NO874824L

NO874824L - USER-ACTIVATED TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM.

Info

Publication number: NO874824L
Application number: NO874824A
Authority: NO
Inventors: Werner E Heiber; Robert Andriola; Paul Williams; Charles Ebert
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-11-20
Filing date: 1987-11-19
Publication date: 1988-05-24
Also published as: FI875098A0; EP0273004A2; FI875098A; PT86138B; AU614728B2; IE873120L; EP0273004A3; DK606987D0; JPS6485912A; NO874824D0; EP0273004B1; IL84498A0; DK606987A; JP2567429B2; PT86138A; AU8145487A; CA1305384C; DE3786998D1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbedrede transdermale legemiddel-avleveringssystemer. I systemene ifølge oppfinnelsen foreligger det aktive midlet i en form som a) ikke migrerer ut over grensene for sitt reservoar, og/eller b) er mindre aktivt, mindre toksisk, og/eller mer stabilt enn formen av det aktive midlet som ellers ville administreres ved transdermal fremgangsmåte inntil systemet aktiveres av brukeren. Aktivering oppnås ved at et aktiverende stoff bringes i kontakt med reservoaret av det aktive midlet og/eller innholdet av reservoaret av det aktive midlet, dette aktiverende stoffet har vært fysisk separert fra det aktive midlet og reservoaret av aktivt middel. The present invention relates to improved transdermal drug delivery systems. In the systems according to the invention, the active agent is present in a form that a) does not migrate beyond the limits of its reservoir, and/or b) is less active, less toxic, and/or more stable than the form of the active agent that would otherwise be administered by transdermal method until the system is activated by the user. Activation is achieved by bringing an activating substance into contact with the reservoir of the active agent and/or the contents of the reservoir of the active agent, this activating substance having been physically separated from the active agent and the reservoir of active agent.

Transdermale legemiddel-avleveringssystemer har i de senere år blitt en stadig viktigere fremgangsmåte for administrering av legemidler. Slike systemer gir fordeler som ganske klart ikke kan oppnås ved andre fremgangsmåter for administrering, f.eks. at man unngår gastro-intenstinaltrakten og "første passasje" gjennom leveren, påføring nær virkningssetet, langvarig virkning som lett kan reguleres, osv. Det er.derfor klart at slike systemer vil få enda større betygning i fremtiden. In recent years, transdermal drug delivery systems have become an increasingly important method for administering drugs. Such systems provide advantages which quite clearly cannot be achieved by other methods of administration, e.g. that one avoids the gastro-intestinal tract and "first passage" through the liver, application close to the site of action, long-term action that can be easily regulated, etc. It is therefore clear that such systems will receive even greater approval in the future.

Typiske transdermale systemer som i dag er kjente er beskrevet i US-patentene 3.598.122; 3.598.123; 3.742.951; 3.797.494; 3.948.254; 3.996.934; 4.284.444 og 4.597.961. Disse systemene faller hovedsakelig innenfor to kategorier, "matriks"-reservoartypen og "membranpose"-reservoartypen. Typical transdermal systems known today are described in US patents 3,598,122; 3,598,123; 3,742,951; 3,797,494; 3,948,254; 3,996,934; 4,284,444 and 4,597,961. These systems fall mainly into two categories, the "matrix" reservoir type and the "membrane bag" reservoir type.

Hver type har et baksidemateriale, et legemiddelreservoar og et klebemiddel. Baksidematerialet er inert overfor legemidlet (eller legemiddelpreparatet) og klebemidlet tillater ikke noe av legemiddelpreparatet å migrere gjennom. Each type has a backing material, a drug reservoir and an adhesive. The backing material is inert to the drug (or drug preparation) and the adhesive does not allow any of the drug preparation to migrate through.

I systemer av matrikstypen er legemiddelreservoaret en matriks hvori legemidlet er dispergert og hvori gjennom det kan migrere ved diffusjon eller mikroporøs strømning. Matriksmaterialet kan samtidig virke som et klebemiddel; i dette tilfellet er bare et okklusivt, fjernbart dekklag påkrevet for å fullstendiggjøre systemet. Når matriksmaterialet ikke er et klebemiddel, er et egnet klebemiddel også nødvendig for å montere matriksen på baksidematerialet, så vel som til det fjernbare okklusive dekklaget. Alternativer til klebemidler for å feste "matriksen" til baksidematerialet og det fjernbare okklusive dekklaget, innbefatter kompre-sjonstilpasning og "varm smelting" innbefattende termisk impuls- og ultralydsveising. In matrix-type systems, the drug reservoir is a matrix in which the drug is dispersed and through which it can migrate by diffusion or microporous flow. The matrix material can also act as an adhesive; in this case, only an occlusive, removable cover layer is required to complete the system. When the matrix material is not an adhesive, a suitable adhesive is also required to mount the matrix to the backing material, as well as to the removable occlusive cover layer. Alternatives to adhesives for attaching the "matrix" to the backing material and the removable occlusive cover layer include compression fitting and "hot melt" including thermal impulse and ultrasonic welding.

I systemer av "membranpose"-typen er en legemidel-gjennomtrengelig membran montert på baksidelaget slik at det defineres en pose (enten ved hjelp av klebemiddel, kompre-sjonstilpasning eller varm smelting) eller to membraner forsegles sammen slik at det defineres en "pose" som monteres på baksidelaget med et egnet klebemiddel. Klebemiddel er også påkrevet på posens overflate lengst borte fra baksidelaget for å feste et okklusivt fjernbart dekklag. In "membrane bag" type systems, a drug permeable membrane is mounted on the backing layer to define a bag (either by adhesive, compression fitting or hot melt) or two membranes are sealed together to define a "bag". which is mounted on the backing layer with a suitable adhesive. Adhesive is also required on the surface of the bag farthest from the backing layer to attach an occlusive removable cover layer.

I hvert av disse systemene er legemidlet som inneholdes i systemet, til alle relevante tider, i stand til å krysse alle systemkomponentene som vil være anbragt mellom legemidlet og det fjernbare, okklusive dekklaget, eller pasientens hud. In each of these systems, the drug contained in the system is, at all relevant times, capable of crossing all the system components that will be placed between the drug and the removable, occlusive covering layer, or the patient's skin.

Selv om disse kjente systemene er meget nyttige, har det også forekommet alvorlige ulemper og begrensninger for deres anvendelse. En av de viktigste ulempene ved kjente transdermale systemer er nært forbundet med egenskapene som gjør administreringsmåten mulig i det hele tatt, evnen til å trenge gjennom frisk hud. Fordi det aktive midlet kan (eller preparatet som inneholder det tillater det å) trenge gjennom intakt hud, må ekstrem omhyggelig utøves i fremstillings-prosessen. Dette problemet er av enda større betydning når det aktive midlet har et høyt damptrykk hvilket resulterer i avsetning av damp på klær, udekket hud eller andre steder. Although these known systems are very useful, there have also been serious drawbacks and limitations to their use. One of the most important disadvantages of known transdermal systems is closely related to the properties that make the method of administration possible at all, the ability to penetrate healthy skin. Because the active agent can (or the preparation containing it allows it to) penetrate intact skin, extreme care must be exercised in the manufacturing process. This problem is of even greater importance when the active agent has a high vapor pressure which results in the deposition of vapor on clothing, exposed skin or elsewhere.

Et annet problem ved kjente transdermale systemer er at den gjennomtrengende formen av legemidlet ikke er tilstrekkelig stabil; derfor vil "holdbarheten" for systemet være for kort til å være kommersielt praktisk, et tredje problem som møtes ved de kjente transdermale systemene er problemet med "legemiddellekkasje", hovedsakelig gjennom klebemidlet. Legemidlet må være i stand til å migrere gjennom eller rundt klebemidlet. Siden det kan, vil det gjenfordele seg selv fra reservoaret inn i klebemidlet, og dersom klebemidlet (og gjennomtrengelig membran) har kanter som ikke er omgitt av et okklusivt dekklag, vil tap av legemiddel oppstå. Another problem with known transdermal systems is that the penetrating form of the drug is not sufficiently stable; therefore the "shelf life" of the system will be too short to be commercially practical, a third problem encountered with the known transdermal systems is the problem of "drug leakage", mainly through the adhesive. The drug must be able to migrate through or around the adhesive. Since it can, it will redistribute itself from the reservoir into the adhesive, and if the adhesive (and permeable membrane) has edges that are not surrounded by an occlusive coating, drug loss will occur.

I tillegg gir kjente transdermale systemer mulighet for regulering av legemiddelavleveringen ved bare få, meget begrensede fremgangsmåter; ved å variere legemiddelkonsentra-sjonen, membran- eller matriksmaterialet og deres tykkelse, og ved å anvende fluksforbedrere. Når imidlertid parametrene først er valgt, oppnås bare en enkelt frigivelseshastighet pr. system. Videre vil klebemidlet mellom reservoaret og det fjernbare, okklusive dekklaget absorbere en del av legemidlet. I dette tilfellet observeres en innledende "ubrudds"-effekt. Mengden av legemiddel som innledningsvis avleveres er høyere og avtar deretter til et nivå med vedvarende frigiv-else . In addition, known transdermal systems allow for regulation of drug delivery by only a few, very limited procedures; by varying the drug concentration, the membrane or matrix material and their thickness, and by using flux improvers. However, once the parameters are selected, only a single release rate per system. Furthermore, the adhesive between the reservoir and the removable, occlusive cover layer will absorb part of the drug. In this case, an initial "unbroken" effect is observed. The amount of drug that is initially delivered is higher and then decreases to a level of sustained release.

Et annet problem som opptrer med kjente transdermale innret-ninger er uvissheten når det gjelder erstatning av innretningen. Dosering av en hver medisin, ved tilnærmet en hver administreringsmåte, er i stor grad basert på estimering og/eller tilnærmelse, spesielt med hensyn på oppegående pasienter og langvarig medisintilførsel. Another problem that occurs with known transdermal devices is the uncertainty when it comes to replacing the device. Dosing of each medicine, by almost each method of administration, is largely based on estimation and/or approximation, especially with regard to ambulatory patients and long-term medication supply.

