NO831565L - HIGH-DERIVATIVE ISOMERS OF DERIVATIVES OF 1-AZA-BICYCLO- (2,2,2) -OCTAN AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION - Google Patents

HIGH-DERIVATIVE ISOMERS OF DERIVATIVES OF 1-AZA-BICYCLO- (2,2,2) -OCTAN AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION

Info

Publication number
NO831565L
NO831565L NO831565A NO831565A NO831565L NO 831565 L NO831565 L NO 831565L NO 831565 A NO831565 A NO 831565A NO 831565 A NO831565 A NO 831565A NO 831565 L NO831565 L NO 831565L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
group
active substance
compound
formula
Prior art date
Application number
NO831565A
Other languages
Norwegian (no)
Inventor
Christian Renault
Gerard Le Fur
Original Assignee
Pharmuka Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmuka Lab filed Critical Pharmuka Lab
Publication of NO831565L publication Critical patent/NO831565L/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse har til gjenstand høyredreiende isomerer tilsvarende racemiske forbindelser med formelen: The subject of the present invention is dextrorotatory isomers corresponding to racemic compounds with the formula:

hvori A er et svovelatom eller en -CH^-CH^-gruppe og X er et hydrogenatom eller en - SO^ N( CE^)^ gruppe. wherein A is a sulfur atom or a -CH^-CH^ group and X is a hydrogen atom or a -SO^ N(CE^)^ group.

Oppfinnelsen har også til gjenstand en fremgangsmåte for fremstilling av disse høyredreiende isomerer og deres bruk som medikamenter. The subject of the invention is also a method for the production of these dextrorotatory isomers and their use as drugs.

Racemiske forbindelser med formel (I) er kjente forbindelserRacemic compounds of formula (I) are known compounds

som har interessante farmakologiske egenskaper og som spesielt kan benyttes for behandling av mave- og tarmsår og som anti-depressive midler (jfr. FR PS 2 318 638 og 2 052 991). which have interesting pharmacological properties and which can especially be used for the treatment of stomach and intestinal ulcers and as anti-depressants (cf. FR PS 2 318 638 and 2 052 991).

Formel (I) har et asymmetrisk karbonatom, nemlig karbonatornet i 3-stilling i 1-aza bicyklo (2,2,2) oktanringen, og de rasemiske forbindelser som tilsvarer denne formel kan oppløses i to optiske enansiomorfer. Formula (I) has an asymmetric carbon atom, namely the carbon atom in the 3-position in the 1-aza bicyclo (2,2,2) octane ring, and the racemic compounds corresponding to this formula can be resolved into two optical enantiomorphs.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er de høyredreiende enan-siomorf er tilsvarer formelen: The compounds according to the invention which are dextrorotatory enantiomorphic correspond to the formula:

hvori A og X har samme betydning som i formel (I) og hvori den absolutte konfigurasjon av karbonatomet i 3-stilling i en aza-bicyklo (2,2,2) oktan ringen er sinister, (S). in which A and X have the same meaning as in formula (I) and in which the absolute configuration of the carbon atom in the 3-position in an aza-bicyclo (2,2,2) octane ring is sinister, (S).

Forbindelsene med formel (I a) kan fremstilles ved kondensering av 3(R)-fenyl-sulfonyloksy [1-aza bicyklo(2,2,2) oktan] med forbindelser med formelen: The compounds of formula (I a) can be prepared by condensation of 3(R)-phenyl-sulfonyloxy [1-aza bicyclo(2,2,2)octane] with compounds of the formula:

hvori A og X har samme betydning som i formel (I), i henhold til en prosess analog den som er beskrevet i de ovenfor angitte franske patenter for fremstilling av forbindelser med formelen (I) fra racemisk 3-fenylsulfonyloksy [1-aza bicyklo(2,2,2)oktan] og forbindelser med formel (II). Et slikt kondensasjon kan gjennomføres f. eks. i et inert oppløsningsmiddel slik som et aromatisk hydrokarbon (toluen, xylen osv.) eller en blanding av et aromatisk hydrokarbon og et aprotisk polart oppløsnings-middel (f. eks. heksametylfosfortriamid), i nærvær av natrium hydrid, ved temperaturer på 8 0 - 110°C. wherein A and X have the same meanings as in formula (I), according to a process analogous to that described in the above-mentioned French patents for the preparation of compounds of formula (I) from racemic 3-phenylsulfonyloxy [1-aza bicyclo( 2,2,2)octane] and compounds of formula (II). Such condensation can be carried out e.g. in an inert solvent such as an aromatic hydrocarbon (toluene, xylene, etc.) or a mixture of an aromatic hydrocarbon and an aprotic polar solvent (e.g. hexamethylphosphoric triamide), in the presence of sodium hydride, at temperatures of 80 - 110°C.

Forbindelsene (Ia) som oppnås i ren tilstand ved fremgangsmåten som tidligere er beskrevet kan renses ved klassiske metoder, enten fysikalske som krystallisering eller kromatografi, eller kjemiske som dannelse av salter og regenerering av basen ved behandling av saltene i et alkalisk medium. The compounds (Ia) obtained in a pure state by the method previously described can be purified by classical methods, either physical such as crystallization or chromatography, or chemical such as formation of salts and regeneration of the base by treating the salts in an alkaline medium.

Forbindelsene (Ia) i form av frie baser kan omdannes til addi-sjon salter med mineral- eller organiske syrer, ved hjelp av en slik syre i et egnet oppløsningsmiddel. The compounds (Ia) in the form of free bases can be converted into addition salts with mineral or organic acids, using such an acid in a suitable solvent.

De høyredreiende enansiomorfer méd formel (1a) viser i farmakologiske i forbindelse med den terapeutiske anvendelse av race mater med formel (I) en aktivitet som er overlegen den for de sistnevnte. De har en distinkt fordel i forhold til de tilsvarende racemater fordi de tillater å oppnå en ekvivalent terapeutisk virkning med lavere dose. Et slikt resultat var uventet. The dextrorotatory enantiomorphs with formula (1a) show pharmacologically in connection with the therapeutic use of race mater with formula (I) an activity which is superior to that of the latter. They have a distinct advantage over the corresponding racemates because they allow an equivalent therapeutic effect to be achieved with a lower dose. Such a result was unexpected.

De følgende eksempler viser oppfinnelsen uten å begrense den. The following examples illustrate the invention without limiting it.

Eksempel 1 : N^. NzdimetYl_10-_.[ lzaza_bicYk!2i^ii^]_gct=3j[ 5 )_=y1I Example 1 : N^. NzdimetYl_10-_.[ lzaza_bicYk!2i^ii^]_gct=3j[ 5 )_=y1I

1.0_H-f enotiaz'in_2-sulf onamid.1.0_H-f enotiaz'in_2-sulfonamide.

