NO793504L

NO793504L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 5,6,7,8-tetrahydro-4(3h)-kinazolinonderivater

Info

Publication number: NO793504L
Application number: NO793504A
Authority: NO
Inventors: Zoltan Ecsery; Judit Hermann; Zoltan Toeroek
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1978-11-01
Filing date: 1979-10-31
Publication date: 1980-05-05
Also published as: FI793403A; NL7907915A; DK460379A; DE2943568A1; SE7908991L; ES485333A1; GB2035316A; PL219363A1; HU179687B; BE879763A; FR2440361A1; DD146950A1

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling au 5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinonderivater

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive 5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon-derivater.

Fremgangsmåtetorbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har den generelle formel:

hvor

R er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer,

R 2 er alkyl med 1-5 carbonatomer, aryl eller aryl substituert med alkyl med 1-5 carbonatomer, og/eller halogen,

og salter derav.

Uttrykket "alkyl" er anvendt for å betegne rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 4, carbonatomer.

Uttrykket aryl er her anvendt for å betegne fenyl eller nafthyl, fortrinnsvis fenyl.

Uttrykket halogen omfatter klor, brom, fluor og jod, idet klor og brom er de foretrukne halogener.

Saltene av forbindelsene med formel (I) kan dannes med uorganiske eller organiske syrer, som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, maleinsyre, vinsyre og fumarsyre.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) og salter derav, som kjennetegnes ved at

a) .et amin med formelen:

hvor R 2er som ovenfor angitt, eller et salt derav, omsettes med cyclohexencarboxylsyrederivater med formelen: eller benzoxazinonderivater med formelen:

hvor

R"*" er som ovenfor angitt, og

R 3 er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, eller

b) et alkyl-2-oxo-cyclohexan-carboxylat med formelen:

hvor

R 5 er alkyl med 1-5 carbonatomer, omsettes med et amidinderivat med formelen:

12

hvor R og R er som ovenfor angitt, eller med et salt derav, og, om ønskes, overføres forbindelsene med formel (I) til deres uorganiske eller organiske salter.

Forbindelsene med formel (I) er ikke spesielt beskrevet i litteraturen, men noen av dem omfattes av den generelle formel angitt i belgisk patent 620 379.

I henhold til en fremgangsmåte angitt i belgisk patent 620 379 omsettes 3-amino-crotonsyredérivater med carboxylsyrer eller med iminoetherderivater derav, og 2,3,6-trisubstituert-4-pyrimidonderivater fåes.

På analogt vis fåes ved omsetning av l-carboxy-2-amino-cyclohexenderivater med iminoetherderivater av carboxylsyrer, forbindelser med formel (I).

De kjente 5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinonderivater fremstilles ved å omsette carbethoxy-cyclohexanon med amidin, med et utbytte på 38 til 54% [J. Am. Chem. Soc. 80, 6609 (1958)]. Nye kinazolinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles ved å følge denne fremgangsmåte, som beskrevet i variant b) av den krevede fremgangsmåte.

I henhold til en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) fremstilles forbindelsene med formel (I) ved å omsette 2-acylamino-cyclohexencarboxylsyrer.eller carboxylsyrederivater med formel (III) med aminer med formelen (II). Hoved-fordelen ved denne fremgangsmåte ligger i det forhold at den kan utføres med et høyt (ca. 80%) utbytte, og substituentene i 2- og 3-stillingene kan velges éfter ønske.

Forbindelsene med formel (III) er også nye og kan fremstilles ved å acylere 2-amino-cyclohexen-carboxylsyreestere

[Liebig's Ann. 317, 100 (190.1);. Am. Chem. Soc. 78, 2873 (1956)]

og underkaste de erholdte acylamino-cyclohexen-carboxylsyreestere selektiv hydrolyse, som vist ved ligningen:

I henhold til en mere foretrukken utførelsesform av fremgangsmåtevariant a), omsettes forbindelsene med formelen (III) med forbindelser med formel (II) i nærvær, av et surt dehydratiseringsmiddel, som thionylklorid, og reaksjonen fullføres fortrinnsvis ved oppvarmning.

Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel eller i fravær av et oppløsningsmiddel, ved å blande reaktantene. Som oppløsningsmiddel anvendes fortrinnsvis med vann ublandbare oppløsningsmidler, som benzen, toluen, xylen, bensin eller kloroform, men reaksjonen kan også utføres i med vann blandbare oppløsningsmidler som eddiksyre eller alkohol.

Ved nok en annen foretrukken utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) omsettes forbindelser med formelen (III) med aminer med formelen (II) i nærvær av organiske eller mineral-syrer, eller salter av aminene anvendes i denne reaksjon. Reaksjonen kan utføres i fravær av oppløsningsmiddel eller i et hvilket som helst av de ovennevnte oppløsningsmidler.

Ved en annen utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) omsettes 5,6,7,8-tetrahydro-4H-3,l-benzoxazin-4-on-derivater med formelen (IV) med aminer med formelen (II) eller med saltene derav. Reaksjonen kan eventuelt utføres i nærvær av et kondens-eringsmiddel i et passende oppløsningsmiddel, eller uten oppløs-ningsmiddel ved å smelte reaktantene. 5,6,7,8-tetrahydro-4H-3,1-benzoxazin-4-on-derivatene som anvendes som utgangsmaterialer, er nye og kan f.eks. fremstilles fra 2-acylamino-cyclohexen-carboxylsyrer med dehydratiseringsmidler, som fosforoxyklorid, eddiksyreanhydrid, dicyclohexy1-carbodiimid.

Ved variant b) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes alkyl-2-oxo-cyclohexan-carboxylater med formelen (V) med amidiner med formelen (VI). Reaksjonen kan utføres i et oppløs-ningsmiddel som alkohol, benzen, toluen, tetrahydrofuran, dioxan, eller uten oppløsningsmiddel ved å blande reaktantene. Reaksjonen kan føres til fullstendighet ved oppvarmning. Amidiner med formel (VI) kan anvendes i form av baser eller salter. Hvis saltene av amidinene anvendes, kan baser også være tilstede for å eliminere syrene som er blitt anvendt ved fremstilling av salter. Foretrukne baser er' alkalialkoholater.

Reaksjonsblandingen erholdt ved å følge en hvilken som helst av fremgangsmåtevariantene ifølge oppfinnelsen, gjøres alkalisk med alkali- eller jordalkalihydroxyder eller -carbon-ater, og oppløsningsmidlet elimineres ved destillasjon eller blandingen underkastes dampdestillasjon. Dampdestillasjon er særlig fordelaktig hvis vannuoppløselige uomsatte aminer skal fjernes.. Når dampdestillasjonen er avsluttet, blir produktene, hvis de erholdes i en ikke-krystallinsk form, fraskilt ved ekstraksjon med et oppløsningsmiddel og påfølgende inndampning.

Produktene kan eventuelt renses ved krystallisasjon.

Forbindelsene med formel (I) kan overføres til deres uorganiske eller organiske salter ved i og for seg kjente metoder. Visse syrer som kan anvendes eller danne salter, er nevnt ovenfor som eksempler.

Forbindelsene med formel (I) har nyttige terapeutiske egenskaper og oppviser spasmolytisk virkning.

Fremgangsmåteforbindelsene kan opparbeides til farmasøyt-iske preparater som omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse med formel (I) eller et farmakologisk godtagbart, ikke-giftig salt derav, i blanding med passende faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler. Preparatene kan opparbeides i fast form, som f.eks. tabletter, stikkpiller, pulverblandinger, eller i flytende form som oppløsninger eller suspensjoner.

Som bærere kan konvensjonelle bærere anvendes.

Preparatene kan eventuelt inneholde vanlige tilsetninger som smøremidler og fyllstoffer.

Administrasjonen kan skje oralt, parenteralt eller enter-alt..

Den spasmolytiske virkning av forbindelsene med formel (I) er ikke ledsaget av sedativ eller narkotisk virkning. 2-methyl-3-o-tolyl-5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-4 (3H.) -kinazolinon inhiberer f.eks.

i en dose på 100 mg/kg, kramper fremkalt av Tetracor uten å utøve en narkotisk virkning. På den annen side har f.eks. fenyl-ethyl-barbitursyre ("Sevenal") og difenyl-hidantoin ("biphedan") som er velkjente kommersielle spasmolytiske preparater, en sterk narkotisk virkning i den samme dose.