Derfor er et av formålene ved oppfinnelsen å tilveiebringe et transdermalt system som overvinner disse og andre ulemper. Therefore, one of the objects of the invention is to provide a transdermal system which overcomes these and other disadvantages.

Det er et formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe et trans dermalt system som kan fremstilles med større sikkerhet med et videre område av aktive midler enn hittil mulig. It is an aim of the invention to provide a transdermal system which can be produced with greater safety with a wider range of active agents than hitherto possible.

Det er et annet formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et transdermalt system som minimaliserer faren for brukeren under tilførselen til huden. It is another object of the present invention to provide a transdermal system which minimizes the danger to the user during application to the skin.

Det er et ytterligere formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe et transdermalt system som har større lagringsstabilitet enn kjente systemer. It is a further object of the invention to provide a transdermal system which has greater storage stability than known systems.

Det er nok et formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe en endring i innretningen som kan oppfattes av bruken og indikerer at systemet ikke lenger inneholder et tilstrekkelig legemiddelforråd. Another purpose of the invention is to provide a change in the device that can be perceived by the user and indicates that the system no longer contains a sufficient drug supply.

Et ytterligere formål er å avlevere topiske legemidler til huden i overensstemmelse med de ovenfor nevnte formålene. A further purpose is to deliver topical drugs to the skin in accordance with the above-mentioned purposes.

Disse og andre formål oppnås ved foreliggende oppfinnelse som omfatter et forbedret transdermalt system som inneholder minst to fysisk adskilte reservoarer. These and other objects are achieved by the present invention which comprises an improved transdermal system containing at least two physically separated reservoirs.

Legemiddelavleveringssystemet består av et okklusivt baksidelag; et reservoar av aktiverende middel; et reservoar av terapeutisk stoff; en brytbar membran eller forsegling som danner en grense eller vegg for reservoaret av det aktiverende middel som er ugjennomtrengelig for nevnte aktiverende og terapeutiske middel; og et fjernbart beskyttende lag, hvor nevnte sprengbare membran eller forsegling sprenges ved aksjon fra en bruker av systemet eller en annen like før eller etter påføring av systemet på pasientens hud slik at det aktiverende stoffet kan virke på innholdet av reservoaret av det terapeutiske stoffet selv og/eller barrieren mellom reservoaret av det terapeutiske stoffet og det fjernbare laget eller huden, hvorved nevnte system aktiveres slik at hastigheten for avlevering av terapeutisk middel initiseres eller økes. Fig. 1 viser en utførelse av oppfinnelsen sett ovenfra som inneholder de respektive reservoarene side om side. Fig. 2 og 3 er tverrsnitt gjennom fig. 1 langs linjen 2-2. Fig. 3 og 5 er tverrsnitt gjennom en annen utførelse av oppfinnelsen som inneholder reservoarene anbrakt over hverandre, fremfor side om side. Fig. 6 og 7 er tverrsnitt av ytterligere utførelser av oppfinnelsen som inneholder flere enn de to reservoarene vist i andre figurene. Fig. 8 er et tverrsnitt av en utførelse i form av et membran-aktiverende system ifølge oppfinnelsen. Fig. 1 og 2 representerer en første utførelse av oppfinnelsen. Som vist er det nederste laget 8 et fjernbart beskyttende lag som tas av fra det transdermale plasteret 1 av en bruker eller en annen person like før påføring av den gjenværende delen av plasteret på pasientens hud. Den gjenværende delen av plasteret, omfattende komponentene 2-7 og 9 påføres på pasienten som en enhet, med første klebemiddellag 7 i kontakt med huden. Klebemiddellag 7 står også i kontakt med den hastighetskontrollerende membranen 6. Den ugjennomtrengelige baksidemembranen 5 er forseglet til den hastighetskontrollerende membranen 6, og sammen definerer membranene 5 og 6 to reservoararealer 2 og 3 seg i mellom. De to reservoararealene er separert av den trykkfølsomme forseglingen 4. The drug delivery system consists of an occlusive backing layer; a reservoir of activating agent; a reservoir of therapeutic substance; a frangible membrane or seal forming a boundary or wall for the reservoir of the activating agent impermeable to said activating and therapeutic agent; and a removable protective layer, where said burstable membrane or seal is burst by action of a user of the system or another just before or after application of the system to the patient's skin so that the activating substance can act on the contents of the reservoir of the therapeutic substance itself and /or the barrier between the reservoir of the therapeutic agent and the removable layer or the skin, whereby said system is activated so that the rate of delivery of the therapeutic agent is initiated or increased. Fig. 1 shows an embodiment of the invention seen from above which contains the respective reservoirs side by side. Fig. 2 and 3 are cross-sections through fig. 1 along the line 2-2. Fig. 3 and 5 are cross-sections through another embodiment of the invention which contains the reservoirs placed one above the other, rather than side by side. Fig. 6 and 7 are cross-sections of further embodiments of the invention which contain more than the two reservoirs shown in the other figures. Fig. 8 is a cross-section of an embodiment in the form of a membrane-activating system according to the invention. Fig. 1 and 2 represent a first embodiment of the invention. As shown, the bottom layer 8 is a removable protective layer which is removed from the transdermal patch 1 by a user or other person just before applying the remaining part of the patch to the patient's skin. The remaining part of the patch, comprising components 2-7 and 9 is applied to the patient as a unit, with the first adhesive layer 7 in contact with the skin. Adhesive layer 7 is also in contact with the rate-controlling membrane 6. The impermeable backside membrane 5 is sealed to the rate-controlling membrane 6, and together the membranes 5 and 6 define two reservoir areas 2 and 3 in between. The two reservoir areas are separated by the pressure-sensitive seal 4.

Ett av reservoararealene 2 og 3 inneholder et aktiverende stoff, mens det andre inneholder en form av et terapeutisk mmiddel eller et forstadium av dette. One of the reservoir areas 2 and 3 contains an activating substance, while the other contains a form of a therapeutic agent or a precursor thereof.

Første flik 9' er en del av det beskyttende laget 8 som ikke er belagt med klebemiddel og som stikker ut fra resten av plasteret 1 slik at det letter fjernelsen av beskyttende lag 8. Andre flik 9 er heller ikke belagt med klebemiddel og benyttes for å fjerne plasteret fra pasientens hud. First flap 9' is a part of the protective layer 8 which is not coated with adhesive and which protrudes from the rest of the patch 1 so that it facilitates the removal of protective layer 8. Second flap 9 is also not coated with adhesive and is used to remove the patch from the patient's skin.

Denne utførelsen fremstilles typisk som følger:This embodiment is typically produced as follows:

En silanert polyester (mylarfilm hvorpå silikonlag er polymerisert) eller annet egnet materiale behandlet med et frigivende middel, ca. 75 mikrometer tykt, benyttes som fjernbart lag 8. På dette støpes et kontaktadhesiv, lag 7, typisk en polyisobutylenoppløsning. Dette lamineres, om ønsket, videre til en kontrollmembran 6, ca. 100 mikrometer tykk. Etylen-vinylacetat er meget egnet for denne membranen. Deretter anbringes innholdene av reservoarene 2 og 3, i en egnet form, på den hastighetskontrollerende membranen, og et egnet baksidelag (ca. 80 mikrometer) som har et varmeforseglbart belegg på en overflate, plasseres over innholdene av reservoaret, belagt side mot innholdene, og innretningen varmeforsegles rundt omkretsen, forsegling 11, og mellom de to reservoarene, varmeforsegling 4. Dimensjonene av varmeforseglingen 4 (fortrinnsvis ca. 0,5 til ca. 2,0, mer foretrukket ca. 0,5 til ca. 1,0 mm bred) og forseglingen(e) rundt omkretsen av plasteret er slik at forseglingen 4 selektivt vil briste under kraft pålagt av "brukeren", fordelaktig ved ca. 4,5 kg kraft til ca. 23 kg kraft. Den minste kraften for å bryte en brytbar forsegling kan være så høy som ca. 9 kg, fortrinnsvis 7,7, mer foretrukket 6,4, mest foretrukket 4,5 kg pålagt kraft. Gjennom foreliggende beskrivelse og krav betyr betegnelsen "pålagt kraft", med mindre annet er angitt, den samlede kraften som endelig overføres til de brytbare delene av systemet. A silanated polyester (mylar film on which a silicone layer is polymerised) or other suitable material treated with a releasing agent, approx. 75 micrometers thick, is used as removable layer 8. On this is cast a contact adhesive, layer 7, typically a polyisobutylene solution. This is, if desired, further laminated to a control membrane 6, approx. 100 micrometers thick. Ethylene vinyl acetate is very suitable for this membrane. Then the contents of the reservoirs 2 and 3, in a suitable form, are placed on the rate controlling membrane, and a suitable backing layer (about 80 micrometers) having a heat sealable coating on one surface is placed over the contents of the reservoir, coated side towards the contents, and the device is heat sealed around the perimeter, seal 11, and between the two reservoirs, heat seal 4. The dimensions of the heat seal 4 (preferably about 0.5 to about 2.0, more preferably about 0.5 to about 1.0 mm wide ) and the seal(s) around the perimeter of the patch is such that the seal 4 will selectively rupture under force applied by the "user", advantageously at approx. 4.5 kg of power for approx. 23 kg of power. The minimum force to break a frangible seal can be as high as approx. 9 kg, preferably 7.7, more preferably 6.4, most preferably 4.5 kg applied force. Throughout the present description and claims, the term "imposed force" means, unless otherwise stated, the total force that is finally transmitted to the breakable parts of the system.

