NO863165L - PROCEDURE FOR IMPROVED FIGHTING RHINOVIRUS INFECTION. - Google Patents
PROCEDURE FOR IMPROVED FIGHTING RHINOVIRUS INFECTION.Info
- Publication number
- NO863165L NO863165L NO863165A NO863165A NO863165L NO 863165 L NO863165 L NO 863165L NO 863165 A NO863165 A NO 863165A NO 863165 A NO863165 A NO 863165A NO 863165 L NO863165 L NO 863165L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- interferon
- antiviral agent
- rhinovirus
- mixture according
- phases
- Prior art date
Links
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 56
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 56
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 53
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 26
- IWKXBHQELWQLHF-CAPFRKAQSA-N (ne)-n-[(2-amino-3-propan-2-ylsulfonylbenzimidazol-5-yl)-phenylmethylidene]hydroxylamine Chemical group C1=C2N(S(=O)(=O)C(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=N\O)\C1=CC=CC=C1 IWKXBHQELWQLHF-CAPFRKAQSA-N 0.000 claims description 19
- 229950008161 enviroxime Drugs 0.000 claims description 19
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 claims description 7
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 6
- IZRDKZYYVCGVRH-JXMROGBWSA-N (e)-1-(4-ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical group COC1=CC(OCC)=CC(O)=C1C(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 IZRDKZYYVCGVRH-JXMROGBWSA-N 0.000 claims description 3
- SJERGDGMNSFZJB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C2=CC=C(Cl)C=C2C(Cl)CC1C1=CC=CC=C1 SJERGDGMNSFZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical group 0.000 claims description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 1
- 239000011873 medical mixture Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- YNJFYAVGJCAZGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-2-phenyl-3,4-dihydrochromene Chemical compound ClC1CC2=CC=CC=C2OC1(Cl)C1=CC=CC=C1 YNJFYAVGJCAZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical group O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- -1 DCF Chemical compound 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003115 checkerboard titration Methods 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 231100001225 mammalian toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IWKXBHQELWQLHF-UHFFFAOYSA-N n-[(2-amino-3-propan-2-ylsulfonylbenzimidazol-5-yl)-phenylmethylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)C(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=NO)C1=CC=CC=C1 IWKXBHQELWQLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
Description
FREMGAGNSMÅTE VED FORBEDRET BEKJEMPELSE AV RHINOVIRUSINFEKSJON PROGRESS IN IMPROVED COMBAT OF RHINOVIRUS INFECTION
Foreliggende oppfinnelse omhandler behandling, kontroll og forebyggelse av virale respiratoriske infeksjoner og spesielt vanlige forkjølelsesinfeksjoner forårsaket av rhinovirus. The present invention relates to the treatment, control and prevention of viral respiratory infections and in particular common cold infections caused by rhinovirus.
Forsøk å fremskaffe antivirale substanser anvendelige i bekjempelse- av respiratoriske infeksjoner har blitt foretatt i mange år med relativt begrenset suksess. Substanser med sterk antiviral aktivitet har faktisk blitt oppdaget men problemet å erholde effektiv distribusjon av disse legemidler i pusterøret slik at de når målcellene har enda ikke blitt løst. Dette er likeledes sant for interferonene som fra den tidligste tid etter deres oppdagelse i 1957 ga et håp om å kontrollere vanlig forkjølelse og andre luft-veisinfeksjoner og ble underkastet forskjellige kliniske forsøk. Den iboende egenskap til interferonene å under-trykke forkjølelse og å være effektive i profylakse når de tilføres i tilstrekkelige mengder har utvilsomt blitt etab-lert og medøkende kjennskap til de forskjellige klasser av interferoner som eksisterer, alfa, beta og gamma, har antiviral aktivitet mot respiratoriske virus blitt bekreftet med alle kjente typer av alfaklassen og er sannsynlig og likeledes ble påvist for beta og gamma-klassen av interferon. Attempts to provide antiviral substances useful in combating respiratory infections have been made for many years with relatively limited success. Substances with strong antiviral activity have indeed been discovered, but the problem of obtaining effective distribution of these drugs in the respiratory tract so that they reach the target cells has not yet been solved. This is also true for the interferons which from the earliest time after their discovery in 1957 gave hope to control the common cold and other respiratory tract infections and were subjected to various clinical trials. The inherent property of the interferons to suppress colds and to be effective in prophylaxis when administered in sufficient quantities has undoubtedly been established and with increasing knowledge of the different classes of interferons that exist, alpha, beta and gamma, have antiviral activity against respiratory viruses have been confirmed with all known types of the alpha class and are likely and likewise were demonstrated for the beta and gamma class of interferon.
