NO874954L - Fosfinforbindelser. - Google Patents
Fosfinforbindelser.Info
- Publication number
- NO874954L NO874954L NO874954A NO874954A NO874954L NO 874954 L NO874954 L NO 874954L NO 874954 A NO874954 A NO 874954A NO 874954 A NO874954 A NO 874954A NO 874954 L NO874954 L NO 874954L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bis
- formula
- pyridylphosphino
- ethane
- compounds
- Prior art date
Links
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical group [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- -1 phosphine compound Chemical class 0.000 description 19
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950006389 thiodiglycol Drugs 0.000 description 7
- GBLNXAZZONXIQE-UHFFFAOYSA-N 2-dipyridin-2-ylphosphanylethyl(dipyridin-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=NC=1P(C=1N=CC=CC=1)CCP(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 GBLNXAZZONXIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NGDNCZPCIZNCQS-UHFFFAOYSA-N ctk3j8699 Chemical compound Cl=S NGDNCZPCIZNCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- FDWREHZXQUYJFJ-UHFFFAOYSA-M gold monochloride Chemical compound [Cl-].[Au+] FDWREHZXQUYJFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMCMJPXEJUKOAO-UHFFFAOYSA-M gold(1+);bromide Chemical compound [Au]Br PMCMJPXEJUKOAO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 241000191368 Chlorobi Species 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 5
- SBWAJHLQMFBNIN-UHFFFAOYSA-N dichloro(2-dichlorophosphanylethyl)phosphane Chemical compound ClP(Cl)CCP(Cl)Cl SBWAJHLQMFBNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KHMYIIPFUJCUEK-UHFFFAOYSA-N 1-diethylphosphanylethyl(diethyl)phosphane Chemical compound CCP(CC)C(C)P(CC)CC KHMYIIPFUJCUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOCUERTSIJEDP-UHFFFAOYSA-N 2-diethylphosphanylethyl(diethyl)phosphane Chemical compound CCP(CC)CCP(CC)CC MIOCUERTSIJEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHXAKBURQXRNQJ-UHFFFAOYSA-N 2-dipyridin-4-ylphosphanylethyl(dipyridin-4-yl)phosphane Chemical compound C=1C=NC=CC=1P(C=1C=CN=CC=1)CCP(C=1C=CN=CC=1)C1=CC=NC=C1 OHXAKBURQXRNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- VZZJVOCVAZHETD-UHFFFAOYSA-N diethylphosphane Chemical compound CCPCC VZZJVOCVAZHETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 2
- ATGIETUGWDAYPU-UHFFFAOYSA-M gold monoiodide Chemical compound [Au]I ATGIETUGWDAYPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- KDKMTIRSYIHSTB-MROZADKFSA-N (2r,3r,4r)-2,3,4,5-tetrahydroxypentanethial Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=S KDKMTIRSYIHSTB-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- ABXYOVCSAGTJAC-JGWLITMVSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanethial Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=S ABXYOVCSAGTJAC-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZDXOURSGHNOFHL-VFQQELCFSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanethial;sodium Chemical compound [Na].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=S ZDXOURSGHNOFHL-VFQQELCFSA-N 0.000 description 1
- ABXYOVCSAGTJAC-DPYQTVNSSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanethial Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=S ABXYOVCSAGTJAC-DPYQTVNSSA-N 0.000 description 1
- WWPRMQSMBRFAPZ-KCDKBNATSA-N (2s,3r,4r,5s)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanethial Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=S WWPRMQSMBRFAPZ-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- ABXYOVCSAGTJAC-KVTDHHQDSA-N (2s,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanethial Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=S ABXYOVCSAGTJAC-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FAHAFPWNBVQHLR-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(furan-2-yl)phosphanyl]butan-2-yl-bis(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=COC=1P(C=1OC=CC=1)C(CC)CP(C=1OC=CC=1)C1=CC=CO1 FAHAFPWNBVQHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXHVPISORHAEMD-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(furan-2-yl)phosphanyl]hexan-2-yl-bis(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=COC=1P(C=1OC=CC=1)C(CCCC)CP(C=1OC=CC=1)C1=CC=CO1 DXHVPISORHAEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETSBSXZJNEONQ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(furan-2-yl)phosphanyl]pentan-2-yl-bis(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=COC=1P(C=1OC=CC=1)C(CCC)CP(C=1OC=CC=1)C1=CC=CO1 JETSBSXZJNEONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDVEWYYZQMQAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(furan-2-yl)phosphanyl]propan-2-yl-bis(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=COC=1P(C=1OC=CC=1)C(C)CP(C=1OC=CC=1)C1=CC=CO1 PKDVEWYYZQMQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAJONDTYCQXGB-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphanylhexan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(CCCC)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZWAJONDTYCQXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOBPPNNYVSJTE-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphanylpropan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WGOBPPNNYVSJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIFHNSYXLIQRPY-UHFFFAOYSA-N 1-dipyridin-2-ylphosphanylbutan-2-yl(dipyridin-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=NC=1P(C=1N=CC=CC=1)C(CC)CP(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 AIFHNSYXLIQRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNBISBPVXBVMHY-UHFFFAOYSA-N 1-dipyridin-2-ylphosphanylhexan-2-yl(dipyridin-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=NC=1P(C=1N=CC=CC=1)C(CCCC)CP(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 MNBISBPVXBVMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRIDWJPKKASSA-UHFFFAOYSA-N 1-dipyridin-2-ylphosphanylpentan-2-yl(dipyridin-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=NC=1P(C=1N=CC=CC=1)C(CCC)CP(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 PVRIDWJPKKASSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWJZXCXPLIOBJA-UHFFFAOYSA-N 1-dipyridin-2-ylphosphanylpropan-2-yl(dipyridin-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=NC=1P(C=1N=CC=CC=1)C(C)CP(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 VWJZXCXPLIOBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUAVHCBLXVYTAB-UHFFFAOYSA-N 1-dipyridin-4-ylphosphanylbutan-2-yl(dipyridin-4-yl)phosphane Chemical compound C=1C=NC=CC=1P(C=1C=CN=CC=1)C(CC)CP(C=1C=CN=CC=1)C1=CC=NC=C1 KUAVHCBLXVYTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFJZPMGISHGJP-UHFFFAOYSA-N 1-dipyridin-4-ylphosphanylhexan-2-yl(dipyridin-4-yl)phosphane Chemical compound C=1C=NC=CC=1P(C=1C=CN=CC=1)C(CCCC)CP(C=1C=CN=CC=1)C1=CC=NC=C1 BGFJZPMGISHGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVQKEUCUSPPQFB-UHFFFAOYSA-N 1-dipyridin-4-ylphosphanylpentan-2-yl(dipyridin-4-yl)phosphane Chemical compound C=1C=NC=CC=1P(C=1C=CN=CC=1)C(CCC)CP(C=1C=CN=CC=1)C1=CC=NC=C1 UVQKEUCUSPPQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFFLHZSKGWZOE-UHFFFAOYSA-N 1-dithiophen-2-ylphosphanylbutan-2-yl(dithiophen-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=CSC=1P(C=1SC=CC=1)C(CC)CP(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DFFFLHZSKGWZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLOIESKQSGIRMR-UHFFFAOYSA-N 1-dithiophen-2-ylphosphanylhexan-2-yl(dithiophen-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=CSC=1P(C=1SC=CC=1)C(CCCC)CP(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 WLOIESKQSGIRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQIFCQINNOMTII-UHFFFAOYSA-N 1-dithiophen-2-ylphosphanylpentan-2-yl(dithiophen-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=CSC=1P(C=1SC=CC=1)C(CCC)CP(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 HQIFCQINNOMTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XOBXDKKTLAHVKM-UHFFFAOYSA-N 2-dithiophen-2-ylphosphanylethyl(dithiophen-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=CSC=1P(C=1SC=CC=1)CCP(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 XOBXDKKTLAHVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KAVIXEFDMXCWGJ-UHFFFAOYSA-N 3-dipyridin-2-ylphosphanylpropyl(dipyridin-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=NC=1P(C=1N=CC=CC=1)CCCP(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 KAVIXEFDMXCWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910003771 Gold(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JYULNMQVMVQBEZ-OUAUKWLOSA-N [(2r,3r,4r)-3,4-diacetyloxy-1-hydroxy-5-sulfanylidenepentan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H](CO)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)C=S JYULNMQVMVQBEZ-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- FPEMWQZJYZMECA-KNFQTBNASA-N [(2s,3r,4r,5s)-3,4-diacetyloxy-5-hydroxy-1-sulfanylidenehexan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]([C@@H](O)C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)C=S FPEMWQZJYZMECA-KNFQTBNASA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- ILJKKPLHRPIQLD-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid;hydrate Chemical compound O.OS(Cl)(=O)=O ILJKKPLHRPIQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye fosfinforbindelser som har tumorcelle-vekstinhiberende aktivitet, farmasøytiske blandinger som inneholder en effektiv, tumorcelle-vekstinhiberende mengde av en slik fosfinforbindelse, og en fremgangsmåte ved behandling av tumorceller som er ømfindtlige overfor en slik forbindelse ved å gi tumorcelle-vekstinhiberende mengder av en fosfinforbindelse til et vertsdyr som er påvirket av slike tumorceller.
De heterocykliske fosfinforbindelser i denne oppfinnelse er ikke kjente. Cariati et al., Inorg. Chim. Acta, 1 (2), 315 - 318 (1967); Bates et al., Inorg Chim. Acta, 81 (2), 151 - 156
(1984) og McAuliffe et al., J.C.S. Dalton, 1730 (1979), beskriver bis^1,2-bis(difenyifosfin)etanJgull(I)klorid.
Digullforbindelsene i noen av de farmasøytiske blandinger ved denne forbindelse er kjente. Sadler et al., J. Chem. Soc, Dalton Trans, 969 - 974 (1984), foreslår syntesen av diklorbis[1,2-bis(difenylfosfin)etan]digull(I), men er ikke i stand til å isolere forbindelsen. Schmidbaur et al., Chem.
Ber, 110, 2751 - 2557 (1977), beskriver diklorbis[i,2-bis(dife-nylfosfin ) me tan]] digull (I) . Stringer et al., sammendrag fra 15th Middle Atlantic Regional Meeting of the American Chemical Society, 7. - 9. januar 1981, Washington, D.C., beskriver syntesen av diklorbisf1,2-bis(dietylfosfin)etanj digull(I), og diper-kloratobis [i ,2-bis(dietylfosfin)etan]digull(I), og fastslår at disse tre forbindelser ble undersøkt etter aktivitet i adju-vans -indusert arthritis i Charles River wistar-rotten. Imid-lertid er det ingen omtale i Stringer et al. publikasjonen om at slike forbindelser faktisk har anti-arthritis eller noen annen terapeutisk anvendelig biologisk aktivitet.
Struck et al., J. Med. Chem., 9, 414 - 416 (1966), beskriver cytotoksisk aktivitet for 1,2-bis(difenylfosfin)etan som brukes som utgangsmateriale for fremstilling av noen av de farmasøytiske blandinger og fremgangsmåter ved behandling i denne oppfinnelse.
Ingen av de forannevnte publikasjoner beskriver eller foreslår forbindelsene, farmasøytiske blandinger eller fremgangsmåter ved behandling i foreliggende oppfinnelse.
Denne oppfinnelse vedrører forbindelser med formelen
hvori:
R er den samme og er 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-tienyl eller 2-furyl;
X er den samme og er halogen eller tiosukker;
M er 0 eller 1, forutsatt at når M er 1 , er R 2-pyridyl eller 4-pyridyl; og
A er en rett eller forgrenet alkandiylkjede med fra ett til seks karbonatomer.
Når X er tiosukker, går bindingen av X til gullatomet gjen-nom svovelatomet til tiosukkeret.
Denne oppfinnelse vedrører også en forbindelse med formelen
hvori:
R^ er den samme og er 2-pyridyl;
A er den samme og er en rett eller forgrenet alkandiylkjede med fra ett til seks karbonatomer; og
X^ er den samme og er halogen.
Denne oppfinnelse vedrører altså en farmasøytisk blanding som omfatter en effektiv, tumorcelle-vekstinhiberende mengde av en aktiv bestanddel og en inert, farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, hvori blandingen er anvendelig for å inhibere veksten av dyretumorceller som er ømfindtlige for den aktive bestanddel, og hvor den aktive bestanddel er en forbindelse med formel (I) eller en forbindelse med formelen:
hvori:
R 2 er den samme og er fenyl, etyl eller 2-pyridyl; A er en rett eller forgrenet alkandiylkjede med fra ett til seks karbonatomer; Y er en kjede mellom de fire P-atomer med strukturen
og
X^ er halogen;
forutsatt at når Y er
2
er R 2-pyridyl;
og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Et annet aspekt av denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å inhibere veksten av dyretumorceller som er ømfindtlige overfor forbindelser med formel (I) eller formel (III), hvori man gir et dyr som er påvirket av tumorcellene en virksom, tumorcelle-vekstinhiberende mengde av en forbindelse med formel (I ) eller formel (III ) .
En fagmann vil se at alle forbindelsene med formel (II)
er omfattet av rammen av formel (III).
Med uttrykket "tiosukker" menes enhver 1-tioaldose. Eksempler på slike tiosukkere er 1-tioglukose, 1-tiogalaktose, 1-tiomanose, 1-tioribose, 1-tiomaltose, 1-tiofucose, tetra-O-acetyl-1-tioglukose, tetra-O-acetyl-1-tiomanose, tetra-O-acetyl-1-tiogalaktose, tri-O-acetyl-1-tioribose, hepta-O-acetyl-1-tiomaltose og tri-O-acetyl-1-tiofucose.