Som et praktisk trekk må den brytbare varmeforseglingen 4 være i stand til å briste under kraft som vanligvis påføres av de som bruker eller påfører systemet. Fortrinnsvis er den maksimale pålagte kraften som er påkrevet for å bryte den brytbare forseglingen ca. 18 kg, mer foretrukket 14 kg, mest foretrukket 9 kg. Den eneste reelle begrensningen på disse grensene er at de ikke-brytbare forseglingene og membranene er i stand til å bevare sin helhet ved de pålagte kreftene. Følgelig må slike ikke-brytbare forseglinger og membraner være av tilstrekkelig styrke og materiale til å forbli intakte under kreftene som påtrykkes på systemet. Fortrinnsvis er de ikke-brytbare delene av systemet av slik størrelse og materiale at de kan tåle en kraft som fortrinnsvis er minst 1,5, mer foretrukket minst 2,0, mest foretrukket 2,5 ganger høyere enn den kraften som kreves for å bryte den brytbare forseglingen. As a practical feature, the frangible heat seal 4 must be capable of rupturing under force normally applied by those using or applying the system. Preferably, the maximum applied force required to break the frangible seal is approx. 18 kg, more preferably 14 kg, most preferably 9 kg. The only real limitation on these limits is the ability of the unbreakable seals and membranes to maintain their integrity at the forces imposed. Accordingly, such unbreakable seals and membranes must be of sufficient strength and material to remain intact under the forces imposed on the system. Preferably, the non-breakable parts of the system are of such size and material that they can withstand a force which is preferably at least 1.5, more preferably at least 2.0, most preferably 2.5 times higher than the force required to break the breakable seal.

I fig. 3 står lag 7 også i kontakt med gjennomtrengelig membran 6' og, dersom den er tilstede, ugjennomtrengelig membran 6. Dersom den monolitiske matriksen inneholder klebemiddel som en del av oppbygningen, er ikke noe ytterligere klebemiddel påkrevet. Om ikke, er et tynt lag av klebemiddel tilstrekkelig til å klebe det monolitiske laget til resten av systemet (og pasienten) også påkrevet på de aktuelle overflatene. Dette belegget er, dersom det er tilstede, ikke separat vist i figurene, men kan betraktes å utgjøre kantområdene av lag 7 som vist. Ugjennomtrengelig bakre membran 5 er forseglet til gjennomtrengelig membran 6' og ugjennomtrengelig membran 6, og sammen definerer membranene 5, 6 og 6' to reservoararealer 2 og 3 seg i mellom. De to reservoararealene er separert av den trykkfølsomme forseglingen 4. In fig. 3, layer 7 is also in contact with permeable membrane 6' and, if present, impermeable membrane 6. If the monolithic matrix contains adhesive as part of the structure, no additional adhesive is required. If not, a thin layer of adhesive is sufficient to adhere the monolithic layer to the rest of the system (and the patient) also required on the relevant surfaces. This coating, if present, is not shown separately in the figures, but can be considered to form the edge areas of layer 7 as shown. Impermeable rear membrane 5 is sealed to permeable membrane 6' and impermeable membrane 6, and together the membranes 5, 6 and 6' define two reservoir areas 2 and 3 in between. The two reservoir areas are separated by the pressure-sensitive seal 4.

reservoararealet 2 inneholder et aktiverende stoff, mens areal 3 er tomt. Midlet som skal aktiveres fordeles i det monolitiske laget 7, enten gjennom hele arealet, eller bare i den delen som dekker areal 3. Alternativt kan membranene 6 og 6' være av det samme materialet, forutsatt at det er ugjennomtrengelig for to stoffer, disse stoffene genererer, når de reservoir area 2 contains an activating substance, while area 3 is empty. The agent to be activated is distributed in the monolithic layer 7, either through the entire area, or only in the part covering area 3. Alternatively, the membranes 6 and 6' can be of the same material, provided that it is impermeable to two substances, these substances generates, when they

blandes, et aktiverende stoff som kan gjennomtrenge membran 6-6'. I dette tilfellet inneholdes ett av forstadiene av det aktiverende stoffet i areal 2, og det andre i areal 3. is mixed, an activating substance that can penetrate membrane 6-6'. In this case, one of the precursors of the activating substance is contained in area 2, and the other in area 3.

Første flik 9' er en del av det beskyttende laget 8 som ikke er belagt med klebemiddel og som stikker ut fra resten av plasteret 1 slik at fjernelse av beskyttelseslaget 8 lettes. Andre flik 9 er heller ikke belagt med klebemiddel og benyttes for å fjerne plasteret fra pasientens hud. Det er irrelevant hvilken del, langs omkretsen av plasteret, som angitt i fig. 1, som inneholder flikene 9 og 9'. Flik 9 kan være en utvidelse av en hvilken som helst av membranene 6 eller 6' . The first tab 9' is a part of the protective layer 8 which is not coated with adhesive and which protrudes from the rest of the plaster 1 so that removal of the protective layer 8 is facilitated. Second tab 9 is also not coated with adhesive and is used to remove the plaster from the patient's skin. It is irrelevant which part, along the circumference of the patch, as indicated in fig. 1, which contains tabs 9 and 9'. Tab 9 can be an extension of any of the membranes 6 or 6'.

Sett ovenfra (fig. 1) kan omkretsen av det samlede plasteret (bortsett fra fliken) ha en hvilken som helst ølnsket konfigurasjon. Imidlertid er formen vist i fig. 1, og sirkulærkonfigurasjon, foretrukket. Viewed from above (Fig. 1), the perimeter of the assembled patch (except for the tab) can have any desired configuration. However, the shape shown in fig. 1, and circular configuration, preferred.

En silanert polyester (eller annet egnet materiale behandlet med et frigivende middel), ca. 75 mikrometer tykt, benyttes som fjernbart lag 8. På dette støpes legemidlet som også inneholder monolitisk lag 7 inneholdende kontaktklebemiddel, typisk en polyisobutylenholdig oppløsning. Dette lamineres videre, om ønsket, til membraner 6-6', ca. 100 mikrometer tykt. Etylen-vinylacetat er meget velegnet for denne membranen, men andre materialer kjent innen teknikken kan benyttes. Deretter plasseres inneholdene av reservoar 2 (og eventuelt 3) i en egnet form, på membraner 6-6', og et egnet baksidelag A silanated polyester (or other suitable material treated with a releasing agent), approx. 75 micrometers thick, is used as removable layer 8. On this is cast the medicine, which also contains monolithic layer 7 containing contact adhesive, typically a solution containing polyisobutylene. This is further laminated, if desired, into membranes 6-6', approx. 100 micrometers thick. Ethylene-vinyl acetate is very suitable for this membrane, but other materials known in the art can be used. The contents of reservoir 2 (and possibly 3) are then placed in a suitable form, on membranes 6-6', and a suitable backing layer

(ca. 80 mikrometer tykt) som har et varmeforseglbart belegg på en overflate, plasseres over innholdet av reservoarene, med belagt side mot innholdene, og innretningen varmeforsegles rundt omkretsen, forsegling 11, og mellom de to reservoarene, varmeforsegling 4. (about 80 micrometers thick) which has a heat-sealable coating on one surface, is placed over the contents of the reservoirs, with the coated side facing the contents, and the device is heat-sealed around the perimeter, seal 11, and between the two reservoirs, heat seal 4.

Dimensjonene av varmeforseglingen 4, og dens egenskaper, er analoge med utførelsen i fig. 2. The dimensions of the heat seal 4, and its properties, are analogous to the design in fig. 2.

En andre utførelse er vist i fig. 4 (forsegling 11 og fliker 9 og 9' er ikke vist) hvori reservoararealene 2 og 3 befinner seg over hverandre og er separert av trykkfølsom, ikke-gjennomtrengelig membran 10. Den trykkfølsomme, ikke-gjennomtrengelige membranen 10 vist i denne utførelsen fremstilles ved laminering av et perforert lag av membranmateriale 10" på et kontinuerlig lag av membranmateriale 10, men det kan også være et enkelt lags kontinuerlige materiale som uendret eller dybdekuttet etter ønske. Begrensningene i avsnittet ovenfor vedrørende anvendt kraft gjelder også her, trykkfølsom membran 10 erstatter den brytbare varmeforseglingen 4 i beskrivelsen. Fortrinnsvis er det kontinuerlige materialet 10' ca. 10 til ca. 50 mikrometer, og det perforerte materialet 10" er uavhengig ca. 10 til 100 mikrometer tykt. Nærmere bestemt er det kontinuerlige materialet 10" hensiktsmessig 50, fortrinnsvis 41, mer foretrukket 33, og mest foretrukket 25 mikrometer tykt; mens det perforerte materialet 10" hensiktsmessig er 100, foretrukket ca. 83, mer foretrukket 66 og mest foretrukket 50 mimkrometer tykt. Alternativt kan et kontinuerlig lag av materiale være "dybdekuttet" i egnet grad. Disse dimensjonene er angitt under forutsetning av at laminatmembranmaterialene består av etyelen/vinylacetatko-polymerer. Anvendelse av andre laminatmaterialer som har andre styrker vil føre til noe endrede relative dimensjoner når det gjelder tykkelse av de kontinuerlige og perforerte materialene. Det bør imidlertid bemerkes at en hver grad av selektiv forsterkning av bare deler av den brytbare membranen letter virkningen av systemet. A second embodiment is shown in fig. 4 (seal 11 and flaps 9 and 9' are not shown) in which the reservoir areas 2 and 3 are located above each other and are separated by pressure-sensitive, impermeable membrane 10. The pressure-sensitive, impermeable membrane 10 shown in this embodiment is produced by lamination of a perforated layer of membrane material 10" on a continuous layer of membrane material 10, but it can also be a single layer of continuous material as unaltered or deep cut as desired. The limitations in the section above regarding applied force also apply here, pressure sensitive membrane 10 replaces the breakable the heat seal 4 in the description. Preferably, the continuous material 10' is about 10 to about 50 micrometers, and the perforated material 10" is independently about 10 to 100 micrometers thick. More specifically, the continuous material 10" is conveniently 50, preferably 41, more preferably 33, and most preferably 25 micrometers thick; while the perforated material 10" is conveniently 100, preferably approx. 83, more preferably 66 and most preferably 50 micrometers thick. Alternatively, a continuous layer of material can be "depth cut" to a suitable extent. These dimensions are given on the assumption that the laminate membrane materials consist of ethylene/vinyl acetate copolymers. The use of other laminate materials that have other strengths will lead to somewhat changed relative dimensions in terms of thickness of the continuous and perforated materials. It should be noted, however, that any degree of selective reinforcement of only parts of the breakable membrane facilitates the action of the system.