I relasjon ti landre virus har muligheten å oppnå større suksess ved kontroll av virusinfeksjoner ved hjelp av synergisitiske kombinasjoner av forskjellige midler blitt vurdert og forskjellige eksperimenter har blitt rapportert. Generelt har resultatene vært mindre klare og i enkelte tilfeller skuffende og til og med en kontraindikasjon for terapi eller profylakse. In relation to other viruses, the possibility of achieving greater success in controlling viral infections by means of synergistic combinations of different agents has been considered and various experiments have been reported. In general, the results have been less clear and in some cases disappointing and even a contraindication for therapy or prophylaxis.
Det har nå blitt funnet mulig å erholde uventede og bemerk-elsesverdig høye synergistiske effekter når interferoner kombineres med ikke-interferon antivirale midler. It has now been found possible to obtain unexpected and remarkably high synergistic effects when interferons are combined with non-interferon antiviral agents.
Følgelig består foreliggende oppfinnelse av den synergistiske kombinasjon av et ikke-interferon antiviralt middel aktivt mot rhinovirus og et interferon for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse ved behandling eller forebyggelse av rhinovirusinfeksjon. Også innebefattet i bredden av foreliggende oppfinnelse er anvendelse av ikke-ineterferon antiviral substans aktivt mot rhinovirus og et interferon for fremskaffelse av en synergistisk medikament-kombinasjon av den antivirale substans og interferonet for tilføring i behandling eller forebyggelse av en rhinovirus-inf eks jon . Accordingly, the present invention consists of the synergistic combination of a non-interferon antiviral agent active against rhinovirus and an interferon for simultaneous, separate or sequential use in the treatment or prevention of rhinovirus infection. Also included in the scope of the present invention is the use of a non-interferon antiviral substance active against rhinovirus and an interferon to provide a synergistic drug combination of the antiviral substance and the interferon for administration in the treatment or prevention of a rhinovirus infection.
I tillegg er det innebefattet i bredden av foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av rhinovirusinfeksjon hvor et ikke-interferon-antiviralt middel aktivt mot rhinovirus og et interferon til-føres til en pasient hvorved rhinovirusinfeksjonen i pasienten behandles eller forebygges ved synergistisk aktivitet mot rhinoviruset av det ikke-interferon antivirale middel og interferonet. In addition, the scope of the present invention includes a method for the treatment or prevention of rhinovirus infection where a non-interferon antiviral agent active against rhinovirus and an interferon are administered to a patient, whereby the rhinovirus infection in the patient is treated or prevented by synergistic activity against the rhinovirus of the non-interferon antiviral agent and the interferon.
Signifikante og i enkelte tilfeller eksepsjonelt høye nivå av synergisme har blitt erholdt med humane typer alfa, beta og gamma-interferoner når de kombineres med viktige ikke-interferon antivirale legemidler som for tiden fremdeles er under evaluering som antivirale midler i seg selv. Det vil være relativt enkelt i lys av eksperimentelle data angitt her å bestemme tilfellene hvor synergisme kan komme av kombinasjonen av ethvert interferon og ethvert antiviralt middel aktivt mot rhinovirus. Dette vil gå klart frem fra de spesifikke eksempler som følger. Significant and in some cases exceptionally high levels of synergism have been obtained with human types of alpha, beta and gamma interferons when combined with important non-interferon antiviral drugs that are currently still under evaluation as antiviral agents per se. It will be relatively easy in light of the experimental data set forth herein to determine the cases where synergism may result from the combination of any interferon and any antiviral agent active against rhinovirus. This will be clear from the specific examples that follow.