En annen anvendelse av forbindelsene med formel (I) er at de kan overføres til 4(4H)-kinazolinonderivater ved dehydrogen-ering, og blant de. sistnevnte forbindelser er flere kjente terapeutisk aktive forbindelser (f.eks. 2-methyl-3-o-tolyl- 4(3H)-kinazolinon som markedsføres som "Mathaqualone" til narkotiske formål). . Videre detaljer om foreliggende oppfinnelse vil finnes i eksemplene uten å begrense omfanget av oppfinnelsen til eksemplene.

Eksempel 1

9,3 g 2-acetamido-cyclohexen-carboxylsyre suspenderes i

90 ml toluen, og efter tilsetning av 12,5 ml anilin tilsettes 3,43 g fosfortriklorid i 20 ml toluen til blandingen dråpevis under omrøring. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i ytterligere 3 timer under omrøring. Efter avkjøling tilsettes 100 ml 20%-ig vandig natriumcarbonatoppløsning, og blandingen underkastes dampdestillasjon. Dampdestillasjon fortsettes inntil oljedråper iakttaes i destillatet. Som destillasjonsrest fåes en alkalisk, vandig oppløsning av et krystalliserbart harpiksaktig produkt. Efter avkjøling frafUtreres produktet, vaskes nøytralt med vann og behandles med bensin for å fjerne rester av harpiks. Det tørres så til konstant vekt, hvorved.man får 9,71 g av et råprodukt som smelter ved 138 - 14 2°C.

Krystallisasjon fra en 1:1 (volum) blanding av benzen og bensin gir 2-methyl-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon som smelter ved 154 - 155°C.

Eksempel 2

9,3 g 2-acetamido-cyclohexencarboxylsyre oppløses i 25 ml eddiksyre, og til den dannede oppløsning tilsettes 5,5 ml p-toluidin og 1 ml fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp med omrøring i 3 timer. Eddiksyre avdestilleres i vakuum, og residuet gjøres alkalisk med en 20%-ig vandig natriumcarbonatoppløsning. Den fraskilte harpiks ekstraheres med benzen, benzenoppløsningen tørres over natriumsulfat og inndampes. Man får 8,42 g av et residuum. Omkrystallisasjon fra en 1:1 blanding av benzen og bensin og avfarvning med aluminium-oxyd gir 2-methyl-3-o-.tolyl-4 (3H)-kinazolinon som smelter ved 150 - 153°C.

Eksempel 3

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 2, men ved å gå ut fra 8 g 2-acetamido-cyclohexencarboxylsyre, 5,1 ml p-amino-ethylbenzen, .21,5 ml eddiksyre og 0,86 ml fosfortriklorid, fåes 9,9 g 2-methyl-3-p-ethylfenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon som smelter ved 128 - 131°C (efter omkrystallisasjon fra bensin).

Eksempel 4

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, men ved å omsette 9,3 g 2-acetamido-cyclohexencarboxyIsyre og 16 g o-kloranilin i 90 ml toluen med en blanding av 2,18 g fosfortriklorid med 20 ml toluen, fåes 10,86 g 2-methyl-3-o-klorfenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon som smelter ved 123 - 128°C. Efter omkrystal-lisas jon fra en 1:1 blanding av benzen og bensin er smeltepunktet 130 - 132°C.

Eksempel 5

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, men ved å omsette 18,3 g 2-acetamido-cyclohexencarboxylsyre og. 35,4 g 5-klor-2-methylanilin i 180 ml toluen med en blanding av 4,36 ml fosforoxyklorid med 40 ml toluen, fåes 22,42 g 2-methyl-3-(2-methyl-5-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon som smelter ved 126 - 128°C (efter omkrystallisasjon fra en 1:1 blanding av benzen og bensin).

Eksempel 6

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, men ved å omsette 18,3 g 2-acetamido-cyclohexencarboxylsyre og 35,4 g 4-klor-2-methylanilin i 180 ml toluen med en blanding av 4,36 ml fosfortriklorid og 40 ml toluen, fåes 16,48 g 2-methyl-3-(4-klor-2-methylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon som smelter ved 151 - 153°C (efter omkrystallisajon fra en 1:1 blanding av benzen og bensin).

