NO874954L

NO874954L - Fosfinforbindelser.

Info

Publication number: NO874954L
Application number: NO874954A
Authority: NO
Inventors: David Taylor Hill; Randall Keith Johnson
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1985-04-16
Filing date: 1987-11-27
Publication date: 1986-10-17
Also published as: NO874954D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye fosfinforbindelser som har tumorcelle-vekstinhiberende aktivitet, farmasøytiske blandinger som inneholder en effektiv, tumorcelle-vekstinhiberende mengde av en slik fosfinforbindelse, og en fremgangsmåte ved behandling av tumorceller som er ømfindtlige overfor en slik forbindelse ved å gi tumorcelle-vekstinhiberende mengder av en fosfinforbindelse til et vertsdyr som er påvirket av slike tumorceller.

De heterocykliske fosfinforbindelser i denne oppfinnelse er ikke kjente. Cariati et al., Inorg. Chim. Acta, 1 (2), 315 - 318 (1967); Bates et al., Inorg Chim. Acta, 81 (2), 151 - 156

(1984) og McAuliffe et al., J.C.S. Dalton, 1730 (1979), beskriver bis^1,2-bis(difenyifosfin)etanJgull(I)klorid.

Digullforbindelsene i noen av de farmasøytiske blandinger ved denne forbindelse er kjente. Sadler et al., J. Chem. Soc, Dalton Trans, 969 - 974 (1984), foreslår syntesen av diklorbis[1,2-bis(difenylfosfin)etan]digull(I), men er ikke i stand til å isolere forbindelsen. Schmidbaur et al., Chem.

Ber, 110, 2751 - 2557 (1977), beskriver diklorbis[i,2-bis(dife-nylfosfin ) me tan]] digull (I) . Stringer et al., sammendrag fra 15th Middle Atlantic Regional Meeting of the American Chemical Society, 7. - 9. januar 1981, Washington, D.C., beskriver syntesen av diklorbisf1,2-bis(dietylfosfin)etanj digull(I), og diper-kloratobis [i ,2-bis(dietylfosfin)etan]digull(I), og fastslår at disse tre forbindelser ble undersøkt etter aktivitet i adju-vans -indusert arthritis i Charles River wistar-rotten. Imid-lertid er det ingen omtale i Stringer et al. publikasjonen om at slike forbindelser faktisk har anti-arthritis eller noen annen terapeutisk anvendelig biologisk aktivitet.

Struck et al., J. Med. Chem., 9, 414 - 416 (1966), beskriver cytotoksisk aktivitet for 1,2-bis(difenylfosfin)etan som brukes som utgangsmateriale for fremstilling av noen av de farmasøytiske blandinger og fremgangsmåter ved behandling i denne oppfinnelse.

Ingen av de forannevnte publikasjoner beskriver eller foreslår forbindelsene, farmasøytiske blandinger eller fremgangsmåter ved behandling i foreliggende oppfinnelse.

Denne oppfinnelse vedrører forbindelser med formelen

hvori:

R er den samme og er 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-tienyl eller 2-furyl;

X er den samme og er halogen eller tiosukker;

M er 0 eller 1, forutsatt at når M er 1 , er R 2-pyridyl eller 4-pyridyl; og

A er en rett eller forgrenet alkandiylkjede med fra ett til seks karbonatomer.

Når X er tiosukker, går bindingen av X til gullatomet gjen-nom svovelatomet til tiosukkeret.

Denne oppfinnelse vedrører også en forbindelse med formelen

hvori:

R^ er den samme og er 2-pyridyl;

A er den samme og er en rett eller forgrenet alkandiylkjede med fra ett til seks karbonatomer; og

X^ er den samme og er halogen.

Denne oppfinnelse vedrører altså en farmasøytisk blanding som omfatter en effektiv, tumorcelle-vekstinhiberende mengde av en aktiv bestanddel og en inert, farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, hvori blandingen er anvendelig for å inhibere veksten av dyretumorceller som er ømfindtlige for den aktive bestanddel, og hvor den aktive bestanddel er en forbindelse med formel (I) eller en forbindelse med formelen:

hvori:

R 2 er den samme og er fenyl, etyl eller 2-pyridyl; A er en rett eller forgrenet alkandiylkjede med fra ett til seks karbonatomer; Y er en kjede mellom de fire P-atomer med strukturen

og

X^ er halogen;

forutsatt at når Y er

2

er R 2-pyridyl;

og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Et annet aspekt av denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å inhibere veksten av dyretumorceller som er ømfindtlige overfor forbindelser med formel (I) eller formel (III), hvori man gir et dyr som er påvirket av tumorcellene en virksom, tumorcelle-vekstinhiberende mengde av en forbindelse med formel (I ) eller formel (III ) .

En fagmann vil se at alle forbindelsene med formel (II)

er omfattet av rammen av formel (III).

Med uttrykket "tiosukker" menes enhver 1-tioaldose. Eksempler på slike tiosukkere er 1-tioglukose, 1-tiogalaktose, 1-tiomanose, 1-tioribose, 1-tiomaltose, 1-tiofucose, tetra-O-acetyl-1-tioglukose, tetra-O-acetyl-1-tiomanose, tetra-O-acetyl-1-tiogalaktose, tri-O-acetyl-1-tioribose, hepta-O-acetyl-1-tiomaltose og tri-O-acetyl-1-tiofucose.