Eksempel 1Example 1
Dette eksempel viser inhiberingen av replikasjon av et rhinovirus type 2 av gammainterferon i kombinasjon med legemiddelet enviroksim i WISH celler. De eksperimentelle resultater presenteres i tabell 1 som viser de antivirale aktiviteter av human type IFN og enviroksim når de tilføres separat og nivåene av disse substanser som kreves for å gi samme antivirale effekt når de tilføres i kombinasjon. Effektene på virusutbyttet er vist ved progressiv fortynning av de aktive substanser når de tilføres separat eller i kombinasjon. Del A av tabell 1 viser effekten av progressivt å redusere IFN konsentrasjonene ved fravær av enviroksim mens del B angir dette for enviroksim i fravær av IFN . I del C av tabell 1 er det vist progressiv fortynning av hver av komponentene i blandingen av de to substanser. Del A av tabell 1 viser hundre ganger reduksjon i virusutbyttet (fra 6,5 til 4,5) i fravær av to enheter/ml IFN . Del B viser en lignende reduksjon i nærvær av mellom 0,03 og 0,15 mg/ml enviroksim (2-amino-l-(isopropylsulfo-nyl)-6-( -hydroksyiminobenzyl)benzimidazol; like deler av syn- og antiisomere). Del C av tabell 1 viser at samme reduksjon dannes av en blanding inneholdende 0,03 enheter av IFN og ca. 0,0003 (utledet) mg av enviroksim. Denne dramatiske effekt er også vist av de to høyrestående kolonner som gir fortynningsreduksjonene fra stamoppløsningene av de to komponenter. This example shows the inhibition of replication of a rhinovirus type 2 by gamma interferon in combination with the drug enviroxime in WISH cells. The experimental results are presented in Table 1 showing the antiviral activities of human type IFN and enviroxime when administered separately and the levels of these substances required to produce the same antiviral effect when administered in combination. The effects on the virus yield have been shown by progressive dilution of the active substances when they are added separately or in combination. Part A of table 1 shows the effect of progressively reducing IFN concentrations in the absence of enviroxime, while part B indicates this for enviroxime in the absence of IFN. In part C of table 1, progressive dilution of each of the components in the mixture of the two substances is shown. Part A of Table 1 shows a hundredfold reduction in virus yield (from 6.5 to 4.5) in the absence of two units/ml of IFN. Part B shows a similar reduction in the presence of between 0.03 and 0.15 mg/ml enviroxime (2-amino-1-(isopropylsulfonyl)-6-( -hydroxyiminobenzyl)benzimidazole; equal parts syn- and antiisomers) . Part C of Table 1 shows that the same reduction is produced by a mixture containing 0.03 units of IFN and approx. 0.0003 (derived) mg of enviroxime. This dramatic effect is also shown by the two right-hand columns which give the dilution reductions from the stock solutions of the two components.
Tabell 1 viser også kombinasjonsindeksen (CI) som er bereg-net som beskrevet av Spector et al (1982), Am. J. Med. 73 suppl IA, 36-39, fra ligningen (Legemiddel 1) (Legemiddel 2)//Legemiddel 1 + Legemiddel 2) og (VC)). (Legemiddel 1), (Legemiddel 2), (Legemiddel 1 + Legemiddel 2) og (VC) er utbyttet av behandlet virus med (Legemiddel 1), (Legemiddel 2) kombinasjon av Legemiddel 1 og Legemiddel 2 og ubehand-let viruskontroll henholdsvis. Å ta den naturlige logaritme av ovenfor nevnte ligning gir Ci. Dersom CI = IN 1 = 0 er interaksjonen mellom legemidlene additiv, dersom Ci > 0 er interaksjonen synergistisk og dersom Ci < 0 er interaksjo nen mellom legemidlene antagonistisk. I dette tilfellet er Legemiddel 1 HuIFN og Legemiddel 2 enviroksim. IFN ble tilsatt 24 timer før virus. Enviroksim ble tilsatt med virus. Kulturene ble inokulert med moi 10 TCIDj-q av RVg, høstet etter 24 timer og så titrert. Rekombinant humant IFN var E.coli-derivert (D0002) med et titrat på 6,8 x IO<7>IU/ml. WISH celler ble dyrket ved 37°C i MEM (Gibco) tisatt 10% føtalt kalveserum (FBS), 1% glutamin, penicillin 100 enheter/ml og strptomycin 0,1 mg/ml. En laboratoriedyrket stamme av RV^ble dyrket i Ohio HeLa cell monolag holdt i BME tilsatt 2% FCS. Kulturer ble høstet ved fullcytopatisk effekt (CPE), frosset og opptint, klartgjort ved sentrifugering og supernatanten ble lagret ved -70°C. Table 1 also shows the combination index (CI) calculated as described by Spector et al (1982), Am. J. Med. 73 suppl IA, 36-39, from the equation (Drug 1) (Drug 2)//Drug 1 + Drug 2) and (VC)). (Drug 1), (Drug 2), (Drug 1 + Drug 2) and (VC) are the yield of treated virus with (Drug 1), (Drug 2) combination of Drug 1 and Drug 2 and untreated virus control respectively. Taking the natural logarithm of the above equation gives Ci. If CI = IN 1 = 0 the interaction between the drugs is additive, if Ci > 0 the interaction is synergistic and if Ci < 0 the interaction between the drugs is antagonistic. In this case, Drug 1 is HuIFN and Drug 2 is enviroxime. IFN was added 24 h before virus. Enviroxim was added with virus. The cultures were inoculated with moi 10 TCIDj-q of RVg, harvested after 24 hours and then titrated. Recombinant human IFN was E. coli derived (D0002) with a titer of 6.8 x 10<7>IU/ml. WISH cells were grown at 37°C in MEM (Gibco) supplemented with 10% fetal calf serum (FBS), 1% glutamine, penicillin 100 units/ml and streptomycin 0.1 mg/ml. A laboratory-grown strain of RV^ was grown in Ohio HeLa cell monolayers maintained in BME supplemented with 2% FCS. Cultures were harvested at full cytopathic effect (CPE), frozen and thawed, clarified by centrifugation and the supernatant stored at -70°C.