15,3 g N.N-dimetyl fenotiazin 2-sulfonamid og 160 ml vannfri xylen anbringes i en nitrogenajbmosfære. 1,5 g 80 %-ig natrium hydrid i olje og 50 ml hexametylforsfortriamid tilsettes. Blandingen bringes til 80°C og en oppløsning av 9,2 g 3(R)-fenylsulfonyloksy [1-aza bicyklo(2,2,2) oktan] i 60 ml vannfri xylen tilsettes. Etter omrøring i 20 timer avkjøles det hele, 50 ml vann tilsettes, blandingen dekanteres og den vandige fase ekstraheres med 50 ml etylacetat. Den organiske fase, etylacetatfasen, ekstraheres 3 ganger, hver gang med 50 ml av en N vandig oppløsning av metansulfonsyre og to ganger med 50 ml vann hver gang. Den samlede vandige fase vaskes med 150 ml eter og deretter gjøres mediet alkalisk ved tilsetning av 12,5 ml av en konsentrert ammoniakkoppløsning hvoretter oljen som separeres ut ekstraheres tre ganger, hver gang med 100 ml etylen acetat. Den organiske fase vaskes ved 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk. 6,8 g produkt oppnås og dette omkrystalliseres fra 50 ml aceton. På denne måte oppnås 4,9 g N.N-dimetyl 10-[1-aza bicyklo(2,2,2)oct-3(S)-yl] 10 H-fenotiazin 2-sulfonamid som smelter ved 201°C. Etter 2 krystalliseringer fra metanol oppnås 2,6 g N.N-dimetyl 10-[1-aza bicyklo(2,2,2)oct-3(S)-yl] 10H-fenotiazin'2-sulfonamid som har følgende egenskaper: 15.3 g of N.N-dimethyl phenothiazine 2-sulfonamide and 160 ml of anhydrous xylene are placed in a nitrogen atmosphere. 1.5 g of 80% sodium hydride in oil and 50 ml of hexamethylforsfortriamide are added. The mixture is brought to 80°C and a solution of 9.2 g of 3(R)-phenylsulfonyloxy [1-aza bicyclo(2,2,2)octane] in 60 ml of anhydrous xylene is added. After stirring for 20 hours, the whole is cooled, 50 ml of water is added, the mixture is decanted and the aqueous phase is extracted with 50 ml of ethyl acetate. The organic phase, the ethyl acetate phase, is extracted 3 times, each time with 50 ml of an N aqueous solution of methanesulfonic acid and twice with 50 ml of water each time. The combined aqueous phase is washed with 150 ml of ether and then the medium is made alkaline by the addition of 12.5 ml of a concentrated ammonia solution, after which the oil that separates out is extracted three times, each time with 100 ml of ethylene acetate. The organic phase is washed with 50 ml of water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under reduced pressure. 6.8 g of product are obtained and this is recrystallized from 50 ml of acetone. In this way, 4.9 g of N.N-dimethyl 10-[1-aza bicyclo(2,2,2)oct-3(S)-yl] 10 H-phenothiazine 2-sulfonamide are obtained which melts at 201°C. After 2 crystallizations from methanol, 2.6 g of N.N-dimethyl 10-[1-aza bicyclo(2,2,2)oct-3(S)-yl] 10H-phenothiazine'2-sulfonamide are obtained, which have the following properties:

smeltepunkt 201°Cmelting point 201°C

spesifikk rotasjonsevne (målt på en 1%-ig opp- specific rotation capacity (measured on a 1% up-

løsning av produktet i en N vandig oppløsning av metan-sulfonsyre): optisk renhet (bestemt ved den kalorimetriske metode som er beskrevet av C. Fouquey og J. Jacques i Tetra-hedron, 23, (1967), 4009): solution of the product in an N aqueous solution of methanesulfonic acid): optical purity (determined by the calorimetric method described by C. Fouquey and J. Jacques in Tetrahedron, 23, (1967), 4009):

3(R)-fenyl-sulfonyl-oksy [1-aza bicyklo(2,2,2)oktan] kan fremstilles ved hjelp av benzen-sulfonyl klorid på [1-aza bicyklo (2,2,2)oktan]-3(R)-ol i et medium av et klorert oppløsnings-middel i henhold til den metode som er identisk med den som 3(R)-phenyl-sulfonyl-oxy [1-aza bicyclo(2,2,2)octane] can be prepared by means of benzenesulfonyl chloride on [1-aza bicyclo (2,2,2)octane]-3 (R)-ol in a medium of a chlorinated solvent according to the method identical to that which

ble benyttet av E. E. Mikhlina et al. (J. Gen. Chem. USSR, 30, was used by E.E. Mikhlina et al. (J. Gen. Chem. USSR, 30,

(1960), 2953-8) for fremstilling av racemisk 3-fenyl-sulfonyl-oksy [1-aza bicyklo(2,2,2)oktan] ut fra et racemisk [1-aza bicyklo ( 2 , 2 , 2 ) oktan] -3-ol . 3(R)-fenylsulfonyl-oksy [1-aza bicyklo ( 2 , 2 , 2) oktan] har følgende karakteristika: (1960), 2953-8) for the preparation of racemic 3-phenyl-sulfonyl-oxy [1-aza bicyclo(2,2,2)octane] from a racemic [1-aza bicyclo ( 2 , 2 , 2 ) octane ] -3-ol. 3(R)-phenylsulfonyl-oxy [1-aza bicyclo (2,2,2)octane] has the following characteristics:

smeltepunkt < 50°Cmelting point < 50°C

Spesifikk rotasjonsevne (målt i en 3%-ig opp-løsning av produktet i en N vandig oppløsning av saltsyre): Specific rotatability (measured in a 3% solution of the product in an N aqueous solution of hydrochloric acid):

