NO783829L - PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF NEW QUINAZOLINE DERIVATIVES - Google Patents

PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF NEW QUINAZOLINE DERIVATIVES

Info

Publication number
NO783829L
NO783829L NO783829A NO783829A NO783829L NO 783829 L NO783829 L NO 783829L NO 783829 A NO783829 A NO 783829A NO 783829 A NO783829 A NO 783829A NO 783829 L NO783829 L NO 783829L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperidine
formula
chloroform
residue
evaporated
Prior art date
Application number
NO783829A
Other languages
Norwegian (no)
Inventor
Simon Fraser Campbell
John Christopher Danilewicz
Colin William Greengrass
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO783829L publication Critical patent/NO783829L/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye quinazolinderivater. Procedure for the production of new quinazoline derivatives.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av den nye 4-amino-2-piperidino-kinazolinderivater og spesielt derivater med en substituert alkoksygruppe i 4-still-ing i piperidinogruppen. Slike forbindelser er anvendelige som regulatorer av det kardibvaskulæresystem, og spesielt ved behandling av hypertensjonen. The present invention relates to a method for the production of the new 4-amino-2-piperidino-quinazoline derivatives and especially derivatives with a substituted alkoxy group in the 4-position in the piperidino group. Such compounds are useful as regulators of the cardiovascular system, and especially in the treatment of hypertension.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er sådanne med den generelle formel: The new compounds produced according to the invention are those with the general formula:

hvor "alk" representerer en etylengruppe eventuelt substituert ved en eller to lavere alkylgrupper, og R er hydrogen, lavere alkyl, C^- cykloalkyl, eller en gruppe med formelen where "alk" represents an ethylene group optionally substituted by one or two lower alkyl groups, and R is hydrogen, lower alkyl, C₁-cycloalkyl, or a group of the formula

2 3 2 3

hvor R og R uavhengig representerer hydrogen,where R and R independently represent hydrogen,

4 5 lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, CF_, -CONR R 4 5 4 5 4 5 lower alkyl, lower alkoxy, halogen, CF_, -CONR R 4 5 4 5

eller -SC^NR R hvor R og R hver uavhengig representerer hydrogen eller lavere alkyl, og farmasøytisk fordrageligé syreaddisjonssalter derav. or -SC^NR R where R and R each independently represent hydrogen or lower alkyl, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

I foreliggende beskrivelse betyr "halogen" fluor, klor, brom eller jod. Uttrykket "lavere" anvendt på en alkyl eller alkoksygruppe indikerer at denne gruppen inneholder fra 1-6 karbonatomer fortrinnsvis fra 1-4 karbonatomer, og hvor slike grupper inneholder fra 3-6 karbonatomer/ kan derfor være rett eller forgrenet. In the present specification, "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine. The term "lower" applied to an alkyl or alkoxy group indicates that this group contains from 1-6 carbon atoms, preferably from 1-4 carbon atoms, and where such groups contain from 3-6 carbon atoms/ can therefore be straight or branched.

Farmasøytisk fordrageligé syreaddisjonssalter er sådanne som dannes fra syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter som inneholder farmasøytisk fordrageligé anioner, slik som hydroklorider, hydrobromider, sulfat ellér bisulfatet, fosfatet eller det sure fosfatet,acetatet,. maleatet, fumaratet, laktatet, tartratet, sitrat-et, glukonatet, saccaratet eller p-toluensulfonatsalter. Pharmaceutically tolerable acid addition salts are those formed from acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically tolerable anions, such as hydrochlorides, hydrobromides, sulphate or bisulphate, phosphate or the acid phosphate, acetate. the maleate, fumarate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, saccharate or p-toluenesulfonate salts.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen inneholder et eller flere asymetriske sentere som vil foreligge som et eller flere enantiomerpar, og slike par eller individuelle isomere kan adskilles ved fysikalske metoder, f.eks. ved fraksjonert krystali-sasjon av egnede salter. The compounds produced according to the invention contain one or more asymmetric centers which will exist as one or more pairs of enantiomers, and such pairs or individual isomers can be separated by physical methods, e.g. by fractional crystallization of suitable salts.

Oppfinnelsen innbefatter fremstilling av de separerte par så vel som blandinger derav, og rasemiske blandinger eller separerte d- The invention includes the preparation of the separated pairs as well as mixtures thereof, and racemic mixtures or separated d-

og 1-optiskaktiv isomere former.and 1-optically active isomeric forms.