Eksempel 2Example 2
Dette eksempel viser inhiberingen i WISH celler (dyrket som beskrevet i eksempel 1) av et rhinovirus type 9 (dyrket og høstet som for RV2i eksempel 1) (100 TCID5Q/ml) av human type gamma interferon i kombinasjon med hver av de tre antivirale legemidler enviroksim, 4,6-dikloroflavan (DCF) og et chalcone (4'-etoksy-2'-hydroksy-4,6'-dimetoksy-chalcone. Resultatene er vist i tabell 2. I disse eksperimenter ble serielle fortynninger av begge legemidler foretatt, hvert i nærvær av den andre, i form av et sjakkbord på et mikrotitreringsbord. Tallene i de første to kolonner indikerer endepunktene av et legemiddel i nærvær av den indikerte konsentrasjon av det andre, og igjen går det frem at over et bredt konsentrasjonsområde er den mengden av begge legemidler som kreves vesentlig redusert sammenlignet med den hvor de virker alene. Størrelsen av disse reduk-sjoner er vist direkte i kolonnene 3 og 4 og den kombinerte inhibitoriske effekt er også uttrykt som FIC indeks som vist i siste kolonne. FIC indeks = (MIC av legemiddel A i kombinasjon)/(MIC av legemiddel A alene) + (MIC av legemiddel B i kombinasjon)/(MIC av legemiddel B alene). Tolk-ningen av indeksen er som følger: FIC indeks < 0,5: sig-nifikant synergisme; FIC indeks 0,5-0,9: antyder synergisme; FIC indeks 1: Effektene er additive; FIC indeks 1,1-1,9: Likegyldig eller delvis antagonisme; FIC indeks > 2: Antagonisme. This example shows the inhibition in WISH cells (cultured as described in example 1) of a rhinovirus type 9 (cultured and harvested as for RV2i example 1) (100 TCID5Q/ml) by human type gamma interferon in combination with each of the three antiviral drugs enviroxime, 4,6-dichloroflavan (DCF) and a chalcone (4'-ethoxy-2'-hydroxy-4,6'-dimethoxy-chalcone. The results are shown in Table 2. In these experiments, serial dilutions of both drugs were made , each in the presence of the other, in the form of a checkerboard on a microtiter table. The numbers in the first two columns indicate the endpoints of one drug in the presence of the indicated concentration of the other, again suggesting that over a wide concentration range the the amount of both drugs required to be significantly reduced compared to that where they act alone. The magnitude of these reductions is shown directly in columns 3 and 4 and the combined inhibitory effect is also expressed as FIC index as shown in the last column. F IC index = (MIC of drug A in combination)/(MIC of drug A alone) + (MIC of drug B in combination)/(MIC of drug B alone). The interpretation of the index is as follows: FIC index < 0.5: significant synergism; FIC index 0.5-0.9: suggests synergism; FIC index 1: The effects are additive; FIC index 1.1-1.9: Indifferent or partial antagonism; FIC index > 2: Antagonism.
Resultatene erholdt i dette eksempel er også vist grafisk ved hjelp av figur 1, del (a), (b) og (c) som relaterer seg til chalcone, dikloroflavan og enviroksim, henholdsvis. The results obtained in this example are also shown graphically by means of Figure 1, parts (a), (b) and (c) which relate to chalcone, dichloroflavan and enviroxime, respectively.
Den stiplede linje viser kun den additive effekt på inhiberingen av virusreplikasjon som kan ventes fra interferonet og ikke-interferon antiviralt middel og den ubrutte linje den faktiske synergistiske effekt. The dashed line shows only the additive effect on the inhibition of virus replication that can be expected from the interferon and non-interferon antiviral agent and the solid line the actual synergistic effect.