[1-aza bicyklo(2,2,2)oktan]-3(R)-ol kan fremstilles som antydet av B. Ringdahl et al. i Acta Pharm Sued. , J_6 (1 979), 2.8.1.. [1-aza bicyclo(2,2,2)octane]-3(R)-ol can be prepared as suggested by B. Ringdahl et al. in Acta Pharm Sued. , J_6 (1 979), 2.8.1..

Eksempel 2: ^ zLlz^^ J°i£Y^ l2iZi. Ij. Ziqct2^ i5lzYllzl2jLllz§:ihY^ 2Z Example 2: ^ zLlz^^ J°i£Y^ l2iZi. Ouch. Ziqct2^ i5lzYllzl2jLllz§:ihY^ 2Z

å3ldibenz__(bif )__azep_inå3ldibenz__(bif )__azep_in

4,5 g 3(R)-fenyl-sulfonyl-oksy [1-aza bicyklo(2,2,2)oktan], 0,75 g 80 %-ig natriumhydrid i olje og 40 ml vannfri toluen 4.5 g 3(R)-phenyl-sulfonyl-oxy [1-aza bicyclo(2,2,2)octane], 0.75 g 80% sodium hydride in oil and 40 ml anhydrous toluene

bringes under en nitrogenatmosfære. Blandingen bringes til 105 - 110°C og en oppløsning av 4,2 g 10,11-dihydro 5H-dibenz (b,f) azepin og 3 ml N-metyl 2-pyrrolidone i 15 ml vannfri toluen tilsettes i løpet av 2 timer. Blandigen holdes ved 105 - 110°C i ytterligere 30 minutter, avkjøles deretter og 2 ml etanol og 20 ml vann tilsettes. Etter dekantering ekstraheres den vandige fase med 20 ml toluen. Den organiske fase ekstraheres to ganger med 20 ml av en vandig oppløsning av metan-sulfonsyre hver gang og deretter tre ganger med 10 ml vann hver gang. De samlede vandige faser gjøres alkaliske ved tilsetning av 3,5 ml av en konsentrert ammoniakkoppløsning og oljen som separeres ut ekstraheres 5 ganger med 50 ml toluen hver gang. Den organiske fase"tørkes over magnesiumsulfat og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk. Resten som oppnås, 3,1 g, fikseres på en kolonne av silicagel og elueres deretter med en blanding av 9 7 volumdeler kloroform og 3 volumdeler dietylamin. Det gjenvinnes således 2,6 g produkt i uren form og dette krystalliseres fra 3 ml acetonitril. Man oppnår på denne måte 2,2 g 5-[1-aza bicyklo(2,2,2)oct-3(S)-yl] -10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f) azepin med. følgende karakteristika: brought under a nitrogen atmosphere. The mixture is brought to 105 - 110°C and a solution of 4.2 g of 10,11-dihydro 5H-dibenz (b,f) azepine and 3 ml of N-methyl 2-pyrrolidone in 15 ml of anhydrous toluene is added over the course of 2 hours . The mixture is kept at 105 - 110°C for a further 30 minutes, then cooled and 2 ml of ethanol and 20 ml of water are added. After decantation, the aqueous phase is extracted with 20 ml of toluene. The organic phase is extracted twice with 20 ml of an aqueous solution of methanesulfonic acid each time and then three times with 10 ml of water each time. The combined aqueous phases are made alkaline by the addition of 3.5 ml of a concentrated ammonia solution and the oil which separates out is extracted 5 times with 50 ml of toluene each time. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue obtained, 3.1 g, is fixed on a column of silica gel and then eluted with a mixture of 97 parts by volume of chloroform and 3 parts by volume of diethylamine. It is thus recovered 2.6 g of product in impure form and this is crystallized from 3 ml of acetonitrile.In this way, 2.2 g of 5-[1-azabicyclo(2,2,2)oct-3(S)-yl]-10 is obtained ,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepine with the following characteristics:

smeltepunkt: 144-145°Cmelting point: 144-145°C

spesifikk rotasjonsevne (målt på en 3 %-ig oppløsning av produktet i en N vandig opp-løsning av metan-sulfonsyre): specific rotatability (measured on a 3% solution of the product in an N aqueous solution of methanesulfonic acid):

optisk renhet (bestemt ved den ovenfor antydede metode): > 95%. optical purity (determined by the method indicated above): > 95%.

Etter omkrystallisering av dette produkt 3 ganger fra acetonitril oppnås 0,6 g ren 5-[1-aza bicyklo(2,2,2)oct-3(S)-yl]-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f) azepin med smeltepunkt 146 - 147°C og en optisk renhet, bestemt ved den ovenfor antydede metode, på 99% og med en spesifikk rotasjonsevne (målt på en 1 %-ig oppløsning av produktet i N metan-sulfonsyre) på After recrystallization of this product 3 times from acetonitrile, 0.6 g of pure 5-[1-aza bicyclo(2,2,2)oct-3(S)-yl]-10,11-dihydro-5H-dibenz(b ,f) azepine with a melting point of 146 - 147°C and an optical purity, determined by the method indicated above, of 99% and with a specific rotatability (measured on a 1% solution of the product in N methanesulfonic acid) of

Farmakologiske egenskaper. Pharmacological properties.

1. Anti- sekretorisk virkning:1. Anti-secretory action:

Den inhiberende aktivitet for mavesyresekresjon for forbindelsen i eksempel 1 sammenlignet med den for det tilsvarende racemat ved bruk av mavehypersekresjon stimulert av pentagastrin hos hunder med en Heidenheim pose. Tre bastarder utstyrt med en Heidenheim pose og som hadde fastet i 18 timer fikk i løpet av 4 timer 4 mg/kg/time pentagastrin i et volum på 30 ml/time ved venøs perfusjon. Sekresjonen i posen samles i en kolbe som byttes hvert kvarter. 1j time etter perfusjonsstart inngis produktet som skal studeres via oral vei i en gelatin tablett nr. 000. 50% effektiv dose ED50, er den dose av produktet som med 50% reduserer syreutskillelse/time, notert under den 3. og 4. forsøkstime, sammenlignet med utskilling/time den 2. perfu-sjonstime. The gastric acid secretion inhibitory activity of the compound of Example 1 compared with that of the corresponding racemate using gastric hypersecretion stimulated by pentagastrin in dogs with a Heidenheim pouch. Three bastards equipped with a Heidenheim bag and which had fasted for 18 hours received 4 mg/kg/hour pentagastrin in a volume of 30 ml/hour by venous perfusion during 4 hours. The secretion in the bag is collected in a flask which is changed every fifteen minutes. 1 hour after the start of perfusion, the product to be studied is administered orally in a gelatin tablet no. 000. 50% effective dose ED50 is the dose of the product which reduces acid secretion/hour by 50%, noted during the 3rd and 4th experimental hour, compared to excretion/hour on the 2nd perfusion hour.

De oppnådde resultater oppsummeres i den følgende tabell der dosene er uttrykt for produktet i form av basen: The results obtained are summarized in the following table where the doses are expressed for the product in terms of the base:

Den inhiberende virkning for mavesyresekresjon for forbindelsen The inhibitory effect on gastric acid secretion for the compound

i eksempel 1 er derfor overlegen den til det tilsvarende racemat. in example 1 is therefore superior to that of the corresponding racemate.