Det ovenfor nevnte laminatet plasseres over innholdet av reservoar 2, med den svekkede overflaten av laminatet vendende mot reservoar 2, innholdet av reservoar 3 og det bakre laget 5 påføres, og hele sammensetningen forsegles. Egnede alternative materialer og dimensjoner for algene 5-9 er kjent innen teknikken for transdermal tilførsel, og fremgår fra de tidligere nevnte US-patentene. Lag 10 kan velges fra et hvert egnet membranmateriale som er i stand til å opprettholde en separasjon mellom innholdet av reservoar 2 og reservoar 3. Fortrinnsvis er lag 10 av en polyolefin (f.eks. etylen/vinylacetat eller polyetylen). The above-mentioned laminate is placed over the contents of reservoir 2, with the weakened surface of the laminate facing reservoir 2, the contents of reservoir 3 and the back layer 5 are applied, and the entire composition is sealed. Suitable alternative materials and dimensions for the algae 5-9 are known in the art of transdermal delivery, and appear from the previously mentioned US patents. Layer 10 may be selected from any suitable membrane material capable of maintaining a separation between the contents of reservoir 2 and reservoir 3. Preferably, layer 10 is of a polyolefin (e.g. ethylene/vinyl acetate or polyethylene).

Alternative utførelser innbefatter utførelser hvor den hastighetskontrollerende membranen 6 enten er unødvendig eller uønsket og følgelig elimineres. I disse tilfellene er reservoar 3 enten et fast stoff eller en matriks som inneholder det terapeutiske midlet. I en annen utførelse kan reservoar 3 dispergeres gjennom et klebemiddel. I et slikt arrangement elimineres membran 6 og reservoar 3 og klebemiddel 7 utgjør et enkelt lag. Alternative embodiments include embodiments where the speed controlling membrane 6 is either unnecessary or undesirable and consequently eliminated. In these cases, reservoir 3 is either a solid or a matrix containing the therapeutic agent. In another embodiment, reservoir 3 can be dispersed through an adhesive. In such an arrangement, membrane 6 is eliminated and reservoir 3 and adhesive 7 form a single layer.

Når membran 10 er tilstede er, i et hvert tilfelle, den sprengbare membranen ikke mer enn ca. 20$ til 80%, fortrinnsvis ca. 20% til ca. 50% så tykk som en hver annen membran fremstilt av samme materialet i systemet. When membrane 10 is present, in each case, the burstable membrane is no more than approx. 20$ to 80%, preferably approx. 20% to approx. 50% as thick as every other membrane made from the same material in the system.

En ytterligere utførelse er vist i fig. 5 (forsegling 11 og fliker 9 og 9' er ikke vist) hvori reservoararealene 2 og 3 befinner seg over hverandre og er separert av trykkfølsom, ikke-gjennomtrengelig membran 10. Den trykkfølsomme, ikke-gjennomtrengelige membran 10 vist i denne utførelsen er et enkelt lag av kontinuerlig materiale; imidlertid kan det være dybdeskåret eller være et laminat av et kontinuerlig og et perforert lag av membranmateriale. Begrensningene i det foregående avsnittet vedrørende anvendt kraft gjelder også her, den trykkfølsomme membranen 10 erstatter den brytbare forseglingen 4 i den foregående beskrivelsen. A further embodiment is shown in fig. 5 (seal 11 and flaps 9 and 9' are not shown) in which the reservoir areas 2 and 3 are located above each other and are separated by pressure-sensitive, impermeable membrane 10. The pressure-sensitive, impermeable membrane 10 shown in this embodiment is a single layers of continuous material; however, it may be deep cut or be a laminate of a continuous and a perforated layer of membrane material. The limitations in the previous paragraph regarding applied force also apply here, the pressure-sensitive membrane 10 replaces the breakable seal 4 in the previous description.

Fordelaktig er det kontinuerlige materialet i laminatet ca. 10 til ca. 50 mikrometer tykt. Nærmere bestemt er det kontinuerlige materialet hensiktsmessig 50, fortrinnsvis 41, mer foretrukket 33, og mest foretrukket 25 mikrometer tykt. I tillegg kan det kontinuerlige laget av materiale være "dybdeskåret" i egnet grad. Disse dimensjonene er angitt under forutsetning av at laminatmembranmaterialene er etylen/vinylacetatkopolymerer. Advantageously, the continuous material in the laminate is approx. 10 to approx. 50 micrometers thick. More specifically, the continuous material is suitably 50, preferably 41, more preferably 33, and most preferably 25 micrometers thick. In addition, the continuous layer of material can be "deep cut" to a suitable extent. These dimensions are given on the assumption that the laminate membrane materials are ethylene/vinyl acetate copolymers.

Laminatet ovenfor plasseres, når det benyttes, over innholdet av reservoar 3 (dersom det er tilstede), med den svekkede overflaten av laminatet vendende mot reservoar 3, innholdet av reservoar 2 og baksidelaget 5 påføres, og hele sammensetningen forsegles. I dette systemet er reservoarer i areal 3 tomt, og reservoat 2 inneholder et aktiverende stoff eller reservoar 2 og 3 inneholder stoffer som, når de blandes, genererer et aktiverende stoff. I en slik utførelse som inneholder stoffer i begge arealene 2 og 3, må membran 10 være utgjennomtrengelig for begge, mens membran 6 bør være ugjennomtrengelig for stoffet i reservoar 3 dersom det er i stand til å aktivere forstadiet av det aktive stoffet, men ellers må membran 6 ikke nødvendigvis være ugjennomtrengelig. The above laminate, when used, is placed over the contents of reservoir 3 (if present), with the weakened surface of the laminate facing reservoir 3, the contents of reservoir 2 and backing layer 5 are applied, and the entire assembly is sealed. In this system, reservoirs in area 3 are empty and reservoir 2 contains an activating substance or reservoirs 2 and 3 contain substances that, when mixed, generate an activating substance. In such an embodiment containing substances in both areas 2 and 3, membrane 10 must be impermeable to both, while membrane 6 should be impermeable to the substance in reservoir 3 if it is able to activate the precursor of the active substance, but otherwise must membrane 6 not necessarily be impermeable.

I en hver utførelse hvor reservoar 2 inneholder et aktiverende middel (ikke et forstadium) og membran 10 er et laminat av et kontinuerlig lag av ugjennomtrengelig membran og et perforert lag av en membran, kan reservoar 3 (forskjellig fra det perforerende rommet), innholdet av reservoar 3, og membran 6 elimineres. Med andre ord står den perforerte siden av laminatlag 10 i direkte kontakt med dete monolitiske faste matrikslaget 7. In each embodiment where reservoir 2 contains an activating agent (not a precursor) and membrane 10 is a laminate of a continuous layer of impermeable membrane and a perforated layer of a membrane, reservoir 3 (different from the perforating space), the contents of reservoir 3 and membrane 6 are eliminated. In other words, the perforated side of laminate layer 10 is in direct contact with the monolithic solid matrix layer 7.

Som en gjennomsnittlig fagmann vil skjønne, innbefatter andre utførelser kombinasjoner av trekk fra de foregående utfør-elsene. En slik variasjon er utførelsen i fig. 6 og 7. Disse adskiller seg fra fig. 3, 4 og 5 ved at reservoarene 2 og 3 er oppdelt i to kammere hver 2', 2", 3' og 3", ved hjelp av ikke-brytbare, ikke-gjennomtrengelige membraner (eller ikke-brytbare forseglinger) 12 og membran 10 er vist i laminat-formen som lagene 10' og 10". Membran (eller forsegling) 12 må oppfylle de samme kravene når det gjelder ikke-brytbarhet angitt tidligere for andre ikke-brytbare forseglinger eller membraner i systemet. Slike systemer kan anvendes til å administrere mer enn et terapeutisk middel av gangen når disse midlene enten er kjemisk inkompatible, krever inkompatible aktiverende stoffer, ikke bør komme i kontakt med det aktiverende stoffet for det andre terapeutiske midlet, eller krever forskjellige fluksforbedrere. Enda flere variasjoner når det gjelder konstruksjon og anvendelse for de mer komplekse systemene vil fremgå for fagmannen. Naturligvis kan, som angitt ovenfor, tomme reservoararealer (så som 3' og 3" i fig. 7), om ønsket, under egnede betingelser (bortsett fra det "perforerende rommet") og membran 6 elimineres. As one of ordinary skill in the art will appreciate, other embodiments include combinations of features from the preceding embodiments. One such variation is the embodiment in fig. 6 and 7. These differ from fig. 3, 4 and 5 in that the reservoirs 2 and 3 are divided into two chambers each 2', 2", 3' and 3", by means of unbreakable, impermeable membranes (or unbreakable seals) 12 and membrane 10 is shown in the laminate form as layers 10' and 10". Membrane (or seal) 12 must meet the same requirements in terms of unbreakability stated earlier for other unbreakable seals or membranes in the system. Such systems can be used to to administer more than one therapeutic agent at a time when these agents are either chemically incompatible, require incompatible activators, should not come into contact with the activator of the other therapeutic agent, or require different flux enhancers Even more variations in construction and application for the more complex systems will be apparent to the person skilled in the art. Naturally, as indicated above, empty reservoir areas (such as 3' and 3" in Fig. 7) can, if desired, under suitable conditions (except that "perforate end room") and membrane 6 is eliminated.