Alle forbindelsene med formlene (I), (II) og (III) kan fremstilles ved tilgjengelige metoder for en fagmann.

Generelt kan forbindelser med formel (I) hvori M er 0 fremstilles ved å omsette den tilsvarende heterocyklus i en vannfri etyleter med et organilitiumreagens såsom n-butyllitium i et ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel med den tilsvarende forbindelse med formelen:

hvor A er som ovenfor definert.

Alle de nødvendige heterocykler, organolitiumreagenser

og formel A-forbindelser kan kjøpes, f.eks. fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts.

Generelt er utgangsmaterialene for formel (I)-forbindelsene hvori M er 1 og X er klor, de tilsvarende difosfinohydro-karboner med formel (I) hvori M er 0. For å oppnå digullproduk-tene med formel (I) omsettes et tilsvarende difosfinohydrokar-bon med formel (I) enten direkte med klorgullsyretetrahydrat eller en redusert form av syrehydratet fremstilt ved behandling med tiodiglykol i et tilsvarende ikke-reaktivt organisk løsnings-middel .

For å oppnå formel (I)-forbindelsene, hvori X er tiosukker, omsettes den tilsvarende formel (I)-forbindelsen hvori X er klor med det tilsvarende natriumtiosukker. De nødvendige natri-umtiosukkere kan kjøpes, f.eks. fra Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, eller fremstilles ved vanlige teknikker.

Formel (I)- forbindelser hvori X er brom fremstilles ved

å omsette den tilsvarende ligande med formel (I) hvori M er 0 med bromgullsyrehydrat (som f.eks. kan kjøpes fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts), som er blitt redusert ved behandling med tiodiglykol; eller ved å omsette den tilsvarende ligande med formel (I) hvori M er 0 med bromgullsyrehydrat direkte i et tilsvarende ikke-reaktivt organisk løs-ningsmiddel. Alternativt fremstilles formel (I)-forbindelser hvori X er brom ved å omsette den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori X er klor, med natriumbromid i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel såsom vandig etanol eller DMF.

Formel (I)-forbindelser X er jod fremstilles ved å behandle den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori X er klor eller brom med natriumjodid i et tilsvarende organisk løsningsmiddel åsom aceton.

Generelt kan formel (II)-forbindelser erholdes ved å omsette den tilsvarende formel (I)-forbindelse hvori M er 0 eller 1 med den tilsvarende formel (I)-forbindelse hvori M er 0 i et tilsvarende ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel.

Generelt kan forbindelsene med formel (III) hvori Y er

fremstilles ved å omsette ett mol av den tilsvarende ligande med formel: med ett mol av det tilsvarende gullkompleks med formelen:

hvori R 3 er den samme og er fenyl eller etyl; X 1er halogen og A er som ovenfor definert, i et ikke-reaktivt organisk løs-ningsmiddel .

Alle de nødvendige formel B-ligander kan kjøpes, f.eks. fra Stren Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts.

Formel C-gullkompleksene, hvori X^ er klor fremstilles lett ved å omsette den tilsvarende ligande av formel B med klorgullsyre-tetrahydrat som er blitt redusert ved behandling med tiodiglykol. Formel C-gullkomplekser hvori X1 er klor, kan også lett fremstilles ved å omsette den tilsvarerne ligande med formler B direkte med klorgullsyrehydrat i et tilsvarende ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel.

Formel C-komplekser hvori X^ er brom fremstilles ved å omsette den tilsvarende ligande med formel B med bromgullsyrehydrat (som f.eks. kan kjøpes fra Strme Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts) som er blitt redusert for behandling med tiodiglykol, eller ved å omsette den tilsvarende ligande med formel B direkte med bromgullsyrehydrat i et tilsvarende ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel. Alternativt fremstilles formel C-komplekser hvori X^ er brom ved å omsette den tilsvarende forbindelse med formel C hvori X^ er klor med natriumbro mid i hensiktsmessig organisk løsningsmiddel såsom vandig etanol eller DMF-

Formel (III)-forbindelser, hvori X er brom, fremstilles ved å omsette ett mol av den tilsvarende forbindelse med formel C,hvori X^ er brom, med ett mol av den tilsvarende forbindelse med formel B. Alternativt fremstilles formel (III)-forbindelser hvori X^ er brom ved å omsette den tilsvarende formel (III)-forbindelse hvori X^ er klor med natriumbromid i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel såsom vandig etanol eller DMF.

Formel (III)-forbindelser hvori X^ er jod fremstilles

ved å omsette den tilsvarende formel (III)-forbindelse hvori X er klor eller brom, med natriumjodid i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel, såsom aceton.

Forbindelser med formel (I) og (III) har tumorcelle-vekstinhiberende aktivitet som er blitt påvist i minst én dyretumor-modell.