En lignende grafisk fremstilling er gitt i figur 2 som viser inhiberingen av et rhinovirus type 9 (100 A similar graphical presentation is given in figure 2 which shows the inhibition of a rhinovirus type 9 (100
TCID^p/ml) av enviroksim i kombinasjon i sin tur med TCID^p/ml) of enviroxime in combination in turn with
humant type alfa, beta og hybrid beta-1ignende interferon, (hybrid IFN x 410): normalt HuIFN hvor noe av den N-ter-minale sekvens har blitt fjernet og erstattet med HuIFN^sekvens) 90% rent og inneholdende 5 x 10^ IU/ml) hvor resultatene er presentert, henholdsvis i seksjonene (a), (b) og (c) i figuren. human type alpha, beta and hybrid beta-1igning interferon, (hybrid IFN x 410): normal HuIFN where some of the N-terminal sequence has been removed and replaced with HuIFN^ sequence) 90% pure and containing 5 x 10^ IU/ml) where the results are presented, respectively in sections (a), (b) and (c) in the figure.
Figur 3 viser tilsvarende eksperimenter til de i figur 1 men ved bruk av et rhinovirus type 2 (100 TCID,-g/ml ) , seksjonene (a), (b) og (c) i figuren relaterer seg henholdsvis til chalcone, dikloroflavan og enviroksim. Figure 3 shows similar experiments to those in Figure 1 but using a rhinovirus type 2 (100 TCID,-g/ml), sections (a), (b) and (c) in the figure relate respectively to chalcone, dichloroflavan and enviroxime.
I ovenfor angitte eksempler ble enviroksim, DCF, Chalcone Ro-09-0410 HuIFN- , Hu IFN -2, HuIFN og hybrid HuIFN x 401 som var passende, først testet individuelt for å bestemme deres MIC og undersøkt i binær kombinasjon ved sjakkbrett-titrering. To ganger serielle fortynninger av et legemiddel som starter ved 2 MIC ble foretatt og tilsatt i enhetsvolum til rekker av brønner i mikrotitreringsplatene inneholdende konfluente monolag av WISH celler. Lignende fortynninger av et andre legemiddel ble tilsatt kolonnene av brønner for å danne alle mulige kombinasjoner innenfor det valgte konsentrasjonsområde. In the above examples, enviroxime, DCF, Chalcone Ro-09-0410 HuIFN-, Hu IFN-2, HuIFN and hybrid HuIFN x 401 as appropriate were first tested individually to determine their MICs and examined in binary combination by checkerboard titration . Two-fold serial dilutions of a drug starting at 2 MIC were made and added in unit volume to rows of wells in the microtiter plates containing confluent monolayers of WISH cells. Similar dilutions of a second drug were added to the columns of wells to form all possible combinations within the chosen concentration range.
Når IFn ble brukt ble platene inkubert over natten, mediet ble fjernet og det andre legemiddel ble tilsatt. When IFn was used, the plates were incubated overnight, the medium was removed and the second drug was added.
Til hver brønn ble det tilsatt 100 TCID5Qav RV2eller RVg og platene ble inkubert ved 33°C. Endepunktet var To each well was added 100 TCID5Qav RV2 or RVg and the plates were incubated at 33°C. The end point was
hvor CPE fullstendig ble forhindret. Alle eksperimenter ble foretatt i triplicat og vanligvis gjentatt to eller tre ganger. Resultatene var vanligvis identiske eller avvek høyst to ganger (dvs. en fortynning). Alle forsøk innebefattet kontroller for å påvise aktivitet av virusinokku-leringen og enhver cytotoksisitet som kommer fra det antivirale middel. where CPE was completely prevented. All experiments were performed in triplicate and usually repeated two or three times. Results were usually identical or differed by no more than twofold (ie, one dilution). All experiments included controls to detect activity of the virus inoculation and any cytotoxicity resulting from the antiviral agent.
Enkelte legemiddelkombinasjoner ble testet i organkulturer av humant embryonisk nasalt epitel og humant embryonisk trakea og resultatene ble vurdert av virusutbyttet. Metoden ofr slike kulturer var basert på den til Tyrrell og Bla-mire, 1967 Br. J. Exp. Path 48(2), 217-227; prøver ble erholdt fra The Tissue Bank, Institute of Cancer Research, The Royal Marsden Hospital, London, UK. En del (ca. 1 Certain drug combinations were tested in organ cultures of human embryonic nasal epithelium and human embryonic trachea and the results were assessed by the virus yield. The method of such cultures was based on that of Tyrrell and Blamire, 1967 Br. J. Exp. Path 48(2), 217-227; samples were obtained from The Tissue Bank, Institute of Cancer Research, The Royal Marsden Hospital, London, UK. A portion (approx. 1
cm 2) av nasalt epitel med underliggende vev av septum eller turbinat eller en eller to ringer av humant embryonisk trakea ble holdt i 1 ml vedlikeholdelsesmedium MEM, tilsatt 0,2% BPA og 10 U/ml penicillin og 0,1 mg/ml strep-tomycin . cm 2) of nasal epithelium with underlying tissue of the septum or turbinate or one or two rings of human embryonic trachea were kept in 1 ml maintenance medium MEM, supplemented with 0.2% BPA and 10 U/ml penicillin and 0.1 mg/ml strep -tomycin.