Alle forbindelsene med formlene (I), (II) og (III) kan fremstilles ved tilgjengelige metoder for en fagmann.
Generelt kan forbindelser med formel (I) hvori M er 0 fremstilles ved å omsette den tilsvarende heterocyklus i en vannfri etyleter med et organilitiumreagens såsom n-butyllitium i et ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel med den tilsvarende forbindelse med formelen:
hvor A er som ovenfor definert.
Alle de nødvendige heterocykler, organolitiumreagenser
og formel A-forbindelser kan kjøpes, f.eks. fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts.
Generelt er utgangsmaterialene for formel (I)-forbindelsene hvori M er 1 og X er klor, de tilsvarende difosfinohydro-karboner med formel (I) hvori M er 0. For å oppnå digullproduk-tene med formel (I) omsettes et tilsvarende difosfinohydrokar-bon med formel (I) enten direkte med klorgullsyretetrahydrat eller en redusert form av syrehydratet fremstilt ved behandling med tiodiglykol i et tilsvarende ikke-reaktivt organisk løsnings-middel .
For å oppnå formel (I)-forbindelsene, hvori X er tiosukker, omsettes den tilsvarende formel (I)-forbindelsen hvori X er klor med det tilsvarende natriumtiosukker. De nødvendige natri-umtiosukkere kan kjøpes, f.eks. fra Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, eller fremstilles ved vanlige teknikker.
Formel (I)- forbindelser hvori X er brom fremstilles ved
å omsette den tilsvarende ligande med formel (I) hvori M er 0 med bromgullsyrehydrat (som f.eks. kan kjøpes fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts), som er blitt redusert ved behandling med tiodiglykol; eller ved å omsette den tilsvarende ligande med formel (I) hvori M er 0 med bromgullsyrehydrat direkte i et tilsvarende ikke-reaktivt organisk løs-ningsmiddel. Alternativt fremstilles formel (I)-forbindelser hvori X er brom ved å omsette den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori X er klor, med natriumbromid i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel såsom vandig etanol eller DMF.
Formel (I)-forbindelser X er jod fremstilles ved å behandle den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori X er klor eller brom med natriumjodid i et tilsvarende organisk løsningsmiddel åsom aceton.
Generelt kan formel (II)-forbindelser erholdes ved å omsette den tilsvarende formel (I)-forbindelse hvori M er 0 eller 1 med den tilsvarende formel (I)-forbindelse hvori M er 0 i et tilsvarende ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel.
Generelt kan forbindelsene med formel (III) hvori Y er
fremstilles ved å omsette ett mol av den tilsvarende ligande med formel: med ett mol av det tilsvarende gullkompleks med formelen:
hvori R 3 er den samme og er fenyl eller etyl; X 1er halogen og A er som ovenfor definert, i et ikke-reaktivt organisk løs-ningsmiddel .
Alle de nødvendige formel B-ligander kan kjøpes, f.eks. fra Stren Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts.
Formel C-gullkompleksene, hvori X^ er klor fremstilles lett ved å omsette den tilsvarende ligande av formel B med klorgullsyre-tetrahydrat som er blitt redusert ved behandling med tiodiglykol. Formel C-gullkomplekser hvori X1 er klor, kan også lett fremstilles ved å omsette den tilsvarerne ligande med formler B direkte med klorgullsyrehydrat i et tilsvarende ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel.
Formel C-komplekser hvori X^ er brom fremstilles ved å omsette den tilsvarende ligande med formel B med bromgullsyrehydrat (som f.eks. kan kjøpes fra Strme Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts) som er blitt redusert for behandling med tiodiglykol, eller ved å omsette den tilsvarende ligande med formel B direkte med bromgullsyrehydrat i et tilsvarende ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel. Alternativt fremstilles formel C-komplekser hvori X^ er brom ved å omsette den tilsvarende forbindelse med formel C hvori X^ er klor med natriumbro mid i hensiktsmessig organisk løsningsmiddel såsom vandig etanol eller DMF-
Formel (III)-forbindelser, hvori X er brom, fremstilles ved å omsette ett mol av den tilsvarende forbindelse med formel C,hvori X^ er brom, med ett mol av den tilsvarende forbindelse med formel B. Alternativt fremstilles formel (III)-forbindelser hvori X^ er brom ved å omsette den tilsvarende formel (III)-forbindelse hvori X^ er klor med natriumbromid i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel såsom vandig etanol eller DMF.
Formel (III)-forbindelser hvori X^ er jod fremstilles
ved å omsette den tilsvarende formel (III)-forbindelse hvori X er klor eller brom, med natriumjodid i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel, såsom aceton.
Forbindelser med formel (I) og (III) har tumorcelle-vekstinhiberende aktivitet som er blitt påvist i minst én dyretumor-modell.
P388 lymfocytt-leukemi er for tiden den mest utbredte dyretumor-modell for å undersøke antitumormidler og for detal-jert vurdering av aktiv forbindelse. Dette tumorsystem er ål-ment akseptert som et antitumormiddel-undersøkelsesredskap fordi det er følsomt overfor praktisk talt alle de klinisk aktive antineoplastiske midler, kvantitativt og reproduserbart, egnet for undersøkelse i stor skala, og forutsigbar for aktivitet i andre dyretumor-modeller. Legemidler som er meget aktive i intraperitoneal (ip) P388 leukemi er generelt aktive i andre tumormodeller også. Antitumoraktiviteten til forbindelser med formel (I) og (III) demonstreres i P388 leukemi-musemodellen ved anvendelse av den følgende forskrift: 10^ P388-leukemiceller inokuleres ip i B 6D2F^-mus. Tjue-fire timer senere, hvis tumorinokulumet viser seg å være fritt for bakteriekontaminasjon (bestemt ved 24 timers inkubering i tioglykollat-medium) fordeles dyr statistisk i grupper på 6 og holdes i skoeskebur. Forbindelsen som skal undersøkes oppløses i saltvann hvis den er løselig deri eller i et minimalt volum av enten N,N-dimetylacetamid (DMA) eller 95% etanol (avhengig av løselighet). Et likt volum saltvann settes til disse forbindelser oppløst i en organisk bærer, og hvis legemiddelet faller ut av løsningen tilsettes et likt volum polyetoksylert lakserolje og deretter saltvann opptil en slik konsentrasjon at den ønskede dose avgis i 0,5 ml. Sluttkonsentrasjonen av DMA, etanol og/eller polyetoksylert lakserolje er -10%. Fortynninger for lavere doser lages med saltvann, slik
at det er en økning av andelen organiske løsningsmidler i bæreren med avtagende dose. Disse bærere gir løselige formuleringer (eller suspensjoner). Formuleringene fremstilles umiddelbart før injeksjon. Forbindelsen gis ip på dagene 1 til og med 5 (dvs. behandling begynnes 24 timer etter tumorinokulering). Hvert eksperiment inneholder tre grupper på 6 dyr som ubehandlede kontroller og dyr behandlet med en positiv kontroll, cisplatin, ved to dosenivåer. Dyrene veies som én gruppe på dagene 1,
5 og 9, og gjennomsnittsvektforandringen (A vekt) brukes
som et mål for toksisitet. Hvert eksperiment inneholder også en inokulumtitrering - - grupper på åtte mus inokulert ip med 10"* til 10^ P388 leukemiceller. Titreringen brukes til å beregne celledreping oppnådd ved behandling med legemidler. Dyrene kontrolleres daglig for dødelighet og eksperimentene avsluttes etter 45 dager. Sluttpunktet er midlere overlevelsestid (MST) og økning i levetid (ILS) som er prosentdelen av økning i MST i forhold til ubehandlede kontroller. Ubehandlede kontroller inokulert ip med 10 P388 leukemiceller overlever generelt gjennomsnitt-lig 9 til 11 dager. Et legemiddel anses aktivt hvis det gir - 25% ILS.