P388 lymfocytt-leukemi er for tiden den mest utbredte dyretumor-modell for å undersøke antitumormidler og for detal-jert vurdering av aktiv forbindelse. Dette tumorsystem er ål-ment akseptert som et antitumormiddel-undersøkelsesredskap fordi det er følsomt overfor praktisk talt alle de klinisk aktive antineoplastiske midler, kvantitativt og reproduserbart, egnet for undersøkelse i stor skala, og forutsigbar for aktivitet i andre dyretumor-modeller. Legemidler som er meget aktive i intraperitoneal (ip) P388 leukemi er generelt aktive i andre tumormodeller også. Antitumoraktiviteten til forbindelser med formel (I) og (III) demonstreres i P388 leukemi-musemodellen ved anvendelse av den følgende forskrift: 10^ P388-leukemiceller inokuleres ip i B 6D2F^-mus. Tjue-fire timer senere, hvis tumorinokulumet viser seg å være fritt for bakteriekontaminasjon (bestemt ved 24 timers inkubering i tioglykollat-medium) fordeles dyr statistisk i grupper på 6 og holdes i skoeskebur. Forbindelsen som skal undersøkes oppløses i saltvann hvis den er løselig deri eller i et minimalt volum av enten N,N-dimetylacetamid (DMA) eller 95% etanol (avhengig av løselighet). Et likt volum saltvann settes til disse forbindelser oppløst i en organisk bærer, og hvis legemiddelet faller ut av løsningen tilsettes et likt volum polyetoksylert lakserolje og deretter saltvann opptil en slik konsentrasjon at den ønskede dose avgis i 0,5 ml. Sluttkonsentrasjonen av DMA, etanol og/eller polyetoksylert lakserolje er -10%. Fortynninger for lavere doser lages med saltvann, slik

at det er en økning av andelen organiske løsningsmidler i bæreren med avtagende dose. Disse bærere gir løselige formuleringer (eller suspensjoner). Formuleringene fremstilles umiddelbart før injeksjon. Forbindelsen gis ip på dagene 1 til og med 5 (dvs. behandling begynnes 24 timer etter tumorinokulering). Hvert eksperiment inneholder tre grupper på 6 dyr som ubehandlede kontroller og dyr behandlet med en positiv kontroll, cisplatin, ved to dosenivåer. Dyrene veies som én gruppe på dagene 1,

5 og 9, og gjennomsnittsvektforandringen (A vekt) brukes

som et mål for toksisitet. Hvert eksperiment inneholder også en inokulumtitrering - - grupper på åtte mus inokulert ip med 10"* til 10^ P388 leukemiceller. Titreringen brukes til å beregne celledreping oppnådd ved behandling med legemidler. Dyrene kontrolleres daglig for dødelighet og eksperimentene avsluttes etter 45 dager. Sluttpunktet er midlere overlevelsestid (MST) og økning i levetid (ILS) som er prosentdelen av økning i MST i forhold til ubehandlede kontroller. Ubehandlede kontroller inokulert ip med 10 P388 leukemiceller overlever generelt gjennomsnitt-lig 9 til 11 dager. Et legemiddel anses aktivt hvis det gir - 25% ILS.

En sammenfatning av undersøkelsen av flere forbindelser med formel (I) i in vivo ip P388-modellen er vist i den følgende tabell A.

BAsert på data fremsatt i tabell A, viste forbindelser med formel (I) betydelig anti-tumoraktivitet i in vivo P388 leukemi-tumormålingen.

En sammenfatning av resultatene av flere forbindelser med formel (III) i in vivo ip P388 modellen er vist i den føl-gende tabell B.

Basert på data gitt i tabell B, viste forbindelser med formel (III) signifikant anti-tumoraktivitet i iri vivo ip P388 leukemi tumor-målingen. Det bør bemerkes at den 4-pyridylana-loge av forbindelsen nr. 10 i tabell B også ble undersøkt to ganger i ip P388 leukemi-målingen, men viste utilstrekkelig anti-tumoraktivitet ( dvs. < 25%) i begge forsøk.

Den cytotoksiske aktiviteten til to formel (III)-forbindelser ble undersøkt in<_>vivo ved bruk av B16 melanoma-celler.

I dette system inokuleres grupper pp B6D2F^-mus ip med 0,5 ml

av et 10% medium av B16-melanomet fremstilt fra samlede sc-tumo-rer utskåret ved 14-21 dager fra C57B1/6-donatormus. Daglig behandling begynnes 24 timer etter tumorimplantasjon, og fortset-tes daglig i ti (10) dager. Administreringsveien for legemiddelet er ip. Musene kontrolleres daglig med hensyn til overle-velse i seksty (60) dager. Anti-tumoraktivitet bestemmes ved forlengelse av midlere overlevelsestid. En ILS på 25% viser aktivitet i denne tumormodellen.

En sammenfatning av målingene av to forbindelser med formel (III) i iri vivo ip B 16 melanoma-måling er vist i tabell C.

Den farmasøytiske blanding i denne oppfinnelse omfatter

en effektiv, tumorcelle-vekstinhiberende mengde av en forbindelse med formel (I) eller formel (III) og en inert farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Disse blandinger fremstilles i enhetsdoseringsform egnet for parenteral administrering.

Blandinger for parenteral administrering inneholder sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, suspensjoner eller emulsjo- ner. Blandingen kan foreligge i form av en løsning av den aktive bestanddel i et minimumsvolum dimetylacetamid eller etanol, f.eks. 5 volumprosent bragt opp til volum med peanøttolje eller normal saltløsning. Polyetoksylert lakserolje, f.eks. 2 til 5 volumprosent, kan også brukes for å løseliggjøre den aktive bestanddel. I tillegg kan blandingen foreligge i form av et slam med f.eks. hydroksypropylcellulose eller annet egnet opp-slemmingsmiddel. Som emulgeringsmiddel kan f.eks. lecitin brukes. Blandingen kan også foreligge i form av et sterilt faststoff som kan oppløses i et sterilt injiserbart medium ummidel-bart før bruk.