En ytterligere variasjon av utførelsen beskrevet ovenfor, er innbefatning av en tidsmålingsindikator som kan oppfattes av brukeren for å gjøre pasienter eller de som administrerer plasterne til pasienter oppmerksomme på at den transdermale innretningen er uttømt, er nær uttømmelse, eller er tømt i en slik grad at ønskede avleveringsegenskaper ikke lenger oppnås. Tidsmålingsinnretningen kan være en ikke-gjennomtrengelig indikator som endrer farge med tiden når aktivering av systemet har funnet sted, en ikke-gjennomtrengelig farget bestanddel som er innkapslet med et innkapslende materiale som nedbrytes over tiden når aktivering har funnet sted, eller, mest foretrukket, en ikke-gjennomtrengelig farge-endrende indikator hvis fargeendring skyldes uttømmingen av det aktive midlet selv. A further variation of the embodiment described above is the inclusion of a timing indicator perceptible by the user to alert patients or those administering the patches to patients that the transdermal device is depleted, is near depletion, or is depleted to such an extent that desired delivery properties are no longer achieved. The timing device may be a non-permeable indicator that changes color with time when activation of the system has occurred, a non-permeable colored component that is encapsulated with an encapsulating material that degrades over time when activation has occurred, or, most preferably, a non-permeable color-changing indicator whose color change is due to the depletion of the active agent itself.

Generelt bryter brukeren barrieren (forsegling 4 eller membran 10) like før eller fortrinnsvis etter, påføring av plasteret på huden. Dette tillater at innholdet av reservoarene 2 og 3 kommer i kontakt, hvorved systemet aktiveres. Vanligvis er det terapeutiske midlet i en ikke-aktiv form som må endres for den ønskede transdermale avleveringen, og det aktiverende stoffet overfører det ikke-aktive terapeutiske midlet til det aktive spesies. Imidlertid er det ikke kritisk at det terapeutiske midlet endres. Det er bare påkrevet at inntil barrieren mellom reservoarene brytes, må systemet som helhet foreligge i inaktiv tilstand. Som sådanne ligger også systemer hvori det aktiverende stoffet endrer gjennomtrenge-lighetsegenskapene for lagene mellom reservoar 2 og huden slik at det uendrede terapeutiske midlet kan migrere til og gjennom huden, også innenfor rammen av oppfinnelsen. In general, the user breaks the barrier (seal 4 or membrane 10) just before or preferably after applying the patch to the skin. This allows the contents of reservoirs 2 and 3 to come into contact, thereby activating the system. Typically, the therapeutic agent is in an inactive form that must be altered for the desired transdermal delivery, and the activating agent transfers the inactive therapeutic agent to the active species. However, it is not critical that the therapeutic agent be changed. It is only required that until the barrier between the reservoirs is broken, the system as a whole must be in an inactive state. As such, systems in which the activating substance changes the permeability properties of the layers between reservoir 2 and the skin so that the unchanged therapeutic agent can migrate to and through the skin are also within the scope of the invention.

Som angitt ovenfor er det kritiske trekket ved oppfinnelsen at inntil det aktiverende stoffet bringes i kontakt med den inaktive formen av det terapeutiske midlet og/eller barrieren mellom det terapeutiske midlet og det fjernbare okklusive laget eller huden, et systemet i det vesentlige inaktiv. Når denne kontakten er opprettet, aktiveres systemet og lege-middelstrømning fra reservoaret til huden begynner. As indicated above, the critical feature of the invention is that until the activating substance is brought into contact with the inactive form of the therapeutic agent and/or the barrier between the therapeutic agent and the removable occlusive layer or skin, the system is essentially inactive. Once this contact is established, the system is activated and drug flow from the reservoir to the skin begins.

Når en varmeforsegl ing benyttes som barriere mellom reservoarene, bør varmeforseglingen 4 være tilstrekkelig mye tynnere enn omkretsforseglingene slik at forseglingen 4 fortrinnsvis brister når den settes under kraft. For å sikre at varmeforseglingen 4 ikke utilsiktet brister under normal håndtering, bør den bære av tilstrekkelig tykkelse til å motstå krefter på opptil ca. 2,3 til 6,8 kg pålagt kraft, fortrinnsvis ca. 4,5 kg til ca. 6,8 kg, mest foretrukket 4,5 kg pålagt kraft. Ved påtrykking av krefter større enn ca. 2,3 til ca. 9, fortrinnsvis ca. 4,5 til ca. 6,8, mer foretrukket ca. 4,5 kg, vil fordelaktig forseglingen 4 briste. Imidletid kan, som angitt tidligere, forseglingen 4 motstå større krefter dersom dette er ønskelig. When a heat seal is used as a barrier between the reservoirs, the heat seal 4 should be sufficiently much thinner than the perimeter seals so that the seal 4 preferably breaks when it is put under force. To ensure that the heat seal 4 does not accidentally break during normal handling, it should be of sufficient thickness to withstand forces of up to approx. 2.3 to 6.8 kg applied force, preferably approx. 4.5 kg to approx. 6.8 kg, most preferred 4.5 kg applied force. When applying forces greater than approx. 2.3 to approx. 9, preferably approx. 4.5 to approx. 6.8, more preferably approx. 4.5 kg, the seal 4 will advantageously break. In the meantime, as indicated earlier, the seal 4 can withstand greater forces if this is desired.

Når en membranbarriere benyttes, så som membran 10, kan den konstrueres av det samme eller andre materialer enn de andre membranene i systemet. Dersom membran 10 er av det samme materialet som de andre membranene, bør det uforsterkede arealet være betydelig tynnere enn andre membraner for å sikre selektiv bristning av barrieremembranen 10. Om ønsket kan den forsterkede delen av barrieremembranen 10 utelates, men fortrinnsvis er den tilstede. Dersom et annet membranmateriale velges for den uforsterkede delen av barrieremembran 10, kan den være av en hvilken som helst egnet tykkelse som fortrinnsvis vil briste fremfor andre membraner og forseglinger når det påtrykkes krefter i området fra 4,5 til 23 kg som angitt ovenfor. Som angitt ovenfor med hensyn på forsegling 4, må barrieremembran 10, enten den er forsterket eller ikke, være elastisk nok til å motstå utilsiktet sprengning under normale håndteringsbetingelser. When a membrane barrier is used, such as membrane 10, it can be constructed from the same or different materials than the other membranes in the system. If membrane 10 is made of the same material as the other membranes, the unreinforced area should be significantly thinner than other membranes to ensure selective rupture of the barrier membrane 10. If desired, the reinforced part of the barrier membrane 10 can be omitted, but is preferably present. If another membrane material is chosen for the unreinforced part of barrier membrane 10, it can be of any suitable thickness which will preferentially burst over other membranes and seals when forces in the range from 4.5 to 23 kg are applied as indicated above. As noted above with respect to seal 4, barrier membrane 10, whether reinforced or not, must be resilient enough to withstand accidental bursting under normal handling conditions.

Det finnes en lang rekke inaktive eller forstadieformer av det terapeutiske midlet og tilsvarende aktiverende stoff som er egnet ved foreliggende oppfinnelse. Disse innbefatter at det terapeutiske midlet foreligger i form av et pulver, krystaller i ionisert form, er bundet til en ionevekslerhar-piks eller kovalent bundet via ustabile bindinger til en imobiliserende enhet, er innstøpt i en polymermatriks, er innkapslet med et egnet materiale eller foreligger i form av et forstadium eller prodrug. Mange andre former vil fremgå for fagmannen og ligger innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis vil denne inaktive formen av det terapeutiske midlet ikke traversere huden og/eller minst en barriere av systemet mellom det terapeutiske midlet og huden (eller fjernbart, beskyttende lag 8). Dette kan eksemplifi-seres ved påføringen av et surt legemiddel, hvor de ioniserte spesies trenger gjennom i liten grad, men den frie syren trenger gjennom den aktuelle barrieren i mye større grad og trenger fritt gjennom huden. Etter påføring, men før aktivering, bør bare en meget lav dose avleveres. Ved aktivering vil den mye større, ønskede dosen nå pasienten. There are a large number of inactive or precursor forms of the therapeutic agent and corresponding activating substance which are suitable for the present invention. These include that the therapeutic agent is in the form of a powder, crystals in ionized form, is bound to an ion exchange resin or covalently bound via unstable bonds to an immobilizing unit, is embedded in a polymer matrix, is encapsulated with a suitable material or is in the form of a precursor or prodrug. Many other forms will be apparent to the person skilled in the art and lie within the scope of the present invention. Preferably, this inactive form of the therapeutic agent will not traverse the skin and/or at least one barrier of the system between the therapeutic agent and the skin (or removable, protective layer 8). This can be exemplified by the application of an acidic medicine, where the ionized species penetrate to a small extent, but the free acid penetrates the relevant barrier to a much greater extent and penetrates freely through the skin. After application, but before activation, only a very low dose should be delivered. Upon activation, the much larger, desired dose will reach the patient.

De aktiverende stoffene er hvilke som helst av egnede stoffer som endrer formen av det terapeutiske midlet til en form som avleverer den ønskede dosen til pasienten med den ønskede hastigheten. Disse innbafatter oppløsningsmidler så som vann, alkohol, osv.; pH-regulatorer så som buffere, syrer eller baser, som frigjør de tilsvarende sure eller basiske midlene som virker som frie syrer eller baser på huden, saltoppløs-ninger for å eluere legemidlet; enzymer eller katalysatorer for å spalte ustabile bindinger, oppsvellingsmidler for å åpne mikroinnkapslingsporer; egnede reaktive spesies som genererer legemidlet fra prodrug eller forstadieformer; osv. The activating agents are any suitable substances that change the form of the therapeutic agent into a form that delivers the desired dose to the patient at the desired rate. These include solvents such as water, alcohol, etc.; pH regulators such as buffers, acids or bases, which release the corresponding acidic or basic agents that act as free acids or bases on the skin, saline solutions to elute the drug; enzymes or catalysts to cleave unstable bonds, swelling agents to open microencapsulation pores; suitable reactive species that generate the drug from prodrug or precursor forms; etc.