En sammenfatning av undersøkelsen av flere forbindelser med formel (I) i in vivo ip P388-modellen er vist i den følgende tabell A.
BAsert på data fremsatt i tabell A, viste forbindelser med formel (I) betydelig anti-tumoraktivitet i in vivo P388 leukemi-tumormålingen.
En sammenfatning av resultatene av flere forbindelser med formel (III) i in vivo ip P388 modellen er vist i den føl-gende tabell B.
Basert på data gitt i tabell B, viste forbindelser med formel (III) signifikant anti-tumoraktivitet i iri vivo ip P388 leukemi tumor-målingen. Det bør bemerkes at den 4-pyridylana-loge av forbindelsen nr. 10 i tabell B også ble undersøkt to ganger i ip P388 leukemi-målingen, men viste utilstrekkelig anti-tumoraktivitet ( dvs. < 25%) i begge forsøk.
Den cytotoksiske aktiviteten til to formel (III)-forbindelser ble undersøkt in<_>vivo ved bruk av B16 melanoma-celler.
I dette system inokuleres grupper pp B6D2F^-mus ip med 0,5 ml
av et 10% medium av B16-melanomet fremstilt fra samlede sc-tumo-rer utskåret ved 14-21 dager fra C57B1/6-donatormus. Daglig behandling begynnes 24 timer etter tumorimplantasjon, og fortset-tes daglig i ti (10) dager. Administreringsveien for legemiddelet er ip. Musene kontrolleres daglig med hensyn til overle-velse i seksty (60) dager. Anti-tumoraktivitet bestemmes ved forlengelse av midlere overlevelsestid. En ILS på 25% viser aktivitet i denne tumormodellen.
En sammenfatning av målingene av to forbindelser med formel (III) i iri vivo ip B 16 melanoma-måling er vist i tabell C.
Den farmasøytiske blanding i denne oppfinnelse omfatter
en effektiv, tumorcelle-vekstinhiberende mengde av en forbindelse med formel (I) eller formel (III) og en inert farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Disse blandinger fremstilles i enhetsdoseringsform egnet for parenteral administrering.
Blandinger for parenteral administrering inneholder sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, suspensjoner eller emulsjo- ner. Blandingen kan foreligge i form av en løsning av den aktive bestanddel i et minimumsvolum dimetylacetamid eller etanol, f.eks. 5 volumprosent bragt opp til volum med peanøttolje eller normal saltløsning. Polyetoksylert lakserolje, f.eks. 2 til 5 volumprosent, kan også brukes for å løseliggjøre den aktive bestanddel. I tillegg kan blandingen foreligge i form av et slam med f.eks. hydroksypropylcellulose eller annet egnet opp-slemmingsmiddel. Som emulgeringsmiddel kan f.eks. lecitin brukes. Blandingen kan også foreligge i form av et sterilt faststoff som kan oppløses i et sterilt injiserbart medium ummidel-bart før bruk.
Freireich et al., Cancer Chemo. Rept., 50, 219 - 244 (1966) sammenlignet den kvantitative giftigheten av 18 antikraft-legemidler i 6 arter etter å korrigere dataene til et jevnt behand-lingsskjema for fem påfølgende dager. Denne analysen viste at mus, rotte, hund, menneske, ape hadde hovedsakelig samme maksimale tolererte dose (MTD) sammenlignet på grunnlag av mg/m<2>legemsoverflate. Denne undersøkelsen tydet på at fase I-kliniske forsøk trygt kunne igangsettes ved en tredjedes dose av animalsk MTD. Musen var like anvendelig som noen annen art i denne hen-seende som grunnlag for beregning. Den riktige terapeutisk virksomme dose for en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen kan derfor lett bestemmes av en fagmann ut fra enkel eksperimen-tering med laboratoriedyr, fortrinnsvis mus.
Det vil være klart at de faktiske foretrukne doseringer
av forbindelser med formel (I) eller formel (III) som brukes i blandingene i denne oppfinnelse vil variere avhengig av den spesielle forbindelse som brukes, den spesielle formulerte blanding, administreringsformen, og det spesielle sted, vert og sykdom som behandles. Den innvendige administreringsvei bør velges for å sikre at en effektiv tumorcelle-vekstinhiberende mengde av forbindelsen med formel (i) eller formel (III) kommer i kontakt med tumoren. Optimale doser for et gitt sett betingel-ser kan bestemmes av fagmannen ved bruk av vanlige doserings-bestemmelsesforsøk ut fra ovennevnte eksperimentelle data. For parenteral administrering av en forbindelse med formel (III) eller en gullholdig forbindelse med formel (I) er den generelt anvendte dose fra ca. 5 til ca. 100 mg/m<2>kroppsflate pr. dag i én til fem dager, gjentatt omtrent hver fjerde uke for fire
behandlingskurer. For parenteral administrering av en ikke-gullholdig forbindelse med formel (I) er den anvendte dose fortrinnsvis fra ca. 15 til ca. 600 mg/m<2>kroppsflate pr. dag i 5 dager, gjentatt hver fjerde uke for fire behandlingskurer.
Fremgangsmåten for å inhibere veksten i dyretumorceller som er ømfindtlige overfor en forbindelse med formel (I) eller formel (III) ifølge denne oppfinnelse består i å gi et vertsdyr påvirket av tumorcellene en effektiv tumorcelle-vekstinhiberende mengde av en forbindelse med formel (I) eller formel (III).
EKSEMPLER
De følgende eksempler illustrerer den kjemiske fremstilling av flere forbindelser med formel (I) og formel (III) som kan brukes i blandingene og fremgangsmåten i denne oppf .i nnelse og som sådan ikke må anses som begrensende for omfanget derav. Alle temperaturer er i °C.