Freireich et al., Cancer Chemo. Rept., 50, 219 - 244 (1966) sammenlignet den kvantitative giftigheten av 18 antikraft-legemidler i 6 arter etter å korrigere dataene til et jevnt behand-lingsskjema for fem påfølgende dager. Denne analysen viste at mus, rotte, hund, menneske, ape hadde hovedsakelig samme maksimale tolererte dose (MTD) sammenlignet på grunnlag av mg/m<2>legemsoverflate. Denne undersøkelsen tydet på at fase I-kliniske forsøk trygt kunne igangsettes ved en tredjedes dose av animalsk MTD. Musen var like anvendelig som noen annen art i denne hen-seende som grunnlag for beregning. Den riktige terapeutisk virksomme dose for en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen kan derfor lett bestemmes av en fagmann ut fra enkel eksperimen-tering med laboratoriedyr, fortrinnsvis mus.

Det vil være klart at de faktiske foretrukne doseringer

av forbindelser med formel (I) eller formel (III) som brukes i blandingene i denne oppfinnelse vil variere avhengig av den spesielle forbindelse som brukes, den spesielle formulerte blanding, administreringsformen, og det spesielle sted, vert og sykdom som behandles. Den innvendige administreringsvei bør velges for å sikre at en effektiv tumorcelle-vekstinhiberende mengde av forbindelsen med formel (i) eller formel (III) kommer i kontakt med tumoren. Optimale doser for et gitt sett betingel-ser kan bestemmes av fagmannen ved bruk av vanlige doserings-bestemmelsesforsøk ut fra ovennevnte eksperimentelle data. For parenteral administrering av en forbindelse med formel (III) eller en gullholdig forbindelse med formel (I) er den generelt anvendte dose fra ca. 5 til ca. 100 mg/m<2>kroppsflate pr. dag i én til fem dager, gjentatt omtrent hver fjerde uke for fire

behandlingskurer. For parenteral administrering av en ikke-gullholdig forbindelse med formel (I) er den anvendte dose fortrinnsvis fra ca. 15 til ca. 600 mg/m<2>kroppsflate pr. dag i 5 dager, gjentatt hver fjerde uke for fire behandlingskurer.

Fremgangsmåten for å inhibere veksten i dyretumorceller som er ømfindtlige overfor en forbindelse med formel (I) eller formel (III) ifølge denne oppfinnelse består i å gi et vertsdyr påvirket av tumorcellene en effektiv tumorcelle-vekstinhiberende mengde av en forbindelse med formel (I) eller formel (III).

EKSEMPLER

De følgende eksempler illustrerer den kjemiske fremstilling av flere forbindelser med formel (I) og formel (III) som kan brukes i blandingene og fremgangsmåten i denne oppf .i nnelse og som sådan ikke må anses som begrensende for omfanget derav. Alle temperaturer er i °C.

EKSEMPEL 1

1, 2- bis( di- 2- pyridylfosfino) etan

Under en argonatmosfære ble 2-brompyridin (30,9 g, 0,19 mol) i vandig etyleter (50 ml) satt til n-butyllitium (0,19 mol)

i heksan (73 ml) mens temperaturen ble holdt under -50°C. Etter røring i 1 time ble ytterligere 7,5 g 2-brompyridin tilsatt,

og blandingen ble rørt i 30 minutter. En eterløsning (100 ml)

av 1,2-bis(diklorfosfino)etan (10 g, 43 mmol), fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 1 time ved -50°C, og fikk så oppvarmes til romtemperatur natten over. Mettet vandig ammoniumklorid ble isolert og oppløst i kloroform, tørket (Na2SO^), filtrert og løsningsmid-delet ble fjernet og ga en mørk rest. Resten ble behandlet med aceton, og så ble acetonet avkjølt og ga et lyst gult faststoff (4,5 g). Omkrystallisering fra aceton ga 2,64 g tittel-forbindelse, smeltepunkt 134 - 135°C: EKSEMPEL 2

1, 2- bis( di- 4- pyridylfosfino) etan

Under en argonatmosfære satte man 4-brompyridin (30,9 g, 0,19 mol) i vannfri etyleter (50 ml) til n-butyllitium (0,19 mol) i heksan (73 ml) mens temperaturen ble holdt under -50°C. Etter røring i 1 time ble ytterligere 7,5 g 4-brompyridin tilsatt, og blandingen ble rørt i 30 minutter. En eterløsning (100 ml)av 1,2-bis(diklorfosfino)etan (10 g, 43 mmol), fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts ble tilsatt

og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur natten over. Etter 18 timer ved romtemperatur ble vandig mettet ammoniumklorid tilsatt og det faste stoff ble fjernet. Det resterende faste stoff i kolben ble samlet, oppløst i kloroform, behandlet med aktivt karbon, filtrert og løsningsmiddelet fjernet. Hurtig kromatografi (SiC^, 7% metanol/metylenklorid) av resten ga en liten mengde av det ønskede produkt, sm.p. 183 - 185°C.

