevet nedenfor er hovedsaklig rørformede. Løpene i ledekanalene kan være ovale eller tilogmed kvadratiske i tverrsnitt. Ledekanalene kan også sammenstilles av to eller flere deler som er klemt sammen for å feste nervestumpene. Videre kan duker av piezoelektriske materiale benyttes, og formes til rør in situ. I en slik prosedyre kan nervestumpene plasseres oppe på duken og festes til denne med suturer, lim eller friksjon. Duken surres deretter omkring nervesegmentene, og det resulterende røret lukkes med ytterligere suturer, lim eller friksjon.

Ledekanalene for nerver ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også dra nytte av beslektede pyroelektriske egenskaper som ofte også oppvises av piezoelektriske materialer. Pyroelektriske effekter defineres typisk som oppvisning av elektrisk polari-sering som et resultat av temperaturendringer. Således kan ledekanalene for nerver også utnytte temperaturendringer for å danne elektrisk ladning på løpets indre overflate.

Ulike materialer kan også benyttes til å fylle det luminale hulrommet. Eksempelvis kan hulrommet fylles med fysiologisk salin, laminin, kollagen, glycosaminoglykaner eller nervevekst-faktorer. Hulrommet kan også seedes med dyrkede Schwann-celler.

FIG 1 er en komparativ graf over de regenerative egenskapene (målt i antall myelinerte axoner) til ulike piezoelektriske og ikke-piezoelektriske nerveleder-materialer.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i forbindelse med de følgende eksempler og sammenliknende forsøk.

Unge CD-1 mus av hunkjønn (25-30 g) (Charles River Lab., Wilmington, MA) ble satt i temperatur- og fuktighetskontrollerte rom, og fikk mat og vann ad libitum. Musene ble bedøvet med metoxyfluoran, og den venstre sciatiske nerven ble avdekket gjennom et snitt langs det anterior-mediale aspektet av øvre lår. Etter retraksjon av gluteus maximus-muskelen ble et 3-4 mm langt nervesegment proximalt til den tibio-peroneale forgrening fj ernet.

En rekke materialer ble deretter testet som nerveledende kanaler. Materialen var alle rørformede og 6 mm lange. Nervestumpene ble forankret 4 mm fra hverandre inne i rørene ved bruk av 10-0 nylon suturer satt gjennom hull 1 mm fra hver kanalende. For hvert materiale ble minst seks kanaler implantert i løpet av en periode på fire uker. Et ytterligere utvalg kontrolldyr ble underkastet nervereseksjon som beskrevet annetsteds, og deres operasjonssteder ble lukket uten implantasjon av noe ledende materiale. Aseptiske kirurgiske teknikker ble anvendt gjennom alle operasjonene, som ble utført ved hjelp av et operasjonsmi-kroskop.

Et utvalg ikke-piezoelektriske materialer ble brukt som rørformede ledekanaler for sammenlikningsformål. Disse ikke-piezoelektriske materialene omfattet polyetylen [Clay Adams, Parsippany, NJ] , Teflon (reg. varemerke) [Gore, Flagstaff, AZ] , silikon [Silmed, Taunton, MA], og akrylisk kopolymer (Amicon XD-50 rør, Lexington, Massachusetts). I tillegg ble ikke-polarisert PVDF sammenliknet med identisk PVDF som hadde vært underkastet poling.

De piezoelektriske ledematerialene ble framslilt av pellets av homopolymer PVDF (Solef XION, Solvay&Cie, Brussel, Belgia). Pelletene ble ekstrudert til rør med en ytre diameter (YD) på 2,5 mm, og en indre diameter (ID) på 1,85 mm. De ekstruderte rørene ble strukket 3,5 ganger langs sine akser ved en temperatur på 110"C, og ved en rate på 1 cm per minutt. Denne strekkprosessen omdanner den ikke-polare krystallinske alfa-fasen til den polare krystallinske beta-fasen. Rørene ble deretter avherdet ved å holde strekket på rørene i 3 timer ved 110°C. De endelige YD og ID ble henholdsvis 1,25 mm og 0,87 mm.

Noen rør ble deretter kuttet og polet i et elektrisk felt for å orientere beta-fasens molekylære dipoler permanent. En tynn tråd ført igjennom løpet til de strukne PVDF-rørene tjente som indre elektrode, og en regulært orientert ordnet mengde stålnåler anbrakt langs en sirkulær omkrets tjente som den ytre elektroden. De ytre elektrodene ble koplet til den positive utgangen på en spenningskilde (Model 205-30P, Bertran Associates Inc., Syosset, NY), og den indre elektroden ble jordet. Spenningen økte gradvis over 2 timer inntil den nådde 21 kV, og ble holdt der i 12 timer. Et andre utvalg rør ble polet ved å kople spenningskildens positive utgang til den indre elektroden og jorde den ytre elektroden. I begge tilfeller førte denne pole-prosessen til at det ble dannet elektrisk ladning på overflaten etter mekanisk deformasjon av røret. Elektrisk ladningsfordeling var avhengig av den lokale mekaniske tøyning i røret; det elektriske ladningsmønsteret er omvendt i rørene preparert med reversert polaritet.