EKSEMPEL 1
1, 2- bis( di- 2- pyridylfosfino) etan
Under en argonatmosfære ble 2-brompyridin (30,9 g, 0,19 mol) i vandig etyleter (50 ml) satt til n-butyllitium (0,19 mol)
i heksan (73 ml) mens temperaturen ble holdt under -50°C. Etter røring i 1 time ble ytterligere 7,5 g 2-brompyridin tilsatt,
og blandingen ble rørt i 30 minutter. En eterløsning (100 ml)
av 1,2-bis(diklorfosfino)etan (10 g, 43 mmol), fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 1 time ved -50°C, og fikk så oppvarmes til romtemperatur natten over. Mettet vandig ammoniumklorid ble isolert og oppløst i kloroform, tørket (Na2SO^), filtrert og løsningsmid-delet ble fjernet og ga en mørk rest. Resten ble behandlet med aceton, og så ble acetonet avkjølt og ga et lyst gult faststoff (4,5 g). Omkrystallisering fra aceton ga 2,64 g tittel-forbindelse, smeltepunkt 134 - 135°C: EKSEMPEL 2
1, 2- bis( di- 4- pyridylfosfino) etan
Under en argonatmosfære satte man 4-brompyridin (30,9 g, 0,19 mol) i vannfri etyleter (50 ml) til n-butyllitium (0,19 mol) i heksan (73 ml) mens temperaturen ble holdt under -50°C. Etter røring i 1 time ble ytterligere 7,5 g 4-brompyridin tilsatt, og blandingen ble rørt i 30 minutter. En eterløsning (100 ml)av 1,2-bis(diklorfosfino)etan (10 g, 43 mmol), fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts ble tilsatt
og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur natten over. Etter 18 timer ved romtemperatur ble vandig mettet ammoniumklorid tilsatt og det faste stoff ble fjernet. Det resterende faste stoff i kolben ble samlet, oppløst i kloroform, behandlet med aktivt karbon, filtrert og løsningsmiddelet fjernet. Hurtig kromatografi (SiC^, 7% metanol/metylenklorid) av resten ga en liten mengde av det ønskede produkt, sm.p. 183 - 185°C.
EKSEMPEL 3
1, 2- bis( di- 2- tienylfosfino) etan
Under argon ved romtemperatur satte man tiofen (16 g,
0,19 mol) i vannfri etyleter (50 ml) til en heksan (73 ml) løs-ning av n-butyllitium (0,19 mol) som var blitt fortynnet med eter (50 ml). Etter røring i 1 time ble blandingen avkjølt til 0°C. Så ble 1,2-bis(diklorfosfino)etan (10 g, 0,043 mol)
fra Strem Chemicals, inc, Newburyport, Massachusetts, i 50 ml eter tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 2 timer. Mettet, vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt og det faste materiale samlet. Dette ble oppløst i kloroform, vasket med vann, tørket (MgSO^), filtrert og løs-ningsmiddelet konsentrert, hvilket ga et faststoff som ble samlet og tørket og ga 4,2 g, sm.p. 108 - 110°C. Kromatografi (Si02, 2:1 CC14/CH2C12) ga tittelproduktet i analytisk renhet etter krystal1isering fra etanol, sm.p. 114 - 115°C.
EKSEMPEL 4
1. 2- bis( di- 2- furylfosfino) etan
Furan (12,9 g, 0,19 mol) ivannfrietyleter (50 ml) ble satt til en heksan (73 ml) løsning av n-butyllitium (0,19 mol) fortynnet med eter (50 ml) og holdt ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 2 timer, avkjølt til 0°C, og 1,2-bis-diklorfos-fino)etan (10 g, 0,043 mol) fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts i 50 ml eter tilsatt. Blandingen ble rørt i 18 timer og oppvarmet til romtemperatur. Mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time. Det faste stoff ble fjernet. Blandingen ble ekstrahert med eter,
og så ble kloroform og ekstraktene kombinert. Det faste stoff fra de kombinerte organiske ekstrakter ble fjernet og løsnings-middelet fjernet i vakuum. Resten ble behandlet med varm heksan, avkjølt og det faste stoff samlet (4,7 g). Omkrystallisering fra etanol ga 1,5 g av tittelproduktet som nåler, sm.p. 94 - 96°C.
EKSEMPEL 5
Ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 1 for å omsette
den tilsvarende heterocyklus med den tilsvarende formel (A)-forbindelse, fremstilles de følgende forbindelser med formel
(I) :
a. 1,2-bis(di-2pyridylfosfino)metan
b. 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)propan
c. 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)butan
d. 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)pentan
e. 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)heksan
f. 1,2-bis(di-4-pyridylfosfino)metan
g. 1,2-bis8di-4-pyridylfosfino)propan
h. 1,2-bis(di-4-pyridylfosfino)butan
i. 1,2-bis(di-4-pyridylfosfino)pentan
j. 1,2-bis(di-4-pyridylfosfino)heksan
k. 1,2-bis(di-2-tienylfosfino)metan
1. 1,2-bis8di-2-tienylfosfino)propan
m. 1,2-bis(di-2-tienylfosfino)butan
n. 1,2-bis(di-2-tienylfosfino)pentan
o. 1,2-bis(di-2-tienylfosfino)heksan
p. 1,2-bis(di-2-furylfosfino)metan
q. 1,2-bis(di-2-furylfosfino)propan
r. 1,2-bis(di-2-furylfosfino)butan
s. 1,2-bis(di-2-furylfosfino)pentan
t. 1,2-bis(di-2-furylfosfino)heksan
EKSEMPEL 6
En spesifikk utførelsesform av en blanding fremstilt ifølge oppfinnelsen, en aktiv bestanddel, såsom én del av forbindelsen fra eksempel 1, oppløses i fem deler dimetylacetamid og fem deler polyetoksylert lakserolje, og deretter normal saltløsning qs og gis parenteralt i en dose på 30 mg/m<2>til et vertsdyr påvirket av tumorceller sorn er ømfindtlige for denne forbindelsen .
EKSEMPEL 7
DiklorbisCl, 2- bis( difenylfosfino) etanj digull
a) p - jj,2-bis(difenylfosfino)etan]bis [kl or gull (I )J
Klorgullsyrehydrat (1,6 g, 3,8 mmol) i etanol (20 ml)
ble satt til bis(1,2-difenylfosfino)etan (1,83 g, 4,5 mmol)
fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, i 1:1 kloroform/etanol (40 ml) holdt ved romtemperatur. Etter én time ble den hvite felling samlet, oppløst i metylenklorid, filtrert og etanol tilsatt for å igangsette utfelling. Etter
henstand ble produktet samlet og tørket og ga 0,97 g (50%) av tittelgullkomplekset som hadde et smeltepunkt på 291 - 293°C.
(b) Diklorbis [i ,2-bis(difenylfosfino)etan]digull
En løsning av 1,2-bis(difenylfosfino)etan (2,31 g, 5,8 mmol) fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, i kloroform (100 ml) ble satt til et slam av y-(j ,2-bis(difenylfosfino)etan]bisklorgull) (5,0 g, 5,8 mmol) fremstilt som ovenfor beskrevet i kloroform (500 ml) holdt ved romtemperatur. Etter 45 minutter ble reaksjonsblandingen homogen (klar) og løsnings-middel ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i en minimums-mengde kloroform og eter ble tilsatt. Etter avkjøling ble fellingen samlet og tørket og ga 3,0 g (41%) av tittelproduktet, sm.p. 298 - 302°C.