Et alternativ av oppfinnelsen hvori det ikke er nødvendig å endre formen av det terapeutiske midlet er i tilfelle et legemiddel som krever en fluksforbedrer for å trenge gjennom intakt hud. Inntil aktivering holdes fluksforbedreren i det andre reservoaret. Ved aktivering brytes den separerende barrieren og det fluksforbedrende midlet kan nå lette legemiddelavleveringen. An alternative of the invention in which it is not necessary to change the form of the therapeutic agent is in the case of a drug that requires a flux enhancer to penetrate intact skin. Until activation, the flux improver is held in the second reservoir. Upon activation, the separating barrier is broken and the flux-enhancing agent can now facilitate drug delivery.

I andre utførelser endres barrieren mellom legemijdlet og huden (eller fjernbart, beskyttende lag 8) i stedet for det terapeutiske midlet, for å oppnå aktivering. Et slikt system er eksemplifisert i fig. 8. I denne figuren kan gjennomtrengelig membran 6 være en xerogel eller en ionisk gel som ikke er gjennomtrengelig for legemidlet eller legemiddelpreparatet inntil det hydratiseres. Kammer B vil inneholde vann eller buffer I en vann-ugjennomtrengelig omhyll ing av membran A og A'. Avhengig av de ønskede egenskapene kan aktivering oppnås ved selektivt å bryte sideveggene av kammer B (vegger A') og hydratisere xerogelen eller øke hydratiseringen av den ioniske gelmembranen 6. Etter å være hydratisert, vil porene i membranen 6 tillate passasje av legemidlet i reservoar 2. Et typisk eksempel er en kryssbundet polyakrylsyremembran 6 og et basisk aktiverende middel. Når vegger A' brytes, vil polyakrylsyreporene åpnes under innvirkning av det basiske aktiverende midlet slik at legemidlet som skal administreres kan migrere gjennom systemet. In other embodiments, the barrier between the drug and the skin (or removable, protective layer 8) rather than the therapeutic agent is altered to achieve activation. Such a system is exemplified in fig. 8. In this figure, permeable membrane 6 can be a xerogel or an ionic gel which is impermeable to the drug or drug preparation until it is hydrated. Chamber B will contain water or buffer in a water-impermeable envelope of membranes A and A'. Depending on the desired properties, activation can be achieved by selectively breaking the side walls of chamber B (walls A') and hydrating the xerogel or increasing the hydration of the ionic gel membrane 6. After being hydrated, the pores in the membrane 6 will allow passage of the drug into the reservoir 2 A typical example is a cross-linked polyacrylic acid membrane 6 and a basic activating agent. When walls A' are broken, the polyacrylic acid pores will be opened under the influence of the basic activating agent so that the drug to be administered can migrate through the system.

I de monolitiske systemene beskrevet ovenfor kan det aktiverende midlet, i stedet for å endre legemidlet fra eller oppløsellggjøre legemidlet som finnes i det monolitiske laget, endre egenskapene for det monolitiske laget selv. For eksempel kan et legemiddel som i seg selv er upåvirket av det aktiverende midlet, immobiliseres i det monolitiske laget på grunn av porestørrelsen. Så lenge porestørrelsen er liten, kan legemidlet ikke migrere, men ellers ville migrering og gjennomtrengning av huden være mulig. Ved kontakt mellom det aktiverende stoffet og matriksen i form av monolitisk lag, vil matriksen svelle, porene ekspandere og tillate migrering av legemidlet. In the monolithic systems described above, the activating agent, instead of changing the drug from or solubilizing the drug present in the monolithic layer, can change the properties of the monolithic layer itself. For example, a drug that is itself unaffected by the activating agent can be immobilized in the monolithic layer due to the pore size. As long as the pore size is small, the drug cannot migrate, but otherwise migration and penetration of the skin would be possible. Upon contact between the activating substance and the matrix in the form of a monolithic layer, the matrix will swell, the pores will expand and allow migration of the drug.

Selv om i det vesentlige et hvilket som helst legemiddel kan aministreres transdermalt (se f.eks. US-patentene 3.598.122; 3.598.123; 3.742.951; 3.797.494; 3.948.254; 3.996.934; 4.284.444 og 4.597.961; osv.) med foreliggende system, er det spesielt nyttig å anvende foreliggende oppfinnelse for å administrere et legemiddel valgt fra: anti-tuberkulosemidler, så som isoniazid og rifampin; analgetiske midler så som fentanyl og sufentanyl; muskelavslappende midler, så som baclofen;3-adrenerge reseptoragonister og anti-astmamidler, så som teofyllin, formoterol, og terbutalin; steroider, så som estradiol, progesteron, metyltestosteron, og desoksy-cortikosteron; anti-kolinerge midler, så som scopolamin og metscopolamin; vasodilatorer, så som nitroglycerln; anti-hypentensjonsmidler, så som metoprolol; antihistaminer, så som triprolidin, tripelenamin, og difenhydramin; kolinerge midler, så som arekolin; CNS-stimulerende midler, så som metylfenidat og niketimid; angiotensin-omvandlende enzyminhi-bitorer, så som 3-[(5-amino-l-karboksy)pentyl-amino]-1-karboksymetyl-2,3,4, 5 - tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on ; nikotin, fysostigmin og nalokson. Den eneste begrensningen på anvendelsen av dette systemet for et legemiddel for transdermal anvendelse er at legemidlet har minst en form som trenger gjennom huden og eventuelle barrierer av systemet mellom legemiddelreservoaret og huden. Dersom et toplsk legemiddel administreres, er den eneste begrensningen at det finnes minst en form av legemidlet som kan migrere gjennom system-barrierene mellom legemiddelreservoaret og huden. Although essentially any drug can be administered transdermally (see, e.g., US Patents 3,598,122; 3,598,123; 3,742,951; 3,797,494; 3,948,254; 3,996,934; 4,284,444 and 4,597,961; etc.) with the present system, it is particularly useful to use the present invention to administer a drug selected from: anti-tuberculosis agents, such as isoniazid and rifampin; analgesics such as fentanyl and sufentanyl; muscle relaxants, such as baclofen; 3-adrenergic receptor agonists and anti-asthmatics, such as theophylline, formoterol, and terbutaline; steroids, such as estradiol, progesterone, methyltestosterone, and deoxycorticosterone; anti-cholinergic agents, such as scopolamine and metscopolamine; vasodilators, such as nitroglycerin; anti-hypertensive agents, such as metoprolol; antihistamines, such as triprolidine, tripelenamine, and diphenhydramine; cholinergic agents, such as arecoline; CNS stimulants, such as methylphenidate and niketimide; angiotensin-converting enzyme inhibitors, such as 3-[(5-amino-1-carboxy)pentyl-amino]-1-carboxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one; nicotine, physostigmine and naloxone. The only limitation on the use of this system for a drug for transdermal application is that the drug has at least one form that penetrates the skin and any barriers of the system between the drug reservoir and the skin. If a topical drug is administered, the only limitation is that there is at least one form of the drug that can migrate through the systemic barriers between the drug reservoir and the skin.

En foretrukket klasse av legemidler for anvendelse i systemene ifølge oppfinnelsen er fentanyl, sufentanyl, terbutalin, formoterol, teofyllin, estradiol, progesteron, scopolamin, nitroglycerin, triprolidin, tripelenamin, difenhydramin. arecolin, nikotin, og 3-[(5-amIno-l-karboksy)pentyl-amino]-1-karboksymetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on. En enda mer foretrukket gruppe av legemidler for anvendelse 1 oppfinnelsen innbefatter: arecolin, nikotin, progesteron, triprolidin, difenhydramin, formoterol, scopolamin, nitroglycerin og estradiol. Et mest foretrukket legemiddel for administrering ved hjelp av oppfinnelsen er valgt fra arekolin, nikotin, scopolamin, nitroglycerin og estradiol. A preferred class of drugs for use in the systems according to the invention are fentanyl, sufentanyl, terbutaline, formoterol, theophylline, estradiol, progesterone, scopolamine, nitroglycerin, triprolidine, tripelenamine, diphenhydramine. arecoline, nicotine, and 3-[(5-amino-1-carboxy)pentyl-amino]-1-carboxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one. An even more preferred group of drugs for use in the invention includes: arecoline, nicotine, progesterone, triprolidine, diphenhydramine, formoterol, scopolamine, nitroglycerin and estradiol. A most preferred drug for administration by means of the invention is selected from arecoline, nicotine, scopolamine, nitroglycerin and estradiol.

Oppfinnelsen skal beskrives ytterligere ved hjelp av de følgende, ikke-begrensende, eksemplene. The invention shall be further described by means of the following, non-limiting, examples.