R er fortrinnsvis metyl, CH3CH3R is preferably methyl, CH3CH3

X er fortrinnsvis -OCH2CH2OR , -OCH2-CH-OR eller -0-CH2~C-OR X is preferably -OCH2CH2OR, -OCH2-CH-OR or -0-CH2~C-OR

CH3CH3

R"<*>" er fortrinnsivis hydrogen, C^-C^alkyl, cyklopentyl, eller fenyl, eventuelt substituert ved lavere alkyl, alkoksy, halogen, trifluormetyl eller karbamoyl. 1 .1 en foretrukket grupp2 e av3forbindelene er R"<*>" forskjellig fra C^-Cg cykloalkyl og R og R er forskjellig fra trifluormetyl. R"<*>" is preferably hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, cyclopentyl, or phenyl, optionally substituted by lower alkyl, alkoxy, halogen, trifluoromethyl or carbamoyl. 1.1 a preferred group of the compounds is R"<*>" different from C1-C8 cycloalkyl and R and R are different from trifluoromethyl.

|De to foretrukne individuelle forbindelser er sådanne oq qår i "(aal) kR " eer r C-CHH32, CH"2a- lko" g er R1 -Cer H2CHfe2n- yolg . R 1er C2H5 og (b) R er CH3, |The two preferred individual compounds are such oq qår i "(aal) kR " eer r C-CHH32, CH"2a-lko" g er R1 -Cer H2CHfe2n-olg. R 1 is C 2 H 5 and (b) R is CH 3 ,

Forbindelsene kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved flere metoder som omfatter de følgende: 1) Forbindelsene kan fremstilles ved å omsette et kinazolin med formelen According to the invention, the compounds can be prepared by several methods which include the following: 1) The compounds can be prepared by reacting a quinazoline with the formula

hvor Q representerer en avgangsgruppe som er lett å fjerne, slik som klor, brom, jod, lavere alkoksy, (lavere alkyl) tio- eller (lavere alkyl)sulfonyl med et piperidin med formelen where Q represents a leaving group that is easily removed, such as chlorine, bromine, iodine, lower alkoxy, (lower alkyl)thio- or (lower alkyl)sulfonyl with a piperidine of the formula

Q er fortrinnsvis klor eller brom. Q is preferably chlorine or bromine.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base som trietylamin eller overskudd reagens med formelen (III). The reaction is preferably carried out in the presence of a base such as triethylamine or excess reagent of the formula (III).

Ved en typisk metode oppvarmes reaktantene sammen, f.eks. ved en temperatur 70 til 130°C, fortrinnsvis under tilbakeløp i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. n-butanol i tidsrom opp til ca. 48 timer. Produktet kan isoleres og renses ved konvensjonelle metoder. In a typical method, the reactants are heated together, e.g. at a temperature of 70 to 130°C, preferably under reflux in an inert organic solvent, e.g. n-butanol for a period of time up to approx. 48 hours. The product can be isolated and purified by conventional methods.

F.eks. erholdes produktet fortrinnsvis i rå form Ved inndampning av reaksjonsblandingen i våkum, og det rå produktet kan renses enten ved omkrystalisering fra et egnet løsningsmiddel eller ve 1d overføring til f.eks. hydrokloridsaltet ved omsetning med hydrogenklorid i f.eks. etanol etterfulgt av omkrystalisering av saltet. I noen tilfellér vil selvfølgelig reaksjonsproduktet være hydrokloridsaltet. I noen tilfeller kan råproduktet også renses kromato-grafisk, f.eks. ved å gjøre det basisk og ekstrahere kloroform/inn-dampe kloroformekstraktene og kromatografere restene på f.eks. nøytralt aluminiumoksyd i det produktet elueres med kloroform eller en blanding av klororform og metanol. Det eluerte produktet kan renses ved overføring til hydrokloridsaltet, etterfulgt av omkrystalisering som ovenfor. E.g. the product is preferably obtained in crude form By evaporating the reaction mixture in vacuo, and the crude product can be purified either by recrystallization from a suitable solvent or by transfer to e.g. the hydrochloride salt by reaction with hydrogen chloride in e.g. ethanol followed by recrystallization of the salt. In some cases, of course, the reaction product will be the hydrochloride salt. In some cases, the crude product can also be purified chromatographically, e.g. by making it basic and extracting with chloroform/evaporating the chloroform extracts and chromatographing the residues on e.g. neutral alumina in that product is eluted with chloroform or a mixture of chloroform and methanol. The eluted product can be purified by transfer to the hydrochloride salt, followed by recrystallization as above.

Mellomprodukt med formel (II) er i alminnelighet kjente forbindelser, eller kan fremstilles ved metoder som er analoge med de tidligere kjente. Intermediates with formula (II) are generally known compounds, or can be prepared by methods analogous to those previously known.