Alle kulturer ble inkubert i rullerur ved 33°C og orga nene ble undersøkt for ciliær aktivitet og bare de som viste god ciliær aktivitet 24 timer etter preparering av kulturen ble brukt. HuIFN ble tilsatt 24 timer før virus. Enviroksim ble tilsatt på samme tid som virus. Mediet ble så høstet daglig i opptil 5 dager og erstattet av friskt medium inneholdende samme konsentrasjon av enviroksim men uten IFN. Organene ble undersøkt daglig for ciliær aktivitet og de høstede væsker titrert for virus i Ohio HeLa celler. All cultures were incubated in roller tubes at 33°C and the organs were examined for ciliary activity and only those that showed good ciliary activity 24 hours after preparation of the culture were used. HuIFN was added 24 h before virus. Enviroxim was added at the same time as virus. The medium was then harvested daily for up to 5 days and replaced by fresh medium containing the same concentration of enviroxime but without IFN. The organs were examined daily for ciliary activity and the harvested fluids titrated for virus in Ohio HeLa cells.
Resultatene er oppsummert i tabell 3. The results are summarized in table 3.
Ikke-interferon antivirale substanser som er spesielt anvendelige for å utføre oppfinnelsen er organiske forbind-elser såsom chalconene og enviroksimene som inneholder ingen tunge metaller og som har en liten grad av mammalisk toksisitet relativt til dosen som er synergistisk effektiv med interferonet for å hindre eller behandle rhinovirusinfeksjon. Den cytotoksiske konsentrasjon av slike forbind-elser in vitro er generelt minst en og fortrinnsvis minst tre størrelsesgrader større enn den effektive konsentrasjon av forbindelsene alene. Non-interferon antiviral substances which are particularly useful for carrying out the invention are organic compounds such as the chalcones and enviroximes which contain no heavy metals and which have a small degree of mammalian toxicity relative to the dose which is synergistically effective with the interferon to prevent or treat rhinovirus infection. The cytotoxic concentration of such compounds in vitro is generally at least one and preferably at least three orders of magnitude greater than the effective concentration of the compounds alone.
Det vil forstås at ved praktisk utførelse av oppfinnelsen vil interferonet og de andre antivirale substanser tilføres ved omtrent samme tid enten separat eller i sammensatt form og i mengder utregnet for å gi en uttalt synergistisk effekt. De vil tilføres pasienten ved enhver av de kjente metoder for å oppnå beskyttelse mot vanlig forkjølelse såsom ved nesedråper eller spray eller pulvere selv om oralt administrerbare former også er tenkelige. It will be understood that in practical implementation of the invention the interferon and the other antiviral substances will be added at approximately the same time either separately or in compound form and in amounts calculated to give a pronounced synergistic effect. They will be administered to the patient by any of the known methods to obtain protection against the common cold, such as by nasal drops or sprays or powders, although orally administrable forms are also conceivable.
Spesielt kan kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse presenteres i form av en pakke som består av to faser for samtidig separat eller sekvensiell oral eller intranasal tilførsel, hvor nevnte fase er isolert fra hverandre, og en fase består av en ikke-interferon antiviral substans aktiv mot rhinovirus sammen med en bæreanordning cg den andre fase bestående av et interferon sammen med en bæreanordning hvor oppbyggelsen av en container som inneholder fasene eller arrangementet av faser relativt til hverandre er slik at den letter og oppmuntrer enten samtidig tilførsel av fasene eller tilførsel av først en av nevnte faser og så den andre hvorved i normalt bruk av innholdet av pakken en dose av den ikke interferon antivirale substans og interferonet vil tilføres som er synergistisk effektiv for å behandle eller forhindre rhinovirusinfeksjon. Uttrykket "normal bruk" har til hensikt å antyde naturlig og rimelig bruk av pakningen og innholdet i henhold til oppfinnelsen med hensyn til ethvert medfølgende direktiv eller indika-sjon og som blir brukt med hensyn på å oppnå samtidig sepa- In particular, the combination according to the present invention can be presented in the form of a package consisting of two phases for simultaneous, separate or sequential oral or intranasal administration, where said phase is isolated from each other, and one phase consists of a non-interferon antiviral substance active against rhinovirus together with a carrier device cg the second phase consisting of an interferon together with a carrier device where the structure of a container containing the phases or the arrangement of phases relative to each other is such that it facilitates and encourages either simultaneous supply of the phases or supply of first one of said phases and then the second whereby in normal use of the contents of the package a dose of the non-interferon antiviral substance and the interferon will be added which is synergistically effective in treating or preventing rhinovirus infection. The term "normal use" is intended to imply natural and reasonable use of the packaging and contents according to the invention with regard to any accompanying directive or indication and which is used with regard to simultaneously achieving separate
rat eller sekvensiell tilførsel av de to faser.rat or sequential supply of the two phases.