EKSEMPEL 3

1, 2- bis( di- 2- tienylfosfino) etan

Under argon ved romtemperatur satte man tiofen (16 g,

0,19 mol) i vannfri etyleter (50 ml) til en heksan (73 ml) løs-ning av n-butyllitium (0,19 mol) som var blitt fortynnet med eter (50 ml). Etter røring i 1 time ble blandingen avkjølt til 0°C. Så ble 1,2-bis(diklorfosfino)etan (10 g, 0,043 mol)

fra Strem Chemicals, inc, Newburyport, Massachusetts, i 50 ml eter tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 2 timer. Mettet, vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt og det faste materiale samlet. Dette ble oppløst i kloroform, vasket med vann, tørket (MgSO^), filtrert og løs-ningsmiddelet konsentrert, hvilket ga et faststoff som ble samlet og tørket og ga 4,2 g, sm.p. 108 - 110°C. Kromatografi (Si02, 2:1 CC14/CH2C12) ga tittelproduktet i analytisk renhet etter krystal1isering fra etanol, sm.p. 114 - 115°C.

EKSEMPEL 4

1. 2- bis( di- 2- furylfosfino) etan

Furan (12,9 g, 0,19 mol) ivannfrietyleter (50 ml) ble satt til en heksan (73 ml) løsning av n-butyllitium (0,19 mol) fortynnet med eter (50 ml) og holdt ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 2 timer, avkjølt til 0°C, og 1,2-bis-diklorfos-fino)etan (10 g, 0,043 mol) fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts i 50 ml eter tilsatt. Blandingen ble rørt i 18 timer og oppvarmet til romtemperatur. Mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time. Det faste stoff ble fjernet. Blandingen ble ekstrahert med eter,

og så ble kloroform og ekstraktene kombinert. Det faste stoff fra de kombinerte organiske ekstrakter ble fjernet og løsnings-middelet fjernet i vakuum. Resten ble behandlet med varm heksan, avkjølt og det faste stoff samlet (4,7 g). Omkrystallisering fra etanol ga 1,5 g av tittelproduktet som nåler, sm.p. 94 - 96°C.

EKSEMPEL 5

Ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 1 for å omsette

den tilsvarende heterocyklus med den tilsvarende formel (A)-forbindelse, fremstilles de følgende forbindelser med formel

(I) :

a. 1,2-bis(di-2pyridylfosfino)metan

b. 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)propan

c. 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)butan

d. 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)pentan

e. 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)heksan

f. 1,2-bis(di-4-pyridylfosfino)metan

g. 1,2-bis8di-4-pyridylfosfino)propan

h. 1,2-bis(di-4-pyridylfosfino)butan

i. 1,2-bis(di-4-pyridylfosfino)pentan

j. 1,2-bis(di-4-pyridylfosfino)heksan

k. 1,2-bis(di-2-tienylfosfino)metan

1. 1,2-bis8di-2-tienylfosfino)propan

m. 1,2-bis(di-2-tienylfosfino)butan

n. 1,2-bis(di-2-tienylfosfino)pentan

o. 1,2-bis(di-2-tienylfosfino)heksan

p. 1,2-bis(di-2-furylfosfino)metan

q. 1,2-bis(di-2-furylfosfino)propan

r. 1,2-bis(di-2-furylfosfino)butan

s. 1,2-bis(di-2-furylfosfino)pentan

t. 1,2-bis(di-2-furylfosfino)heksan

EKSEMPEL 6

En spesifikk utførelsesform av en blanding fremstilt ifølge oppfinnelsen, en aktiv bestanddel, såsom én del av forbindelsen fra eksempel 1, oppløses i fem deler dimetylacetamid og fem deler polyetoksylert lakserolje, og deretter normal saltløsning qs og gis parenteralt i en dose på 30 mg/m<2>til et vertsdyr påvirket av tumorceller sorn er ømfindtlige for denne forbindelsen .

EKSEMPEL 7

DiklorbisCl, 2- bis( difenylfosfino) etanj digull

a) p - jj,2-bis(difenylfosfino)etan]bis [kl or gull (I )J

Klorgullsyrehydrat (1,6 g, 3,8 mmol) i etanol (20 ml)

ble satt til bis(1,2-difenylfosfino)etan (1,83 g, 4,5 mmol)

fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, i 1:1 kloroform/etanol (40 ml) holdt ved romtemperatur. Etter én time ble den hvite felling samlet, oppløst i metylenklorid, filtrert og etanol tilsatt for å igangsette utfelling. Etter

henstand ble produktet samlet og tørket og ga 0,97 g (50%) av tittelgullkomplekset som hadde et smeltepunkt på 291 - 293°C.

(b) Diklorbis [i ,2-bis(difenylfosfino)etan]digull

En løsning av 1,2-bis(difenylfosfino)etan (2,31 g, 5,8 mmol) fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, i kloroform (100 ml) ble satt til et slam av y-(j ,2-bis(difenylfosfino)etan]bisklorgull) (5,0 g, 5,8 mmol) fremstilt som ovenfor beskrevet i kloroform (500 ml) holdt ved romtemperatur. Etter 45 minutter ble reaksjonsblandingen homogen (klar) og løsnings-middel ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i en minimums-mengde kloroform og eter ble tilsatt. Etter avkjøling ble fellingen samlet og tørket og ga 3,0 g (41%) av tittelproduktet, sm.p. 298 - 302°C.

EKSEMPEL 8

Diklorbis 1, 2- bis( dietylfosfino) etan digull

a) y - [i ,2-bis(dietylfosfino)etan] bis£klorgull(lf]

Klorgullsyretetrahydrat (7,88 g) i vann (35 ml) ble redusert med tiodiglykol (5,5 g) i etanol (12 ml) ved 0°C på vanlig måte. En løsning av 1,2-bis(dietylfosfino)etan (2,06 g) fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, i etanol

(15 ml) ble tilsatt. Etter røring i 1 time ble reaksjonsblandingen helt i 400 ml isvann og ekstrahert med metylenklorid.