EKSEMPEL 8
Diklorbis 1, 2- bis( dietylfosfino) etan digull
a) y - [i ,2-bis(dietylfosfino)etan] bis£klorgull(lf]
Klorgullsyretetrahydrat (7,88 g) i vann (35 ml) ble redusert med tiodiglykol (5,5 g) i etanol (12 ml) ved 0°C på vanlig måte. En løsning av 1,2-bis(dietylfosfino)etan (2,06 g) fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, i etanol
(15 ml) ble tilsatt. Etter røring i 1 time ble reaksjonsblandingen helt i 400 ml isvann og ekstrahert med metylenklorid.
De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO^), filtrert og avkjølt natten over. Det resulterende faste stoff ble samlet og luft-tørket og ga 3,0 g av tittelproduktet, sm.p. 168 - 170°C.
b) Diklorbis 1,2-bis(dietylfosfino)etan digull
Tilsetning av 1,2-bis(dietylfosfino)etan (0,31 g, 1,49
mmol) fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts,
i én eneste porsjon til en løsning av y- [i ,2-bis(dietylfosfino)-etan"]bisf klorgull ) (1,0 g, 1,49 mmol) som beskrevet ovenfor i kloroform (200 ml) ble utført, og den resulterende klare løsning i 30 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, resten krystalliserte fra kloroform/eter og ga 1,0 g (77%) av tittelproduktet, sm.p. 211 - 214°C.
EKSEMPEL 9
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 7 (b) eller eksempel 8 (b) for å omsette det tilsvarende gullkompleks med formel
(C) (fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 7 (a) eller 7 (a) ved å anvende tilsvarende halogengullsyrehydrat) med den
tilsvarende ligande med formel (B) fremstilles de følgende forbindelser med formel (III), hvori X<1>er klor eller brom; og/eller ved å omsette den tilsvarende formel (III)-forbindelse, hvori X 1er klor, med natriumbromid i et tilsvarende organisk løsnings-middel såsom vandig etanol eller DMF, de følgende formel (III)-forbindelser hvori X^ er brom fremstilles; og ved å omsette den tilsvarende formel (III)-forbindelse hvori X^ er klor eller brom med natriumjodid i et tilsvarende organisk løsningsmiddel, såsom aceton, fremstilles de følgende forbindelser med formel (III) hvori X er jod:
a) diklorbisfl,2-bis(difenylfosfino)metan] digull
b) diklorbis[l,2-bis(difenylfosfino)propan] digull
c) diklorbisTl,2-bis(difenylfosfino)butan]digull
d) diklorbis £l ,2-bis(difenylfosfino)pentan]digull
e) diklorbis£l,2-bis(difenylfosfino)heksan}digull
f) diklorbis[i,2-bis(dietylfosfino)metan}digull
g) diklorbisfl , 2-bis ( dietylf osf ino ) propan] digull
h) diklorbis[1,2-bis(diety1fosfino)butan}digul1
i) diklorbis \_1 , 2-bis ( dietylf osf ino ) pentan} digull
j ) diklorbis £l ,2-bis(dietylfosfino)heksan}digull k) dijodbis (j ,2-bis(difenylfosfino)etan3 digull 1) dibrombis (j ,2-bis(difenylfosfino)etanj digull
EKSEMPEL 10
Som en spesifikk utførelsesform av en blanding fremstilt
i denne oppfinnelse oppløses en aktiv bestanddel såsom én del av forbindelsen fra eksempel 7 i 5 deler dimetylacetamid og 5 deler polyetoksylert lakserolje og deretter normal saltløs-ning qs, og gis parenteralt i en dose på 5 mg/m<2>til et vertsdyr påvirket av tumorceller som er ømfindtlige for denne forbindelse.
EKSEMPEL 11
V- [ 1 , 2- bis (d i- 2- pyridylfosfino) etanlbis( klorgull)
Under en argonatmosfære ble 2-brompyridin (30,95 g, 0,19 mol) i vannfri etyleter (50 ml) satt til n-butyllitium (0,19 mol) i heksan (73 ml) mens temperaturen ble holdt under -50°C. Etter røring i 1 time, ble ytterligere 7,5 g 2-brompyridin tilsatt, og blandingen ble rørt i 30 minutter. En eterløsning (100 ml) av 1,2-bis(diklorfosfino)etan (10 g, 43 mmol) fra Strem Chemicals, Inc., Newburyport, Massachusetts, ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 1 time ved -50°C, og fikk så oppvarmes til romtemperatur natten over. Mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 1 time. Det faste stoff ble samlet og oppløst i kloroform, tørket (Na2SC>4), filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet og ga en mørk rest. Resten ble behandlet med aceton og acetonet ble avkjølt og ga et lyse-gult faststoff (4,5 g). Omkrystallisering fra aceton ga 2,64 g 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)-etan, sm.p. 134 - 135°C.
Tiodiglykol (1 g, 8,18 mmol) i vann (10 ml)/metanol (30 ml) ble satt til klorgullsyretetrahydrat (0,88 g, 2,14 mmol) i vann (10 ml) holdt ved 0°C. Etter røring i 15 minutter, ble 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)etan, (0,43 g, 1,07 mmol) fremstilt som beskrevet ovenfor i aceton (50 ml)/kloroform' (10 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt i 2 timer. Metanol ble tilsatt, og produktet ble samlet og slemmet med CI-^C^/CHCl^, fortynnet med metanol og avkjølt. Det resulterende faste stoff ble samlet og tørket og ga 0,38 g (41%) av tittelproduktet, sm.p. 292 - 293°C.
EKSEMPEL 12
y -\ j , 2- bis ( di- 2- pyridylfosfino) eta n} bis t( 1 - tioif- D- glukopyrano-sato- S) gull
En blanding av natriumtioglukose (0,33 g, 1,5 mmol) fra Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, og fl-[i , 2-bis (di-2-pyridylfosfino)etan]bis(klorgull) (0,6 g, 0,69 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 1, i kloroform (75 ml)/metanol (75 ml)/ vann (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og løsnings-middelet fordampet. Resten ble oppløst i kloroform og fellingen ble samlet. Det faste stoff ble oppløst i metanol, filtrert og løsningsmiddelet fordampet. Resten ble oppløst i aceton, avkjølt og fellingen ble samlet og tørket og ga 0,49 g (60%)
av tittelforbindelsen som et hvitt, amorft faststoff.