2. Anti- depressiv virkning:2. Anti-depressant effect:

Den anti-depressive virkning for quinupramin er relatert blokkeringen av sentral muskarin reseptorer (jfr. G. Le Fur iEncephalon, 6_, 303 , (1 980)) og den anti-depressive virkning for forbindelsen i eksempel 2 ble sammenlignet med den for det tilsvarende racemat (quinupramin) ved måling av de respektive affiniteter av disse produkter for muskarin reseptorer av ace-tyl-koline. Disse affiniteter ble bestemt før måling av kapa-siteten for produktet for å fortrenge tritsiert benzilat av 3-quinuklidinol ( 3H-QNB) fra bindingspunktet og uttrykkes som verdien ICj-q som er den konsentrasjon av produktet (inanomol per liter) som er nødvendig for å oppnå en 50% inhibering av bindingen av<3>H-QNB. Målingene ble gjennomført i henhold til den metode som er beskrevet av H.I. Yamamura et al., Proe. Nat. Acad.Sci. (USA), 7J_, 1 725 (1 974) ved bruk av membraner fra hjerne striatum hos rotter. The anti-depressant effect of quinupramine is related to the blocking of central muscarinic receptors (cf. G. Le Fur iEncephalon, 6_, 303 , (1 980)) and the anti-depressant effect of the compound in example 2 was compared with that of the corresponding racemate (quinupramine) by measuring the respective affinities of these products for muscarinic receptors of acetyl-choline. These affinities were determined before measuring the capacity of the product to displace tritiated benzilate of 3-quinuclidinol (3H-QNB) from the binding site and are expressed as the value ICj-q which is the concentration of the product (inanomoles per liter) necessary for to achieve a 50% inhibition of the binding of<3>H-QNB. The measurements were carried out according to the method described by H.I. Yamamura et al., Proe. Nat. Acad.Sci. (USA), 7J_, 1725 (1974) using membranes from rat brain striatum.

De oppnådde resultater er oppsummert i følgende tabell: The results obtained are summarized in the following table:

Forbindelsen ifølge eksempel 2 er derfor to ganger så aktivt som det tilsvarende racemat. The compound according to example 2 is therefore twice as active as the corresponding racemate.

Toksikologiske egenskaper.Toxicological properties.

Den akutte giftighet for forbindelsene med formel (Ia) er så og si de samme som for det tilsvarende racemat. The acute toxicity of the compounds of formula (Ia) is more or less the same as that of the corresponding racemate.

Therapeutisk anvendelse.Therapeutic application.

Forbindelser med formel (Ia) og deres salter med farmasøytisk akseptable syrer kan benyttes i humanterapien som aktiv stoff-er for medikamenter, spesielt anti-depresjonsmedikamenter og anti-sekretoriske medikamenter for behandling av mave- og tarmsår. Compounds of formula (Ia) and their salts with pharmaceutically acceptable acids can be used in human therapy as active substances for drugs, especially anti-depressant drugs and anti-secretory drugs for the treatment of stomach and intestinal ulcers.

Et slikt medikament inneholder i tillegg til det aktive materi-alet en farmasøytisk akseptabel bærer slik som de som vanligvis benyttes på det farmasøytiske område og kan presenteres i form av tabletter, kapsler, gelatinkapsler, suppositorier, spise-lige og injiserbare oppløsninger osv. Such a drug contains, in addition to the active material, a pharmaceutically acceptable carrier such as those usually used in the pharmaceutical field and can be presented in the form of tablets, capsules, gelatin capsules, suppositories, edible and injectable solutions, etc.

Doseringen avhenger av den ønskede virkning og inngivelses-metoden. Ad oral vei er den generelt for eksempel mellom 10 og 200 mg pr. dag av den aktive substans for en voksen person. The dosage depends on the desired effect and the method of administration. By oral route, it is generally, for example, between 10 and 200 mg per day of the active substance for an adult.