De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO^), filtrert og avkjølt natten over. Det resulterende faste stoff ble samlet og luft-tørket og ga 3,0 g av tittelproduktet, sm.p. 168 - 170°C.

b) Diklorbis 1,2-bis(dietylfosfino)etan digull

Tilsetning av 1,2-bis(dietylfosfino)etan (0,31 g, 1,49

mmol) fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts,

i én eneste porsjon til en løsning av y- [i ,2-bis(dietylfosfino)-etan"]bisf klorgull ) (1,0 g, 1,49 mmol) som beskrevet ovenfor i kloroform (200 ml) ble utført, og den resulterende klare løsning i 30 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, resten krystalliserte fra kloroform/eter og ga 1,0 g (77%) av tittelproduktet, sm.p. 211 - 214°C.

EKSEMPEL 9

Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 7 (b) eller eksempel 8 (b) for å omsette det tilsvarende gullkompleks med formel

(C) (fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 7 (a) eller 7 (a) ved å anvende tilsvarende halogengullsyrehydrat) med den

tilsvarende ligande med formel (B) fremstilles de følgende forbindelser med formel (III), hvori X<1>er klor eller brom; og/eller ved å omsette den tilsvarende formel (III)-forbindelse, hvori X 1er klor, med natriumbromid i et tilsvarende organisk løsnings-middel såsom vandig etanol eller DMF, de følgende formel (III)-forbindelser hvori X^ er brom fremstilles; og ved å omsette den tilsvarende formel (III)-forbindelse hvori X^ er klor eller brom med natriumjodid i et tilsvarende organisk løsningsmiddel, såsom aceton, fremstilles de følgende forbindelser med formel (III) hvori X er jod:

a) diklorbisfl,2-bis(difenylfosfino)metan] digull

b) diklorbis[l,2-bis(difenylfosfino)propan] digull

c) diklorbisTl,2-bis(difenylfosfino)butan]digull

d) diklorbis £l ,2-bis(difenylfosfino)pentan]digull

e) diklorbis£l,2-bis(difenylfosfino)heksan}digull

f) diklorbis[i,2-bis(dietylfosfino)metan}digull

g) diklorbisfl , 2-bis ( dietylf osf ino ) propan] digull

h) diklorbis[1,2-bis(diety1fosfino)butan}digul1

i) diklorbis \_1 , 2-bis ( dietylf osf ino ) pentan} digull

j ) diklorbis £l ,2-bis(dietylfosfino)heksan}digull k) dijodbis (j ,2-bis(difenylfosfino)etan3 digull 1) dibrombis (j ,2-bis(difenylfosfino)etanj digull

EKSEMPEL 10

Som en spesifikk utførelsesform av en blanding fremstilt

i denne oppfinnelse oppløses en aktiv bestanddel såsom én del av forbindelsen fra eksempel 7 i 5 deler dimetylacetamid og 5 deler polyetoksylert lakserolje og deretter normal saltløs-ning qs, og gis parenteralt i en dose på 5 mg/m<2>til et vertsdyr påvirket av tumorceller som er ømfindtlige for denne forbindelse.

EKSEMPEL 11

V- [ 1 , 2- bis (d i- 2- pyridylfosfino) etanlbis( klorgull)

Under en argonatmosfære ble 2-brompyridin (30,95 g, 0,19 mol) i vannfri etyleter (50 ml) satt til n-butyllitium (0,19 mol) i heksan (73 ml) mens temperaturen ble holdt under -50°C. Etter røring i 1 time, ble ytterligere 7,5 g 2-brompyridin tilsatt, og blandingen ble rørt i 30 minutter. En eterløsning (100 ml) av 1,2-bis(diklorfosfino)etan (10 g, 43 mmol) fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 1 time ved -50°C, og fikk så oppvarmes til romtemperatur natten over. Mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 1 time. Det faste stoff ble samlet og oppløst i kloroform, tørket (Na2SC>4), filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet og ga en mørk rest. Resten ble behandlet med aceton og acetonet ble avkjølt og ga et lyse-gult faststoff (4,5 g). Omkrystallisering fra aceton ga 2,64 g 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)-etan, sm.p. 134 - 135°C.

Tiodiglykol (1 g, 8,18 mmol) i vann (10 ml)/metanol (30 ml) ble satt til klorgullsyretetrahydrat (0,88 g, 2,14 mmol) i vann (10 ml) holdt ved 0°C. Etter røring i 15 minutter, ble 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)etan, (0,43 g, 1,07 mmol) fremstilt som beskrevet ovenfor i aceton (50 ml)/kloroform' (10 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt i 2 timer. Metanol ble tilsatt, og produktet ble samlet og slemmet med CI-^C^/CHCl^, fortynnet med metanol og avkjølt. Det resulterende faste stoff ble samlet og tørket og ga 0,38 g (41%) av tittelproduktet, sm.p. 292 - 293°C.