Det blir foreslått at et interferon såsom IFN eller IFNIt is suggested that an interferon such as IFN or IFN
i praksis vil bli tilført passende intranasalt i en dose i område fra 0,02 til 50 MU pr. dag og den ikke-interferon antivirale forbindelse såsom enviroksim i en dose i området fra 0,008 til 5 mg pr. dag. Typisk deles dosene av interferon og ikke-interferon antiviral forbindelse mellom nese-borene . in practice will be administered appropriately intranasally in a dose ranging from 0.02 to 50 MU per day and the non-interferon antiviral compound such as enviroxime in a dose ranging from 0.008 to 5 mg per day. day. Typically, the doses of interferon and non-interferon antiviral compound are divided between the nose drills.
For forebyggelse av infeksjon kan noe lavere doser av interferon (f.eks. IFN eller ) og antiviral forbindelse (f.eks. enviroksim) anvendes for behandling og en daglig dose av interferon i området 0,02 til 3 MU i kombinasjon med en daglig dose av antiviral forbindelse i området 0,008-1,40 mg er foreslått. Den daglige dose av interferon er vanligvis delt 12 til 3 tilførsler og av den antivirale forbindelse i 3 til 5 tilførsler. For the prevention of infection, somewhat lower doses of interferon (e.g. IFN or ) and antiviral compound (e.g. enviroxime) can be used for treatment and a daily dose of interferon in the range of 0.02 to 3 MU in combination with a daily dose of antiviral compound in the range of 0.008-1.40 mg is suggested. The daily dose of interferon is usually divided 12 into 3 supplies and of the antiviral compound into 3 to 5 supplies.
Når en infeksjon allerede er tilstede foreslås en daglig dose av interferon i området 0,15 til 50 MU fordelt over 3 til 10 tilførsler og av antiviral forbindelse i området 0,20 mg til 5 mg fordelt over 4 til 10 tilførsler. Behandling opphører normalt etter 2 til 3 dager. When an infection is already present, a daily dose of interferon in the range of 0.15 to 50 MU distributed over 3 to 10 administrations and of an antiviral compound in the range of 0.20 mg to 5 mg distributed over 4 to 10 administrations is suggested. Treatment normally stops after 2 to 3 days.
Ved klinisk anvendelse av spesiell interesse for profylakse, tilføres interferon (f.eks. IFN med en aktivitet på 2,5 MU/ml ved en daglig dose på 1,50 MU generelt fordelt på 3 tilførsler og typisk til en total dosering på 6,5 MU, hvor den ikke interferon antivirale forbindelse (f.eks. enviroksim) tilføres ved en daglig dose på 1,12 mg som i seg selv er fordelt over 4 tilførsler og typisk i en total dosering på 6,72 mg. In clinical applications of particular interest for prophylaxis, interferon (e.g. IFN with an activity of 2.5 MU/ml at a daily dose of 1.50 MU generally divided into 3 administrations and typically to a total dosage of 6, 5 MU, where the non-interferon antiviral compound (e.g. enviroxime) is administered at a daily dose of 1.12 mg which is itself distributed over 4 administrations and typically in a total dosage of 6.72 mg.