EKSEMPEL 13
u- [ i , 2- bis( di- 4- pyridylfosfino) etan] bis( klorgull)
Under en argonatmosfære ble 4-brompyridin (30,95 g, 0,19 mol) i vannfri etyleter (50 ml) satt til n-butyllitium (0,19 mol) i heksan (73 ml) mens temperaturen ble holdt under -50°C. Etter røring i 1 time ble ytterligere 7,5 g 4-brompyridin tilsatt og blandingen ble rørt i 30 minutter. En eterløsning (100 ml)
av 1,2-bis(diklorfosfino)etan (10 g, 43 mmol) fra Strem Cehmi-cals, Inc., Newburyport, Massachusetts ble tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time ved -50°C, og fikk så oppvarmes til romtemperatur natten over. Etter 18 timer ved romtemperatur ble vandig mettet ammoniumklorid tilsatt og det faste stoff fjernet. Det resterende faste stoff i kolben ble samlet, oppløst i kloroform, behandlet med aktivert karbon, filtrert og så ble løsningsmidde-let fjernet. Hurtig kromatografi (SiO^, 7% metanol/metylenklorid) av resten ga en liten mengde 1-2-bis(di-4-pyridylfosfino)-etan, sm.p. 183 - 185°C.
Tiodiglykol (2 g, 16,4 mmol) i vann (10 ml)/metanol (30 ml) ble satt til klorgullsyretetrahydrat (1,58 g, 3,83 mmol)
i vann (10 ml) holdt på 0°C. Etter røring i 15 minutter ble 1-2-bis(di-4-pyridylfosfino)etan (0,77 g, 1,9 mmol) fremstilt som beskrevet ovenfor i C^C^ (10 ml)/metanol (30 ml) tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time. Metanol ble tilsatt og fellingen samlet og rørt i acetonitril, filtrert og tørket, hvilket ga 0,75 g (45%) av tittelproduktet, sm.p. 241 - 242°C.
EKSEMPEL 14
Klorbis[ 1, 2- bis( di- 2- pyridylfosfino) etan] gull
En løsning av 1,2-bis(di-2-pyridylfosfino)etan (0,17 g, 0,42 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 1 i CH2CI2(25 ml) ble satt til en suspensjon av \ i- \ j , 2-bis (di-2-pyridylf osf ino ) - etan]bis-(klorgull) (0,12 g, 0,14 mmol) i CH2C12(25 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og ga en klar løsning. Løsningsmiddelet ble fordampet og resten ble oppløst i metanol og fortynnet med etyleter. Etter kjøling ble fellingen samlet og tørket og ga 0,28 g (98%) av tittelproduktet, sm.p.
257 - 258°C.
EKSEMPEL 15
a) Ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11 eller 13 ved direkte å oppvarme det tilsvarende halogengullsyrehydrat med den tilsvarende difosfinohydrokarbonforbin-delse med formel (I) hvori M er 0 i et tilsvarende ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel eller ved å omsette det tilsvarende halogengullsyrehydrat som er blitt redusert ved behandling med tidiglykol med den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori M er 0, fremstilles de følgende formel (I)-forbindelser hvori
M er 1 og X er klor eller brom; eller ved å omsette den tilsvarende formel (I)-forbindelse hvori M er 1 og X er klor med natriumbromid i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel, såsom vandig etanol eller DMF, fremstilles de følgende formel (I)-forbindelser hvori M er 1 og X er brom; eller ved å omsette den tilsvarende formel (I)-forbindelse hvori M er 1 og X er klor eller brom med natriumjodid i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel såsom aceton, fremstilles de følgende formel (I)-forbindelser hvori M er 1 og X er jod:
i) y - [i,1-bis(di-2-pyridylfosfino)metan]bis-(klorgull)
ii) p - jj,3-bis(di-2-pyridylfosfino)propan]bis-(klorgull)
iii) f-l - D ,4-bis(di-2-pyridylfosfino)butanjbis(klorgull)
iv) (J - [i ,5-bis(di-2-pyridylfosfino)pentanjbisfklorgull)
v) H~ D,6-bis(di-2-pyridylfosfino)heksan] bis(klorgull)
vi ) p!-[l ,2-bis(di-2 -pyridylfosfino)etanjbis(bromgull)
vii) ^ - (j ,2-bis(di-2-pyridylfosfino)etanJbis( jodgull )
viii) \ i- \_ 1 , 2-bis (di-4-pyridylf osf ino )metanj bis ( klorgull)
ix) ^-[l,2-bis(di-4-pyridylfosfino)propan]bis(klorgull)
x) H~£l ,2-bis(di-4-pyridylfosfino)butan]bis(klorgull)
xi) H~C^ f2-bis(di-4-py ridylfosfino) pentan] bis(klorgull)
xii) ,2-bis(di-4-pyridylfosfino)heksanjbis(klorgull)
xiii) JJ-[1 ,2-bis(di-4-py ridylfosfino) etan] bis ( bromgull)
xiv) ,2-bis(di-4-pyridylfosfino)etanJbis( jodgull)
b) Ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 14 ved å omsette den tilsvarende formel (I)-forbindelse hvori R er 2-pyridyl, fremstilt som beskrevet ovenfor med tilsvarende formel (I)-forbindelse, hvori M er 0 fremstilt som beskrevet ovenfor, fremstilles de følgende formel (I)-forbindelser, hvori M er 1: i) klorbis [i ,1-bis(di-2-pyridylfosfino)metan]gull ii) klorbis[1,3-bis(di-2-pyridylfosfino)propan]gull iii) klorbis [i,4-bis(di-2-pyridylfosfino)butan]gu11
iv) klorbis(J ,5-bis(di-2-pyridylfosfino)pentan]gull v) klorbis[j ,6-bis(di-2-pyridylfosfino)heksanjgull vi) jodbis [i ,2-bis(di-2-pyridylfosf ino)etanj gull vii) brombis [i,2-bis(di-2-pyridylfosfino)etanjgull
EKSEMPEL 16
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 12 og omsette
den tilsvarenden formel (I)-forbindelse hvori X er klor, fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 11, 13 eller 15, med det tilsvarende tiosukker, fremstilles de følgende formel (I)-forbindelser, hvori X er tiosukker:
a) yi - [i , 1-bis(di-2-pyridylfosfino)metan]bis( 1 -tio-(i-D-gluko-pyranosato-S)gull b) jj- [j ,3-bis(di-2-py ridylfosfino) propanjbis ( 1 -1 io-fi^D-gluko-pyranosato-S)gull c) yl-jj , 4-bis ( di-2-pyridylf osf ino ) butanjbis ( 1 -tio-fi>-D-gluko-pyranosato-S)gull d) ^-[j i5-bis(di-2-pyridylfosfino)petnanjbis( 1-tio-^-D-gluko-pyranosator-S)gull e) ]\~ [i ,6-bis(di-2- py ridylfosfino) heksan]] bis ( 1 -tio-(?-D-gluko-pyranosato-S)gull f) ^ - [j ,2-bis(di-2-pyridylfosfino)etanJbis( 1-tio-|&-D-galakto-pyranosator-S)gull g) (4-Ll»2-bis( di-2-pyridyl f osf inO ) etanj bis ( 1 -tio-Ø-D-mannopy-ranosato-S)gull h) ^-[j ,2-bis(di-2-pyridylfosfino)etanj bis(1-tio-ft-D-ribofu-ranosato-S)gull