EKSEMPEL 12

y -\ j , 2- bis ( di- 2- pyridylfosfino) eta n} bis t( 1 - tioif- D- glukopyrano-sato- S) gull

En blanding av natriumtioglukose (0,33 g, 1,5 mmol) fra Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, og fl-[i , 2-bis (di-2-pyridylfosfino)etan]bis(klorgull) (0,6 g, 0,69 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 1, i kloroform (75 ml)/metanol (75 ml)/ vann (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og løsnings-middelet fordampet. Resten ble oppløst i kloroform og fellingen ble samlet. Det faste stoff ble oppløst i metanol, filtrert og løsningsmiddelet fordampet. Resten ble oppløst i aceton, avkjølt og fellingen ble samlet og tørket og ga 0,49 g (60%)

av tittelforbindelsen som et hvitt, amorft faststoff.

EKSEMPEL 13

u- [ i , 2- bis( di- 4- pyridylfosfino) etan] bis( klorgull)

Under en argonatmosfære ble 4-brompyridin (30,95 g, 0,19 mol) i vannfri etyleter (50 ml) satt til n-butyllitium (0,19 mol) i heksan (73 ml) mens temperaturen ble holdt under -50°C. Etter røring i 1 time ble ytterligere 7,5 g 4-brompyridin tilsatt og blandingen ble rørt i 30 minutter. En eterløsning (100 ml)

av 1,2-bis(diklorfosfino)etan (10 g, 43 mmol) fra Strem Cehmi-cals, Inc., Newburyport, Massachusetts ble tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time ved -50°C, og fikk så oppvarmes til romtemperatur natten over. Etter 18 timer ved romtemperatur ble vandig mettet ammoniumklorid tilsatt og det faste stoff fjernet. Det resterende faste stoff i kolben ble samlet, oppløst i kloroform, behandlet med aktivert karbon, filtrert og så ble løsningsmidde-let fjernet. Hurtig kromatografi (SiO^, 7% metanol/metylenklorid) av resten ga en liten mengde 1-2-bis(di-4-pyridylfosfino)-etan, sm.p. 183 - 185°C.

Tiodiglykol (2 g, 16,4 mmol) i vann (10 ml)/metanol (30 ml) ble satt til klorgullsyretetrahydrat (1,58 g, 3,83 mmol)

i vann (10 ml) holdt på 0°C. Etter røring i 15 minutter ble 1-2-bis(di-4-pyridylfosfino)etan (0,77 g, 1,9 mmol) fremstilt som beskrevet ovenfor i C^C^ (10 ml)/metanol (30 ml) tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time. Metanol ble tilsatt og fellingen samlet og rørt i acetonitril, filtrert og tørket, hvilket ga 0,75 g (45%) av tittelproduktet, sm.p. 241 - 242°C.

EKSEMPEL 14

Klorbis[ 1, 2- bis( di- 2- pyridylfosfino) etan] gull

En løsning av 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)etan (0,17 g, 0,42 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 1 i CH2CI2(25 ml) ble satt til en suspensjon av \ i- \ j , 2-bis (di-2-pyridylf osf ino ) - etan]bis-(klorgull) (0,12 g, 0,14 mmol) i CH2C12(25 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og ga en klar løsning. Løsningsmiddelet ble fordampet og resten ble oppløst i metanol og fortynnet med etyleter. Etter kjøling ble fellingen samlet og tørket og ga 0,28 g (98%) av tittelproduktet, sm.p.

257 - 258°C.

EKSEMPEL 15

a) Ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11 eller 13 ved direkte å oppvarme det tilsvarende halogengullsyrehydrat med den tilsvarende difosfinohydrokarbonforbin-delse med formel (I) hvori M er 0 i et tilsvarende ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel eller ved å omsette det tilsvarende halogengullsyrehydrat som er blitt redusert ved behandling med tidiglykol med den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori M er 0, fremstilles de følgende formel (I)-forbindelser hvori

M er 1 og X er klor eller brom; eller ved å omsette den tilsvarende formel (I)-forbindelse hvori M er 1 og X er klor med natriumbromid i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel, såsom vandig etanol eller DMF, fremstilles de følgende formel (I)-forbindelser hvori M er 1 og X er brom; eller ved å omsette den tilsvarende formel (I)-forbindelse hvori M er 1 og X er klor eller brom med natriumjodid i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel såsom aceton, fremstilles de følgende formel (I)-forbindelser hvori M er 1 og X er jod:

i) y - [i,1-bis(di-2-pyridylfosfino)metan]bis-(klorgull)

ii) p - jj,3-bis(di-2-pyridylfosfino)propan]bis-(klorgull)

iii) f-l - D ,4-bis(di-2-pyridylfosfino)butanjbis(klorgull)

iv) (J - [i ,5-bis(di-2-pyridylfosfino)pentanjbisfklorgull)

v) H~ D,6-bis(di-2-pyridylfosfino)heksan] bis(klorgull)

vi ) p!-[l ,2-bis(di-2 -pyridylfosfino)etanjbis(bromgull)

vii) ^ - (j ,2-bis(di-2-pyridylfosfino)etanJbis( jodgull )

viii) \ i- \_ 1 , 2-bis (di-4-pyridylf osf ino )metanj bis ( klorgull)

ix) ^-[l,2-bis(di-4-pyridylfosfino)propan]bis(klorgull)

x) H~£l ,2-bis(di-4-pyridylfosfino)butan]bis(klorgull)

xi) H~C^ f2-bis(di-4-py ridylfosfino) pentan] bis(klorgull)

xii) ,2-bis(di-4-pyridylfosfino)heksanjbis(klorgull)