For å bestemme den piezoelektriske aktiviteten til de polete rørene, ble deres ytre overflater dekket med et tynt lag sølvmaling, og de indre elektrodene satt på plass igjen. En vertikal avbøyning på 1 mm ble påtrykt på midten av hvert rør av en kamskive forbundet med en likestrøms mikromotor. Den midlere ladning dannet av rørene polet med positive eller negative eksterne elektroder var 200-300 pC. Disse målingene ble omregnet til polarisasjonskonstanter i området fra omkring 10 til omkring 15 pC/N for de polete PVDF-rørene. Upolete rør dannet ikke detekterbare ladninger etter deformasjon.

Både polete og upolete PVDF-rør ble vasket i aceton, renset flere ganger med salin, og rengjort ultrasonisk før de ble sterilisert i et gasskammer med etylenoksyd ved 40°C.

Da prøvene skulle tas ut igjen, ble dyrene dypt bedøvet, og avlivet transkardialt med 5 ml fosfatbufret salin (PBS) fulgt av 10 ml av et fiksativ inneholdende 3,0% paraformaldehyd og 2,5% glutaraldehyd i PBS med pH 7,4. Operasjonsstedet ble gjenåpnet, og ledekanalene og segmenter av den opprinnelige nerven ved hver av kanalene fjernet. Prøvene ble deretter etter-fiksert i en 1% osmiumtetroksyd-løsning, dehydrert og innkapslet i Spurr harpiks. Tverrgående snitt tatt ved midten av ledekanalene ble kuttet på en Sorvall MT-5000 mikrotome. Seksjonene (1 mikrometer tykke) ble farget med toluidinblått. Hele nervefiksturer ble vist på en videoskjerm gjennom et Zeiss IM3 5 mikroskop. Arealet av nerve-kablenes tverrsnitt og antall myelinerte axoner ble bestemt ved hjelp av et grafisk bord ved en endelig forstørrelse på 630x. Wilcoxon-Rang-sum testen ble brukt til å tallfeste statistiske forskjeller (p < 0,05) mellom de forskjellige populasjonene. Alle verdier er presentert som middelverdier standardavvik fra middelverdiene.

Resultatene av de sammenliknende studiene er presentert grafisk i FIG. 1. Antall myelinerte axoner funnet etter gjenåpning etter fire uker for hvert av de fire ledermaterialene er vist. Perifer nerve-regenerering ble dramatisk forbedret ved bruk av piezoelektriske ledekanaler som genererte enten transiente positive eller negative ladninger på sine indre overflater. Nerver regenerert i polete PVDF-rør inneholdt signifikant flere myelinerte axoner og framviste mer normale morfologiske karakter-istika enn enn nerver regenerert i upolete rør. Sammenliknet med alle de andre materialene som ble testet, inneholdt de polete PVDF-rørene det høyeste antallet myelinerte axoner etter fire uker, og de regenererte axonene framviste større diametre og myelinslire-tykkelse.

Etter gjenåpning var alle uttatte ledekanalene dekket av et tynt vevlag som ikke reduserte PVDF-rørenes gjennomskinnelighet. En kabelforbindelse mellom nervestumpene ble observert i alle implanterte rør. Alle kablene var omgitt av et cellulært gel, og ingen hadde festet seg til kanalveggene. I sterk kontrast viste mus uten ledekanal fullstendig nervedegenerering.

Nervekabler som ble regenerert i polete og upolete PVDF-rør var betraktelig forskjellige med hensyn til arealet av tverr-snittene, relativ vevs-sammensetning og antall myelinerte axoner. Arealet av de regenererte kablenes tverrsnitt ved midtpunktet av de polete PVDF-kanalene var signifikant større enn for dem som ble regenerert i upolete PVDF-rør (4,33 ± 1,25 mot 2,35 ± 1,17 mm<2>x 10~<2>; p < 0,05).Kablene var delinjerte av et epineurium som hovedsakelig besto av fibroblaster og kollagenfibriler som omga flere fascikler inneholdende myelinerte og ikke-myelinerte axoner og Schwann-celler. Prosentandelen av fascikkel-areal var signifikant større i polete rør, mens prosentandelen epineurisk vev var signifikant mindre (Tabell 1). Selv om det relative arealet av blodkar var større i polete rør, var forskjellen ikke statistisk signifikant (Tabell 1). Viktigst var at nervene regenerert i polete PVDF-rør inneholdt signifikant flere myelinerte axoner enn dem i upolete PVDF-rør (1.742 ± 352 mot 778 ± 328; p < 0 ,005) .