Eksempel 1: MembransvstemExample 1: Membrane system

Dette eksemplet er basert på figurene 1 og 2. Det transdermale systemet som er beskrevet har en frigivense overflate for aktivt legemiddel på 10 cm^, og er fremstilt ifølge oppfinnelsen på følgende måte: Et polyisobutylen-basert kontaktklebemlddel oppløst i heksan støpes på en 75 mikrometer tykk film av sylanisert polyester. Etter tørking av klebemidlet lamineres klebemiddelsiden av sammensetningen til en 100 mikrometer tykk membran av etylen-vinylacetat (EVA) kopolymer slik at det etterlates en stripe på en side som er fri for klebemiddel. Innholdet av reservoar 2, som inneholder legemidlet, og reservoar 3, som inneholder baseaktivatoren, dispergeres samtidig side om side på EVA-kopolymersiden av det omtalte laminatet i senteret av reservoarene 2 og 3. Reservoar 2 inneholder 183,6 mg av en arekolinhydrobromid-salve bestående av 58, 5% arekolin HBr, 1, 7% "CARBOPOL 934P" This example is based on Figures 1 and 2. The transdermal system described has a release surface for active drug of 10 cm^, and is produced according to the invention in the following way: A polyisobutylene-based contact adhesive part dissolved in hexane is cast on a 75 micrometer thick film of silanized polyester. After drying of the adhesive, the adhesive side of the composition is laminated to a 100 micrometer thick membrane of ethylene-vinyl acetate (EVA) copolymer leaving a strip on one side free of adhesive. The contents of reservoir 2, containing the drug, and reservoir 3, containing the base activator, are simultaneously dispersed side by side on the EVA copolymer side of said laminate in the center of reservoirs 2 and 3. Reservoir 2 contains 183.6 mg of an arecoline hydrobromide ointment consisting of 58.5% arecoline HBr, 1.7% "CARBOPOL 934P"

(som et geleringsmiddel) og 39,8$ vann. (183,6 mg av denne salven inneholder 107,4 mg eller 0,455 mmol arekolin HBr). reservoar 3 inneholder 121,3 mg av en kaliumkarbonatsalve bestående av 51,88$ kaliumkarbonat, 1,57$ "CARBOPOL 934" (som (as a gelling agent) and 39.8$ water. (183.6 mg of this ointment contains 107.4 mg or 0.455 mmol arecoline HBr). reservoir 3 contains 121.3 mg of a potassium carbonate ointment consisting of 51.88$ potassium carbonate, 1.57$ "CARBOPOL 934" (which

et geleringsmiddel) og 46,58$ vann. (121,3 mg av denne salven Inneholder 62,39 mg eller 0,455 mmol kaliumkarbonat.) a gelling agent) and 46.58$ water. (121.3 mg of this ointment contains 62.39 mg or 0.455 mmol of potassium carbonate.)

En 80 mikrometer tykk baksidefilm (5) av polyester med et EVA varmeforseglbart belegg påføres over de dispergerte delene av reservoarsalver 2 og 3, varmeforsegles ved omkretsen og gjennom sentrum, slik at reservoarene 2 og 3 separeres. Omkretsen består av en ikke-destruktiv forsegling, mens forsegling 4 består av en trykkfølsom forsegling som brytes ved 68,95 kPa. An 80 micrometer thick backing film (5) of polyester with an EVA heat-sealable coating is applied over the dispersed portions of reservoir salves 2 and 3, heat-sealed at the perimeter and through the center, so that the reservoirs 2 and 3 are separated. The perimeter consists of a non-destructive seal, while seal 4 consists of a pressure-sensitive seal that breaks at 68.95 kPa.

Systemet aktiveres av brukeren ved at forseglingen 4 brytes og innholdet av reservoar 2 og 3 blandes. Den membran-ugjennomtrengelige saltformen av legemidlet omvandles derved ved hjelp av baseaktivatoren til en membran-gjennomtrengellg form, den frie basen. Innretningen har en frigivelsesoverflate for aktivt legemiddel på 10 cm<2>og avleverer 22,5 mg fri base i løpet av 24 timer in vitro. The system is activated by the user by breaking the seal 4 and mixing the contents of reservoirs 2 and 3. The membrane-impermeable salt form of the drug is thereby converted by means of the base activator into a membrane-permeable form, the free base. The device has a release surface for active drug of 10 cm<2> and delivers 22.5 mg of free base within 24 hours in vitro.

Eksempel 2: Fast matriksExample 2: Fixed matrix

Et transdermalt legemiddel-avleveringssystem ifølge oppfinnelsen, som angitt i fig. 4, fremstilles som følger: Et legemiddelreservoar med fast matriks (3) fremstilles ved å ekstrudere etylenvinylacetat (EVA)-kopolymer blandet med arekolinhydrobrom som en ca. 200 mikrometer tykk film, derved dannes en porøs monolitisk matrisk inneholdende 50 til 60 vekt-$ legemiddel. Legemiddel/polymerskriver, svarende til de ønskede overflatearealene for systemet, utstemples deretter fra den ekstruderte filmen. En trykkfølsom membran (10 i fig. 3) fremstilles ved å laminere en på forhånd perforert EVA-film (ca. 50 mikrometer tykk) med en kontinuerlig EVA-film (ca. 10 mikrometer tykk) slik at det dannes et netto membranlaminat (60 mikrometer tykt) bestående av en strukturelt forsterket film med uforsterkede områder svarende til graden av perforering i den laminerte filmen. Ettersom mekanisk trykk påføres over membranen, brytes de ikke-forsterkede perforeringene selektivt. En alternativ teknikk for fremstilling av en svekket søm i en membran er å dybdesplitte en EVA-membran (ca. 70+ mikrometer tykk) slik at det dannes strukturelt svekkede punkter ved dybde ca. 60 mikrometer i filmen. Ettersom trykk pålegges over filmen, vil de kontrollerte dybdeskårne områdene selektivt brytes. En aktivatorsalve (2 i fig. 4) dispergeres på overflaten av den trykkfølsomme membranen (10 i fig. 4) og en fylt vaeskeforsegling dannes mellom den trykkfølsomme membranen og baksidefilmen (5 i fig. 4). En fast matriks legemiddel/polymerskive (3 i fig. 4) anbringes deretter på membranoverflaten av et hastighetskontrollerende membran/klebemlddellamlnat (henholdsvis 6 oh 7) og en ytre destruktiv forsegling dannes mellom den hastighetskontrollerende membranen (6 i fig. 4) gjennom den trykkfølsomme membranen (10 i fig. 4) til baksidelaget. Systemet aktiveres ved å pålegge trykk på toppen av baksidefilmen 5, derved brytes den trykkfølsomme membranen 2. Aktivatorsalven trekkes deretter inn i fast legemiddel/polymermatriks 3 ved hjelp av kapillarspenning og osmotisk trykk, derved omvandles ugjennomtrengelig arekolin HBr til gjennomtrengelig arekolin fri base. Materialer, legemiddelformer, aktivatorer og hastighetskontrollerende membraner beskrevet i de foregående eksemplet, kan anvendes ved denne utførelsen for fast matrikssystem. A transdermal drug delivery system according to the invention, as indicated in fig. 4, is prepared as follows: A solid matrix drug reservoir (3) is prepared by extruding ethylene vinyl acetate (EVA) copolymer mixed with arecoline hydrobromide as an approx. 200 micrometer thick film, thereby forming a porous monolithic matrix containing 50 to 60 wt.-$ drug. Drug/polymer printer, corresponding to the desired surface areas for the system, is then stamped from the extruded film. A pressure-sensitive membrane (10 in Fig. 3) is made by laminating a pre-perforated EVA film (about 50 micrometers thick) with a continuous EVA film (about 10 micrometers thick) to form a net membrane laminate (60 micrometer thick) consisting of a structurally reinforced film with unreinforced areas corresponding to the degree of perforation in the laminated film. As mechanical pressure is applied across the membrane, the non-reinforced perforations are selectively broken. An alternative technique for producing a weakened seam in a membrane is to depth split an EVA membrane (approx. 70+ micrometers thick) so that structurally weakened points are formed at a depth of approx. 60 micrometers in the film. As pressure is applied across the film, the controlled depth cut areas will selectively break. An activator ointment (2 in Fig. 4) is dispersed on the surface of the pressure-sensitive membrane (10 in Fig. 4) and a filled liquid seal is formed between the pressure-sensitive membrane and the backing film (5 in Fig. 4). A solid matrix drug/polymer disk (3 in Fig. 4) is then placed on the membrane surface of a rate-controlling membrane/adhesive matrix (6 and 7, respectively) and an outer destructive seal is formed between the rate-controlling membrane (6 in Fig. 4) through the pressure-sensitive membrane (10 in fig. 4) to the back layer. The system is activated by applying pressure to the top of the backing film 5, thereby breaking the pressure-sensitive membrane 2. The activator ointment is then drawn into the solid drug/polymer matrix 3 by means of capillary tension and osmotic pressure, thereby converting impermeable arecoline HBr into permeable arecoline free base. Materials, pharmaceutical forms, activators and rate-controlling membranes described in the preceding example can be used in this embodiment for solid matrix systems.

Eksempel 3:Example 3:

Dette eksemplet er basert på fig. 1 og 2. Det transdermale systemet har en frigivelsesoverflate for aktivt legemiddel på 10 cm<2>og fremstilles ifølge oppfinnelsen på følgende måte: Et silikonbasisadhesiv varmesmeltes på en 75 mikrometer tykk film av fluorkarbon-behandlet polyester. Klebemiddelsiden av sammensetningen lamineres til en 75 mikrometer membran av etylen-vinylacetat (EVA)-kopolymer. Innholdet av reservoar 2, inneholdende legemidlet, reservoar 3, inneholdende baseaktivatoren, anbringes samtidig side om side på EVA-kopolymerens side av det omtalte laminatet i sentrum av reservoarene 2 og 3. Reservoar 2 inneholder 157,7 mg av en nikotin 2HCl-salve bestående av 44,9$ nikotin 2HC1, 3,8$ "Carbopol 934P" (som et geleringsmiddel) og 48,7$ vann. This example is based on fig. 1 and 2. The transdermal system has a release surface for active drug of 10 cm<2> and is produced according to the invention in the following way: A silicone base adhesive is heat-melted onto a 75 micrometer thick film of fluorocarbon-treated polyester. The adhesive side of the composition is laminated to a 75 micrometer membrane of ethylene-vinyl acetate (EVA) copolymer. The contents of reservoir 2, containing the drug, reservoir 3, containing the base activator, are simultaneously placed side by side on the EVA copolymer side of the aforementioned laminate in the center of reservoirs 2 and 3. Reservoir 2 contains 157.7 mg of a nicotine 2HCl ointment consisting of 44.9$ nicotine 2HC1, 3.8$ "Carbopol 934P" (as a gelling agent) and 48.7$ water.