xiii) JJ-[1 ,2-bis(di-4-py ridylfosfino) etan] bis ( bromgull)

xiv) ,2-bis(di-4-pyridylfosfino)etanJbis( jodgull)

b) Ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 14 ved å omsette den tilsvarende formel (I)-forbindelse hvori R er 2-pyridyl, fremstilt som beskrevet ovenfor med tilsvarende formel (I)-forbindelse, hvori M er 0 fremstilt som beskrevet ovenfor, fremstilles de følgende formel (I)-forbindelser, hvori M er 1: i) klorbis [i ,1-bis(di-2-pyridylfosfino)metan]gull ii) klorbis[1,3-bis(di-2-pyridylfosfino)propan]gull iii) klorbis [i,4-bis(di-2-pyridylfosfino)butan]gu11

iv) klorbis(J ,5-bis(di-2-pyridylfosfino)pentan]gull v) klorbis[j ,6-bis(di-2-pyridylfosfino)heksanjgull vi) jodbis [i ,2-bis(di-2-pyridylfosf ino)etanj gull vii) brombis [i,2-bis(di-2-pyridylfosfino)etanjgull

EKSEMPEL 16

Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 12 og omsette

den tilsvarenden formel (I)-forbindelse hvori X er klor, fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 11, 13 eller 15, med det tilsvarende tiosukker, fremstilles de følgende formel (I)-forbindelser, hvori X er tiosukker:

a) yi - [i , 1-bis(di-2-pyridylfosfino)metan]bis( 1 -tio-(i-D-gluko-pyranosato-S)gull b) jj- [j ,3-bis(di-2-py ridylfosfino) propanjbis ( 1 -1 io-fi^D-gluko-pyranosato-S)gull c) yl-jj , 4-bis ( di-2-pyridylf osf ino ) butanjbis ( 1 -tio-fi>-D-gluko-pyranosato-S)gull d) ^-[j i5-bis(di-2-pyridylfosfino)petnanjbis( 1-tio-^-D-gluko-pyranosator-S)gull e) ]\~ [i ,6-bis(di-2- py ridylfosfino) heksan]] bis ( 1 -tio-(?-D-gluko-pyranosato-S)gull f) ^ - [j ,2-bis(di-2-pyridylfosfino)etanJbis( 1-tio-|&-D-galakto-pyranosator-S)gull g) (4-Ll»2-bis( di-2-pyridyl f osf inO ) etanj bis ( 1 -tio-Ø-D-mannopy-ranosato-S)gull h) ^-[j ,2-bis(di-2-pyridylfosfino)etanj bis(1-tio-ft-D-ribofu-ranosato-S)gull

i) - [] , 1-bis(di-4-py ridylfosfino) me tanjbis( 1 -tio-(J-D-gluko-pyranosato-S)gull

j ) |J- [i , 2-bis (di-4-pyridyl f osf ino ) etanj bis ( 1 -tio-(3-D-gluko-pyranosato-S)gull

k ) p - jj , 3-bis (di-4-pyridyl f osf ino ) propan]bis ( 1 -tio-(£-D-gluko-pyranosato-S)gull

1) |4- [i , 4-bis (di-4-pyridyl f osf ino ) butan^bis ( 1 -tio-fr-D-gluko-pyranosato-S)gull

m) ^- [i,5-bis(di-4-pyridylfosfino)pentan]bis(1-tio-fi-D-gluko-pyranosato-S)gull

n ) ^ - [i , 6-bis (di-4-pyridyl f osf ino ) heksan] bis ( 1 -tio-(l-D-gluko-pyranosato-S)gull

o) }l-[l,2-bis( di-4-pyridyl f osf ino ) etan] bis ( 1 -tio-$-D-galakto-pyranosato-S)gull

p) ,2-bis(di-4-pyridylfosfino)etanJbis(1 - tio-$-D-manno-pyranosato-S )gull

q) j^-D / 2-bis(di-4-pyridylfosfino) etan]Jbis ( 1-tio-D-ribofurano-sato-S)gull

EKSEMPEL 17

En spesifikk utførelses form av en blanding inneholdende

en aktiv bestanddel såsom en del av forbindelsen fra eksempel 11, oppløses i 5 deler dimetylacetamid og 5 deler polyetoksylert lakserolje og deretter noraml saltløsning qs, og gis parenteralt i én dose på 5 mg/m<2>til et vertsdyr påvirket av tumorceller som er ømfindtlige overfor denne forbindelse.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive gullforbindelser med formel (III)

hvori: R <2> er den samme og er fenyl, etyl eller 2-pyridyl; A er en rett eller forgrenet alkandiylkjede med fra ett til seks karbonatomer; Y er en kjede mellom de fire P-atomer med strukturen og

X<1> er halogen; forutsatt at når Y er karakterisert

, er R <2> 2-pyridyl; man omsetter den tilsvarende forbindelse med formelen

hvori alle R2 er like og er 2-pyridyl; X <1> er den samme og er halogen; M <1> er 0 eller 1, forutsatt at når M <1> er 1, er R 2-pyridyl eller 4-pyridyl; og A er en rett eller forgrenet alkandiylkjede med fra ett til seks karbonatomer; med den tilsvarende forbindelse med formelen

hvori R <2> og A er som ovenfor definert; i et hensiktsmessig ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel (II), hvori R <2> er 2-pyridyl, A er etylen og X <1> er klor, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.