Claims (24)

1. En medisinsk innretning for anvendelse ved regenering av en brutt nerve karakterisert ved at den omfatter et rørformet piezoelektrisk membran med åpninger tilpasset for å motta endene av den brutte nerven og et løp for å tillate regenerering av den nevnte nerven.

2. Innretning ifølge krav 1 karakterisert ved at det piezoelektriske materialet har en polarisasjonskonstant i området fra omkring 0,5 til omkring 35 picoCoulomb per Newton.

3. Innretning ifølge krav 1 karakterisert ved at det piezoelektriske materialet har en polarisasjonskonstant i området fra omkring 1 til omkring 20 picoCoulomb per Newton.

4. Innretning ifølge krav 1 karakterisert ved at det piezoelektriske materialet omfatter et materiale som er valgt fra gruppen bestående av polyvinylidenfluorid, polyvinylfluorid, polyvinylklorid, kollagen, nylon 11, polyhydroxybutyrat, poly-(gamma)-benzyl-glutamat, poly-(gamma)-metyl-glutamat, kopolymerer av trifluoroetylen og slike polymerer, og derivater av slike polymerer.

5. Innretning ifølge krav 1 karakterisert ved at det piezoelektriske materialet er polyvinylidenfluorid.

6. Innretning ifølge krav 5 karakterisert ved at polyvinylidenfluorid-materialet har en kjedelengde på omkring 2.00 0 til omkring 15.000 repetisjonsenheter.

7. Innretning ifølge krav 5 karakterisert ved at polyvinylidenfluorid-materialet har en ortorombisk enhetscelle-struktur omfattende to kjeder med lik orientering, og følgelig et permanent dipolmoment.

8. Innretning ifølge krav 7 karakterisert ved at polyvinylidenfluorid-materialet videre oppviser en innretting av de permanente dipolene og en polarisasjonskonstant i området fra omkring 1 til omkring 20 picoCoulomb per Newton.

9. Innretning ifølge krav 1 karakterisert ved at membranets tykkelse ligger i området fra omkring 0,0 5 til omkring 1,0 millimeter.

10. Innretning ifølge krav 1 karakterisert ved at løpets diameter ligger i området fra omkring 0,5 millimeter til omkring 2 centimeter.

11. Innretning ifølge krav 1 karakterisert ved at membranet er gjennom-trengelig for løste partikler med en molekylærvekt på omkring 100.000 dalton eller mindre.

12. Innretning ifølge krav 1 karakterisert ved at membranet er ugjennom-trengelig for fibroblaster og andre arr-dannende bindevevsceller.

13. Innretning ifølge krav 1 karakterisert ved at membranet er polarisert slik at en positiv ladning dannes på den indre membranoverflaten etter en mekanisk deformasjon.

14. Innretning ifølge krav 1 karakterisert ved at membranet er polarisert slik at en negativ ladning dannes på den indre membranoverflaten etter en mekanisk deformasjon.

15. Fremgangsmåte for å reparere en brutt nerve karakterisert ved at den omfatter frembringelse av en beskyttende, rørformet piezoelektrisk membran-innretning som har åpninger tilpasset for å motta endene til den brutte nerven og et løp for å tillate regenerering; plassering av de brutte nerveendene i nærheten av hverandre inne i løpet; og feste nerveendene til innretningen.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15 karakterisert ved at steget hvor nerveendene festes ytterligere omfatter å sy nerveendene til membranet.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 15 karakterisert ved at steget hvor nerveendene festes ytterligere omfatter å feste nerveendene med et lim.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 15 karakterisert ved at nerveendene festes ved friksjon.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 15 karakterisert ved at fremgangsmåten ytterligere omfatter å fylle løpet med salin.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 15 karakterisert ved at fremgangsmåten ytterligere omfatter å fylle løpet med et matrisemateriale valgt fra gruppen som består av laminin, kollagen og glykosaminoglycan.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 15 karakterisert ved at fremgangsmåten ytterligere omfatter å seede løpet med nervevekst-faktorer.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 15 karakterisert ved at fremgangsmåten ytterligere omfatter å seede løpet med Schwann-celler.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 15 karakterisert ved at fremgangsmåten ytterligere omfatter steget å tillate biologisk nedbryting av innretningen in vivo.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 15 karakterisert ved at fremgangsmåten ytterligere omfatter steget å splitte røret langs bruddlinjer og deretter fjerne det fra nerve-endene etter at de har grodd sammen.