Claims (13)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848430883A GB8430883D0 (en) | 1984-12-06 | 1984-12-06 | Treatment/control of rhinoviruses |
| GB858511658A GB8511658D0 (en) | 1985-05-08 | 1985-05-08 | Treatment control/prevention of rhino-virus infection |
| PCT/GB1985/000555 WO1986003412A1 (en) | 1984-12-06 | 1985-12-06 | Improvements relating to the treatment control and prevention of rhinovirus infections |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863165L true NO863165L (en) | 1986-08-05 |
| NO863165D0 NO863165D0 (en) | 1986-08-05 |
Family
ID=26288545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1986863165A NO863165D0 (en) | 1984-12-06 | 1986-08-05 | PROCEDURE FOR IMPROVED FIGHTING RHINOVIRUS INFECTION. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0207116A1 (en) |
| AU (1) | AU5234586A (en) |
| ES (1) | ES8700940A1 (en) |
| GB (1) | GB2168608A (en) |
| NO (1) | NO863165D0 (en) |
| WO (1) | WO1986003412A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820515A (en) * | 1982-12-13 | 1989-04-11 | Texas A&M University System | Method of using interferon in low dosage to regulate appetite and efficiency of food utilization |
| US4820514A (en) * | 1985-12-30 | 1989-04-11 | Texas A&M University System | Low dosage of interferon to enhance vaccine efficiency |
| GB8813032D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Boehringer Ingelheim Int | Antiviral pharmaceutical composition |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0080032A3 (en) * | 1981-11-20 | 1985-11-13 | Enzo Biochem, Inc. | Pharmaceutical preparation for treating herpetic lesions |
-
1985
- 1985-12-06 ES ES549671A patent/ES8700940A1/en not_active Expired
- 1985-12-06 WO PCT/GB1985/000555 patent/WO1986003412A1/en not_active Application Discontinuation
- 1985-12-06 EP EP86900179A patent/EP0207116A1/en not_active Withdrawn
- 1985-12-06 GB GB08530152A patent/GB2168608A/en not_active Withdrawn
- 1985-12-06 AU AU52345/86A patent/AU5234586A/en not_active Abandoned
-
1986
- 1986-08-05 NO NO1986863165A patent/NO863165D0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES549671A0 (en) | 1986-11-16 |
| GB8530152D0 (en) | 1986-01-15 |
| AU5234586A (en) | 1986-07-01 |
| NO863165D0 (en) | 1986-08-05 |
| WO1986003412A1 (en) | 1986-06-19 |
| GB2168608A (en) | 1986-06-25 |
| ES8700940A1 (en) | 1986-11-16 |
| EP0207116A1 (en) | 1987-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69535684T2 (en) | Compositions containing DNA destroying agents and P53 | |
| JP2018087228A (en) | Glufosfamide combination therapies for cancer | |
| Balzarini et al. | Potentiating effect of ribavirin on the in vitro and in vivo antiretrovirus activities of 2', 3'-dideoxyinosine and 2', 3'-dideoxy-2, 6-diaminopurine riboside | |
| WO2019228524A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating kidney cancer and application thereof | |
| Durant et al. | Calcium and A23187-induced cytolysis of mouse thymocytes | |
| NO863165L (en) | PROCEDURE FOR IMPROVED FIGHTING RHINOVIRUS INFECTION. | |
| JP2022019937A (en) | Composition for preventing or treating chronic or acute virus infection and/or sepsis in humans or animals | |
| WO1991002529A2 (en) | Product and method for killing abnormal vertebrate cells | |
| US7846430B2 (en) | Composition and method for treating bovine papilloma virus in equine | |
| STELLATO | Intralesional recombinant alpha 2B interferon in the treatment of human papillomavirus-associated cervical intraepithelial neoplasia | |
| Maisin et al. | Comparative chemical protection to the intestinal and hematopoietic systems of whole-body x-irradiated mice | |
| EP2670420A1 (en) | Antiviral agent containing recombinant mistletoe lectins | |
| CN110302211A (en) | Arsenic trioxide combines the application of ascorbic acid in the treatment of colon cancer | |
| Li et al. | Enhanced transgene expression in androgen independent prostate cancer gene therapy by taxane chemotherapeutic agents | |
| Moore et al. | Effect of 2, 6-diaminopurine on the Course of Russian Spring-Summer Encephalitis Infection in the Mouse. | |
| KR101706404B1 (en) | Medicament for Treating and Preventing Osteoporosis Diseases Containing Costunolide | |
| CN111053784A (en) | Application of baicalin in preparation of medicine for treating Marek's disease of chicken | |
| US20140309167A1 (en) | Combination of active ingredients for the treatment of acute kidney injury | |
| CN115487179B (en) | Anti-tumor combined medicine and application thereof | |
| EP3011964A1 (en) | Compounds and associations for treating pancreatic cancer | |
| CN111632146B (en) | Application of OAT inhibitor and oncolytic virus in preparation of antitumor drugs | |
| TWI656131B (en) | Use of nrf-1 protein in the manufacture of a medicament for treatment of bladder cancer | |
| Breton et al. | G. Petit l, PN Vuong 6, O. Bain l | |
| Carroll et al. | Protection through parabiosis against the lethal effects of exposure to large doses of x-rays | |
| GADZIK et al. | Inhibition of virus-induced murine diabetes by an interferon inducer |