Claims (7)

1. Forbindelser, karakterisert ved formlen: 1. Compounds characterized by the formula: hvori A er et svovelatom eller en -CH2 -CH2 -gruppe, X er et hydrogenatom eller en -S02 N(CH3 )2 gruppe og den absolutte konfigurasjon for karbonatomet i 3-stilling i 1-aza-bicyklo(2,2,2) oktan ringen er sinister (S).where A is a sulfur atom or a -CH2 -CH2 -group, X is a hydrogen atom or a -SO2 N(CH3 )2 group and the absolute configuration for the carbon atom in the 3-position in 1-aza-bicyclo(2,2,2 ) the octane ring is sinister (S). 2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er et svovelatom og X er en -SC>2N (CH^) gruppe.2. Compound according to claim 1, characterized in that A is a sulfur atom and X is a -SC>2N (CH^) group. 3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er en -CH2 -CH2 -gruppe og X er et hydrogenatom.3. Compound according to claim 1, characterized in that A is a -CH2 -CH2 group and X is a hydrogen atom. 4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at 3(R)-fenyl-sulf onyloksy [1-aza bicyklo(2,2,2) oktan] kondenseres med en forbindelse med formlen: 4. Method for producing compounds according to claim 1, characterized in that 3(R)-phenyl-sulfonyloxy [1-aza bicyclo(2,2,2) octane] is condensed with a compound of the formula: hvori A og X har den samme betydning som i formel (Ia) i krav 1, i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av natriumhydrid.wherein A and X have the same meaning as in formula (Ia) in claim 1, in an inert solvent in the presence of sodium hydride. 5. Medikament, spesielt brukbart som antidepresjonsmedikament eller som et antisekretorisk medikament for behandling av mave- og tarmsår, inneholdende en aktiv substans og en farmasøytisk akseptabel bærer, karakterisert ved at den aktive substans er en forbindelse ifølge krav 1 eller et salt av en slik forbindelse med en farmasøytisk akseptabel syre.5. Medicine, particularly usable as an antidepressant medicine or as an antisecretory medicine for the treatment of stomach and intestinal ulcers, containing an active substance and a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that the active substance is a compound according to claim 1 or a salt of such a compound with a pharmaceutically acceptable acid. 6. Medikament, spesielt brukbart som antidepresjonsmedikament inneholdende en aktiv substans og en farmasøytisk akseptabel bærer, karakterisert ved at den aktive substans er forbindelsen ifølge krav 1 der A er -CP^ -CH^ -gruppen og X er et hydrogenatom, eller et salt av denne forbindelse med en farmasøytisk akseptabel syre.6. Medication, particularly usable as an antidepressant medication containing an active substance and a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that the active substance is the compound according to claim 1 where A is the -CP^ -CH^ group and X is a hydrogen atom, or a salt of this compound with a pharmaceutically acceptable acid. 7. Medikament, spesielt brukbart som antisekretorisk medikament for behandling av mave- og tarmsår, inneholdende en aktiv substans og en farmasøytisk akseptabel bærer, karakterisert ved at den aktive substans er forbindelsen ifølge krav 1 for hvilken A er et svovelatom og X er en -S02N(CH3>2 gruppe, eller et salt av denne forbindelse med en farmasøytisk akseptabel syre.7. Medicine, particularly usable as an antisecretory medicine for the treatment of stomach and intestinal ulcers, containing an active substance and a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that the active substance is the compound according to claim 1 for which A is a sulfur atom and X is a -SO2N (CH3>2 group, or a salt of this compound with a pharmaceutically acceptable acid.
NO831565A 1982-05-04 1983-05-03 HIGH-DERIVATIVE ISOMERS OF DERIVATIVES OF 1-AZA-BICYCLO- (2,2,2) -OCTAN AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION NO831565L (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8207703A FR2526433B1 (en) 1982-05-04 1982-05-04 DEXTROGYRIC ISOMERS OF AZA-1 BICYCLO (2,2,2) OCTANE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION METHOD AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831565L true NO831565L (en) 1983-11-07