Eksempel 7

Til en blanding av 2-acetamido-cyclohexen-carboxylsyre og 3,65 g isobutylamin i 90 ml toluen tilsettes en blanding av 2,18 ml fosfortriklorid og 20 ml toluen dråpevis under omrøring. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i ytterligere 3 timer under omrøring og underkastes så dampdestillasjon.. Den utskilte olje ekstraheres derefter med 3 x 50 ml benzen, den erholdte benzenoppløsning tørres over kaliumcarbonat og inndampes.

Residuum: 6,8 g av et harpiksaktig produkt.

Det harpiksaktige produkt oppløses i 40 ml aceton, og opp-løsningen surgjøres med en 40%-ig vandig hydrogenbromidoppløs-ning. Til blandingen tilsettes ether inntil blakning. De ut-felte krystaller frafiltreres, vaskes med ether og tørres til konstant vekt. Man får 4,5 g 2-methyl-3-isobutyl-5,6,7,8-tetra-hydro-4(3H)-kinazolinon som smelter ved 218 - 221°C.

Eksempel 8

4,98 g 2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-benzoxazin-4-on (frem-stilt fra 2-acetamido-cyclohexencarboxylsyre ved kokning med eddiksyreanhydrid og rensning ved destillasjon i vakuum) og 3,3 ml o-toluidin kokes ved 150 - 160°C i 5 timer.. Efter krystallisasjon fra en 1:1 blanding av benzen og bensin fåes 4,1 g 2-methyl-3-o-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon, som har de samme fysikalske og kjemiske egenskaper som produktet fra eksempel 2. Smeltepunkt: 150 - 153°C.

Eksempel 9

Til en oppløsning av 17 g ethyl-2-oxo-cyclohexancarboxylat og 13,4 g N-fenylacetamidin i 75 ml absolutt alkohol får lov til å stå i 15 timer. Den inndampes så, og residuet krystalliseres fra en blanding av benzen og bensin. 17,1 g 2-methyl-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon fåes, som smelter ved

138 - 142°C.

De fysikalske og kjemiske egenskaper av ovenstående produkt er identiske med dem for produktet fra eksempel 1.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles: 2-methyl-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon og salter derav,

2-methyl-3-o-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon og salter derav,

2-methyl-3-p-ethylfenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon og salter derav,■

2-methyl-3-o-klorfenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon og salter derav,

2-methyl-3-(2-methyl-5-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kina-. zolinon og salter derav,

2-methyl-3-(4-klor-2-methylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon og salter derav,.

2-methyl-3-(isobutyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon og salter derav,

2-ethyl-3-o-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon og salter derav,

2-ethyl-3-p-ethylfenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinon.og salter derav, og

2-propyl-3-o-klor f enyl-5., 6,7, 8-te tr ahy dro-4 (3H) -kinazolinon og salter derav.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-kinazolinonderivater med den generelle formel:

hvor R er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, R 2 er alkyl med 1-5 carbonatomer, aryl som eventuelt er substituert med alkyl med 1-5 carbonatomer og/eller halogen, og salter derav, karakterisert ved ata) et amin med formelen:

hvor R 2er som ovenfor angitt, eller et salt derav, omsettes med et cyclohexencarboxylsyrederivat med formelen:

eller et benzoxazinonderivat med formelen:

hvorR^" er som ovenfor angitt, og R <3> er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, eller b) et alkyl-2-oxo-cyclohexancarboxylat med formelen:

hvor R er alkyl med 1-5 carbonatomer, omsettes med et amidinderivat med formelen:

hvor R 1 og R <2> er som ovenfor angitt, eller med et salt derav, og eventuelt overføres en erholdt forbindelse med formel (I) til sitt salt med en uorganisk eller organisk syre.

2. Fremgangsmåte.ifølge krav 1, karakterisert ved at i fremgangsmåtevariant a) omsettes aminer med formel (II), hvor R 2er som ovenfor angitt, eller et salt derav, med carboxylsyrederivater med formel (III) i nærvær av et surt dehydratiseringsmiddel og toluen eller eddiksyre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i fremgangsmåtevariant a) 2 omsettes et amin med formelen (II), hvor R er som ovenfor angitt, eller et salt derav, med et benzoxazinonderivat med formel (IV) , hvor R" <*> " er som ovenfor angitt, i en smelte..

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i fremgangsmåtevariant b) utføres reaksjonen i en alkoholisk oppløsning.