(157,7 mg av denne salven inneholder 70,8 mg eller 0,301 mmol nikotin 2HC1.) Reservoar 3 inneholder 226 mg av en natrium-hydroksydsalve bestående av 14,2$ natriumhydroksyd, 2,7$ "Carbopol 934P" (som et geleringsmiddel) og 83,1 $ vann, (226 mg av denne salven inneholder 32,1 mg eller 0,802 mmol natriumhydroksyd). (157.7 mg of this ointment contains 70.8 mg or 0.301 mmol of nicotine 2HC1.) Reservoir 3 contains 226 mg of a sodium hydroxide ointment consisting of 14.2% sodium hydroxide, 2.7% "Carbopol 934P" (as a gelling agent ) and 83.1 $ of water, (226 mg of this ointment contains 32.1 mg or 0.802 mmol of sodium hydroxide).

En 80 mikrometer tykk baksidefilm 5 av polyester med et EVA-varmeforseglbart belegg anbringes over porsjonene av reservoarsalver 2 og 3, varmeforsegles ved omkretsen og gjennom sentrum, derved separeres reservoarene 2 og 3. Omkretsen består av en ikke-destruktiv forsegling, mens forsegling 4 består av en trykkfølsom forsegling som brytes ved 68,95 kPa. An 80 micrometer thick polyester backing film 5 with an EVA heat-sealable coating is placed over portions of reservoir salves 2 and 3, heat-sealed at the perimeter and through the center, thereby separating reservoirs 2 and 3. The perimeter consists of a non-destructive seal, while seal 4 consists of of a pressure-sensitive seal that breaks at 68.95 kPa.

Systemet aktiveres av brukeren ved at forseglingen 4 brytes og innholdet av reservoar 2 og 3 blandes. Den membran-ugjennomtrengelige saltformen av legemidlet omvandles derved ved hjelp av baseaktivatoren til den membran-gjennomtrengelige formen, den frie basen. Innretningen har en frigivelsesoverflate for aktivt legemiddel på 10 cm<2>og avgir 16,5 mg fri basse i løpet av 24 timer In vitro. The system is activated by the user by breaking the seal 4 and mixing the contents of reservoirs 2 and 3. The membrane-impermeable salt form of the drug is thereby converted by means of the base activator into the membrane-permeable form, the free base. The device has a release surface for active drug of 10 cm<2> and emits 16.5 mg of free bass within 24 hours In vitro.

Eksempel 4:Example 4:

Et transdermalt legemiddel-avgivelsessystem ifølge oppfinnelsen, i det vesentlige som i fig. 5 (membran 6 og reservoar 3 er eliminert), fremstilles som følger: Et monolitisk legemlddelreservoar med fast matriks fremstilles ved å ekstrudere polyetylenvinylacetat (EVA) blandet med arekolinhydrobromid som en ca. 200 mikrometer tykk film, derved dannes en porøs monolitisk matriks inneholdende 50 til 60 vekt-$ legemiddel. Legemiddel/polymerskiver, svarende til overflatearealene for det ønskede systemet, utstemples deretter fra den ekstruderte filmen. En trykkfølsom membran (10 i fig. 3) fremstilles ved å laminere en på forhånd perforert EVA-film (ca. 50 mikrometer tykk) med en kontinuerlig EVA-film (ca. 10 mikrometer tykk) slik at det dannes et netto membranlaminat (60 mikrometer tykt) bestående av en strukturelt forsterket film med uforsterkede arealer svarende til graden av perforering i den laminerte filmen. Ettersom mekanisk trykk pålegges over membranen, brytes den ikke-forsterkede perforeringen selektivt. En alternativ teknikk for fremstilling av en svekket søm i en membran, er å dybdeskjære en EVA-membran (ca. 70 mikrometer tykk) slik at det dannes strukturelt svekkede punkter ca. 60 mikrometer dypt inne i filmen. Ettersom trykk pålegges over filmen, vil de kontrollerte dybdeskårede områdene selektivt brytes. En aktivatorsalve (ved areal 2 i fig. 3) omfattende 121,3 mg K2C03-salve bestående av 51,88$ K2C03, 1,57$ "carbopol 934P" A transdermal drug delivery system according to the invention, substantially as in fig. 5 (membrane 6 and reservoir 3 are eliminated), is produced as follows: A monolithic solid matrix reservoir is produced by extruding polyethylene vinyl acetate (EVA) mixed with arecoline hydrobromide as an approx. 200 micrometer thick film, thereby forming a porous monolithic matrix containing 50 to 60 wt.-$ drug. Drug/polymer discs, corresponding to the surface areas of the desired system, are then stamped from the extruded film. A pressure-sensitive membrane (10 in Fig. 3) is made by laminating a pre-perforated EVA film (about 50 micrometers thick) with a continuous EVA film (about 10 micrometers thick) to form a net membrane laminate (60 micrometer thick) consisting of a structurally reinforced film with unreinforced areas corresponding to the degree of perforation in the laminated film. As mechanical pressure is applied across the membrane, the non-reinforced perforation is selectively broken. An alternative technique for producing a weakened seam in a membrane is to deep-cut an EVA membrane (approx. 70 micrometers thick) so that structurally weakened points are formed approx. 60 micrometers deep inside the film. As pressure is applied across the film, the controlled depth scored areas will selectively break. An activator ointment (at area 2 in Fig. 3) comprising 121.3 mg of K2C03 ointment consisting of 51.88$ K2C03, 1.57$ "carbopol 934P"

(et gelerIngsmiddel) og 46,58$ vann, anbringes på overflaten av den trykkfølsomme membranen (10 1 fig. 3) og en ikke-destruktiv forsegling dannes mellom den trykkfølsomme membranen og en baksidefilm (5 i fig. 3) av polyester som har et EVA-varmeforseglbart belegg. Fast matrikslegemiddel/poly-merskiven belegges deretter med klebemiddel (skive pluss klebemiddel er angitt med 7 i fig. 3) og anbringes på den perforerte eller dybdeskårende overflaten av membran 10. Endelig plasseres en 75 mikrometer tykk film av sylanisert polyester (8 i fig. 3) over den eksponerte klebemiddelover-flaten av fast matrikslegemiddel/polyesterskiven. Systemet aktiveres ved å pålegge trykk på toppen av den bakre filmen 5, derved brytes den trykkfølsomme membranen 10. Aktivatorsalven trekkes deretter inn i fast legemiddel/polymer-matriksen ved kapillarspenning og osmotisk trykk, derved omvandles ugjennomtrengelig arekolin HBr til gjennomtrengelig arekolonfri base. (a gelling agent) and 46.58$ water, is placed on the surface of the pressure-sensitive membrane (10 1 Fig. 3) and a non-destructive seal is formed between the pressure-sensitive membrane and a backing film (5 in Fig. 3) of polyester having an EVA heat-sealable coating. The solid matrix drug/polymer disc is then coated with adhesive (disc plus adhesive is indicated by 7 in Fig. 3) and placed on the perforated or deep-scored surface of membrane 10. Finally, a 75 micrometer thick film of silanized polyester is placed (8 in Fig. 3) over the exposed adhesive surface of the solid matrix drug/polyester disc. The system is activated by applying pressure to the top of the rear film 5, thereby breaking the pressure-sensitive membrane 10. The activator ointment is then drawn into the solid drug/polymer matrix by capillary tension and osmotic pressure, thereby converting impermeable arecoline HBr into permeable arecoline-free base.

Claims

1. Method for transdermal or topical activation 1 a drug delivery system comprising an occlusive backing layer; a reservoir of activating agent; a reservoir of therapeutic substance; a frangible membrane or seal forming a boundary or wall for said reservoir of activating agent impermeable to said activating agent and said therapeutic agent; and a removable protective layer, characterized in that the breakable membrane or seal is broken by action of a user of the system or another person just before or after application of the system to the patient's skin so that the activating substance can act on the contents of the reservoir of therapeutic substance itself and/or on the barrier between the reservoir of therapeutic agent and the removable layer or skin, whereby the system is activated so that the rate of release of the therapeutic agent is initiated or increased.

2. Method for transdermal or topical activation in a drug delivery system according to claim 1, characterized in that the therapeutic substance is modified by the activating substance after the breakable seal or the breakable membrane is broken.

3. Method for transdermal or topical activation in a drug delivery system according to claim 1, character 1-sert in that the activating substance changes the permeability properties of at least one barrier of said system placed between the therapeutic substance and removable layer or b) skin.

4. Method for transdermal or topical activation in a drug delivery system According to claim 1, characterized in that the therapeutic substance, before activation, is present in a precursor form selected from a powder, an ionized species, a solution in a first solvent which has a high affinity for the therapeutic agent, but which is unable to penetrate at least one of said barriers, bound to an ion exchange resin or covalently linked via unstable bonds to an immobilized entity, a dispersion in a non-solvent for the therapeutic agent, a precursor of the active form of the therapeutic substance, and a prodrug of the active form of the therapeutic substance, and said activating substance is capable of converting the first form into an active form thereof.

5 . Method for transdermal or topical activation in a drug delivery system according to claim 1, characterized in that the breakable membrane and the breakable seal is a membrane and a seal that is selectively broken compared to other membranes, seals and layers of said system.

6. Method for transdermal or topical activation in a drug delivery system according to claim 5, characterized in that the breakable seal is a heat seal that is no larger than approx. 1/6 as wide as every other heat seal of the same material in said system.

7. Method for transdermal or topical activation in a drug delivery system according to claim 4, characterized in that the inactive therapeutic system is present as an acid addition salt and the activating substance is a base.

8. Method for transdermal or topical activation in a drug delivery system according to claim 4, characterized in that the inactive therapeutic substance is present as the hydrohalide of arecoline or nicotine, and the activating substance is a carbonate salt or a sodium hydroxide.

9. Method for transdermal or topical activation in a drug delivery system according to claim 8, characterized in that the inactive therapeutic substance is present as the hydrochloride of nicotine and the activating substance is sodium hydroxide.