Family

ID=9273691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831565A NO831565L (en) 1982-05-04 1983-05-03 HIGH-DERIVATIVE ISOMERS OF DERIVATIVES OF 1-AZA-BICYCLO- (2,2,2) -OCTAN AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0093643A1 (en)
JP (1) JPS58203990A (en)
AU (1) AU1419383A (en)
DK (1) DK197583A (en)
ES (1) ES8407035A1 (en)
FR (1) FR2526433B1 (en)
GR (1) GR72287B (en)
IL (1) IL68264A0 (en)
MA (1) MA19786A1 (en)
NO (1) NO831565L (en)
PT (1) PT76487B (en)
ZA (1) ZA833137B (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3789039T2 (en) * 1986-06-27 1994-06-09 Beecham Group Plc Bridged bicyclic N-heterocyclic compounds.
GB8615785D0 (en) * 1986-06-27 1986-08-06 Beecham Group Plc Compounds
IT1251161B (en) * 1991-08-07 1995-05-04 QUATERNARY AMMONIUM DERIVATIVES OF (-) AND (+) - 3- (10 H-PHENOTHIAZIN-10-ILMETHYL) -L-AZABICYCLE (2.2.2.) OCT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1250534A (en) * 1969-03-03 1971-10-20
FR2052991A1 (en) * 1969-06-20 1971-04-16 Sogeras N-(dibenzo (bf) azepines quinuclidines
FR2318638A2 (en) * 1975-07-25 1977-02-18 Sogeras NEW DERIVATIVES OF PHENOTHIAZINE AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Also Published As

Publication number Publication date
DK197583A (en) 1983-11-05
FR2526433A1 (en) 1983-11-10
ES522063A0 (en) 1984-09-01
PT76487A (en) 1983-04-01
EP0093643A1 (en) 1983-11-09
MA19786A1 (en) 1983-12-31
IL68264A0 (en) 1983-06-15
AU1419383A (en) 1983-11-17
GR72287B (en) 1983-10-17
JPS58203990A (en) 1983-11-28
ZA833137B (en) 1984-01-25
FR2526433B1 (en) 1985-10-18
DK197583D0 (en) 1983-05-03
ES8407035A1 (en) 1984-09-01
PT76487B (en) 1985-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95464B (en) Process for the preparation of a therapeutically useful 4- (di-n-propyl) amino-6-aminocarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo / c, d / indole hippurate
DK159441B (en) 11-SUBSTITUTED 5,11-DIHYDRO-6H-DIBENZ (B, E) AZEPIN-6-ON DERIVATIVES, MEDICINALS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THE COMPOUNDS
US3379729A (en) Piperazinyldibenzothiepins
NO831565L (en) HIGH-DERIVATIVE ISOMERS OF DERIVATIVES OF 1-AZA-BICYCLO- (2,2,2) -OCTAN AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION
GB2142332A (en) Spirosuccinimide derivatives
GB2120662A (en) New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them
CH637653A5 (en) 5,11-DIHYDRO-6H-PYRIDO (2,3-B) (1,4) BENZODIAZEPINE-6-ONE SUBSTITUTED IN 11-POSITION, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS.
NO174053B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE R (-) 3-KINUCLIDINOL DERIVATIVES
US4668674A (en) (+)-6-chloro-5,10-dihydro-5-[(1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl]-11H-dibenzo[b,][1,4]diazepin-11-one, the isolation thereof and its use as a pharmaceutical material
JPH01313477A (en) Production of indole-3-carboxylic ester of trans-hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2h- quinolidine-3-(4h)-one
CA1161857A (en) 3-amino-1-benzoxepin derivatives, their salts and pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
CA1069506A (en) Dibenzo (b,f) thiepin derivative
US4206210A (en) Alkylthio-7,8-dihdroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having dopaminergic activity
CA1090334A (en) Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1h-3-benzazepines having dopaminergic activity
JPH03501389A (en) Novel thienyloxy-alkylamine derivative, process for its production and pharmaceutical containing this compound
US4031225A (en) 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenes
JPS60116678A (en) N-propanol amine derivative ether
EP0043729B1 (en) New dopaminergic isoquinolines
US3564015A (en) Derivatives of dibenzocycloheptenes
JPS58148883A (en) Pyridobenzodiazepinone compound
JPS62425A (en) Medicinal composition
EP0573548B1 (en) Neuroprotectant agents
KR850000062B1 (en) Process for preparing amidines
JPS62158265A (en) Optically active 2-chloro-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12h-dibenzo (d,g)(1,3,6)dioxazocine