i) - [] , 1-bis(di-4-py ridylfosfino) me tanjbis( 1 -tio-(J-D-gluko-pyranosato-S)gull
j ) |J- [i , 2-bis (di-4-pyridyl f osf ino ) etanj bis ( 1 -tio-(3-D-gluko-pyranosato-S)gull
k ) p - jj , 3-bis (di-4-pyridyl f osf ino ) propan]bis ( 1 -tio-(£-D-gluko-pyranosato-S)gull
1) |4- [i , 4-bis (di-4-pyridyl f osf ino ) butan^bis ( 1 -tio-fr-D-gluko-pyranosato-S)gull
m) ^- [i,5-bis(di-4-pyridylfosfino)pentan]bis(1-tio-fi-D-gluko-pyranosato-S)gull
n ) ^ - [i , 6-bis (di-4-pyridyl f osf ino ) heksan] bis ( 1 -tio-(l-D-gluko-pyranosato-S)gull
o) }l-[l,2-bis( di-4-pyridyl f osf ino ) etan] bis ( 1 -tio-$-D-galakto-pyranosato-S)gull
p) ,2-bis(di-4-pyridylfosfino)etanJbis(1 - tio-$-D-manno-pyranosato-S )gull
q) j^-D / 2-bis(di-4-pyridylfosfino) etan]Jbis ( 1-tio-D-ribofurano-sato-S)gull
EKSEMPEL 17
En spesifikk utførelses form av en blanding inneholdende
en aktiv bestanddel såsom en del av forbindelsen fra eksempel 11, oppløses i 5 deler dimetylacetamid og 5 deler polyetoksylert lakserolje og deretter noraml saltløsning qs, og gis parenteralt i én dose på 5 mg/m<2>til et vertsdyr påvirket av tumorceller som er ømfindtlige overfor denne forbindelse.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive gullforbindelser med formel (III)
hvori:
R <2> er den samme og er fenyl, etyl eller 2-pyridyl;
A er en rett eller forgrenet alkandiylkjede med fra ett til seks karbonatomer;
Y er en kjede mellom de fire P-atomer med strukturen
og
X<1> er halogen; forutsatt at når Y er
karakterisert
, er R <2> 2-pyridyl;
man omsetter den tilsvarende forbindelse med formelen
hvori
alle R2 er like og er 2-pyridyl;
X <1> er den samme og er halogen;
M <1> er 0 eller 1, forutsatt at når M <1> er 1, er R 2-pyridyl eller 4-pyridyl; og
A er en rett eller forgrenet alkandiylkjede med fra ett til seks karbonatomer;
med den tilsvarende forbindelse med formelen
hvori R <2> og A er som ovenfor definert;
i et hensiktsmessig ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel (II), hvori R <2> er 2-pyridyl, A er etylen og X <1> er klor, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO874954A NO874954D0 (no) | 1985-04-16 | 1987-11-27 | Fosfinforbindelser. |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72377885A | 1985-04-16 | 1985-04-16 | |
US73452485A | 1985-05-16 | 1985-05-16 | |
US73601885A | 1985-05-20 | 1985-05-20 | |
US82935986A | 1986-02-14 | 1986-02-14 | |
NO861461A NO861461L (no) | 1985-04-16 | 1986-04-15 | Fosfinforbindelser. |
NO874954A NO874954D0 (no) | 1985-04-16 | 1987-11-27 | Fosfinforbindelser. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO874954L true NO874954L (no) | 1986-10-17 |
NO874954D0 NO874954D0 (no) | 1987-11-27 |
Family
ID=27555240
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO874954A NO874954D0 (no) | 1985-04-16 | 1987-11-27 | Fosfinforbindelser. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO874954D0 (no) |
-
1987
- 1987-11-27 NO NO874954A patent/NO874954D0/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO874954D0 (no) | 1987-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wada et al. | A highly basic triphenylphosphine,[2, 4, 6-(MeO) 3 C 6 H 2] 3 P | |
EP0164970B1 (en) | Tumor cell growth-inhibiting pharmaceutical compositions containing phosphino-hydrocarbon-gold, silver or copper complexes | |
CA1238854A (en) | ANTITUMOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING TUMORS EMPLOYING ¬.alpha.,W- BIS(DISUBSTITUTEDPHOSPHINO)HYDROCARBON| DIGOLD (I) DIGOLD (III), DISILVER (I) AND DICOPPER (I) DERIVATIVES | |
US20070249837A1 (en) | Process for the Preparation of Pyridine Derivatives | |
Kulcsar et al. | Organoselenium (II) and selenium (IV) compounds containing 2-(Me2NCH2) C6H4 moieties: solution behavior and solid state structure | |
Featherman et al. | Carbon-13 magnetic resonance spectral study of some phosphorinanes and their 1-sulfides | |
Miller | A Pyrolytic Synthesis of Ylides. Isolation of Trimethylphosphinetrimethylsilylmethylene | |
NO861461L (no) | Fosfinforbindelser. | |
Nakamoto et al. | Stereomutation and apicophilicity of diastereomeric spirophosphoranes (10-P-5) | |
NO874954L (no) | Fosfinforbindelser. | |
Ghavale et al. | Synthesis, structure and reactivity of a selenoxide derived from a bulky selenide: Bis (2, 4, 6-trimethylphenyl) selenoxide | |
NO882368L (no) | Fosfinforbindelser. | |
US3794670A (en) | Preparation of organotin compounds | |
US4902675A (en) | "2-pyridyl and 4-pyridyl phosphine gold (I) anti tumor complexes" | |
Irgolic | Tellurium: Literature survey covering the year 1978 | |
Burakevich et al. | Phenylfurazan oxide. Chemistry | |
Huynh et al. | ortho-Lithiation of Benzene-1, 2-dithiol: A Methodology for ortho-Functionalization of Benzene-1, 2-dithiol | |
Weir et al. | Stereochemistry and metal-centered rearrangements of eight-coordinate niobium (V) and tantalum (V) dithiocarbamates and monothiocarbamates | |
US4716230A (en) | Certain bis(di-2 or 4-pyridyl-phosphino) alkanes #10 having anti-tumor properties | |
US4755611A (en) | Certain bio-(bi-2-thienyl or 2-furyl phosphino) lower alkanes having anti-tumor properties | |
US4764509A (en) | Pharmaceutical compositions containing di-gold phosphine | |
Reinhard et al. | 5-Aminocyclopentadienes by intramolecular addition of enolether to aminoallene functionalities | |
US3853912A (en) | N-(alkylthiophenyl) maleimides | |
US3379732A (en) | Phosphate esters of 2, 6-diiodo-4-nitrophenol | |
US3394166A (en) | Triphenylphosphine (dithiocarboxy) cyanomethylene and derivatives |