Mellomproduktene med formel (III) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, f.eks. som følger: The intermediates of formula (III) are either known compounds or can be prepared by conventional methods, e.g. as follows:

b) Piperidinene hvori "alk" er en etylengruppe som er substituert med en eller to lavere alkylgrupper kan også fremstilles via de tilsvarende l-acetyl-4-alkenoksypiperidiner, f.eks. som følger (R"1" kan være hydrogen ved denne metoden) : c) 4-(2-hydroksyetoksy)piperidin kan fremstilles ved den forutbeskrevne metode: d) 4-(2-hydroksyalkoksy)priperidiner kan også fremstilles ved de følgende konvensjonelle metoder: b) The piperidines in which "alk" is an ethylene group substituted with one or two lower alkyl groups can also be prepared via the corresponding 1-acetyl-4-alkenoxypiperidines, e.g. as follows (R"1" can be hydrogen in this method): c) 4-(2-hydroxyethoxy)piperidine can be prepared by the previously described method: d) 4-(2-hydroxyalkyloxy)priperidines can also be prepared by the following conventional methods :

riu l.. riu l..

[hvori Prot. er en egnet N-beskyttelses gruppe, f.eks. acetyl eller benzyl, og kan fjernes ved konvensjonelle metoder i slutt-trinnet, og R" er H eller lavere alkyl] [in which Prot. is a suitable N-protecting group, e.g. acetyl or benzyl, and can be removed by conventional methods in the final step, and R" is H or lower alkyl]

7 je) 4-(2-alkoksyalkoksy)piperidiner kan fremstilles ved omsetning av et N-beskyttet 4-(2-hydroksyalkoksy)piperidin er-hold ved en av de ovenstående metoder med et alkylhalogenid eller mesylat i nærvær av en sterk base, f.eks.: (Prot. og R" er som ovenfor angitt, R"<1>= H eller lavere alkyl) og f) 4-(2-aryloksyalkoksy)piperidiner kan fremstilles ved : i) omsetning av N-acetyl-4-(2-hydroksyalkoksy)piperidin erholdt som ovenfor med et egnet substituert med fenol i nærvær av trif enylf osf in og dietyl azodikarboksylat ( "D. E. A. D. " ). : 7 je) 4-(2-Alkoxyalkyloxy)piperidines can be prepared by reacting an N-protected 4-(2-hydroxyalkyloxy)piperidine compound by one of the above methods with an alkyl halide or mesylate in the presence of a strong base, e.g. .eg: (Prot. and R" are as stated above, R"<1>= H or lower alkyl) and f) 4-(2-aryloxyalkyloxy)piperidines can be prepared by: i) reaction of N-acetyl-4 -(2-hydroxyalkoxy)piperidine obtained as above with a suitable substituted with phenol in the presence of triphenyl phosphine and diethyl azodicarboxylate ("D.E.A.D." ). :

(R" og R'" er som ovenfor angitt) (R" and R'" are as above stated)

ii) 4-(2-aryloksyalkoksy)piperidiner kan alternativt fremstilles fra et N-beskyttet 4-(2-hydroksyalkoksy)piperidin erholdt som ovenfor og fluorbenzen eller et substituert fluorbenzen i nærvær av NaH og D.M.F.: ii) 4-(2-aryloxyalkyloxy)piperidines can alternatively be prepared from an N-protected 4-(2-hydroxyalkyloxy)piperidine obtained as above and fluorobenzene or a substituted fluorobenzene in the presence of NaH and D.M.F.:

2) De farmasøytisk fordrageligé syreaddisjonssalter av en forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved å blande en fri base med den riktige mengde syre i et egnet løsningsmiddel, f.eks. isopropanol, filtrering og om nødvendig omkrystalisering av det således dannede salt til dette er rent. Ofte vil selvfølgelig produktet fra metode (I) være i form av et syreaddisjonssalt. Oppfinnelsen omfatter også de farma-søytisk fordrageligé bioprekursorer av forbindelsen med formel (I) og nevnte salter derav. 2) The pharmaceutically acceptable acid addition salts of a compound of formula (I) can be prepared by conventional methods, e.g. by mixing a free base with the correct amount of acid in a suitable solvent, e.g. isopropanol, filtration and, if necessary, recrystallization of the salt thus formed until it is pure. Often, of course, the product from method (I) will be in the form of an acid addition salt. The invention also includes the pharmaceutically acceptable bioprecursors of the compound of formula (I) and said salts thereof.

Uttrykket "farmasøytisk fordrageligé bioprekursor" krever en hvis forklaring. Det er selvfølgelig vanlig praksis i farmasøytisk kjemi å overvinne disseUønskede fysikalske eller kjemiske egen-skaper av en droge ved å overføre drogen i et kjemisk derivat som ikke har samme uønskede egenskap, men som ved administrering til et dyr eller et menneskelig vesen tilbakeføres til utgangsdrogen. F.eks. kan det hvis drogen ikke blir godt absorbert når den blir gitt til dyret eller pasienten ad oral vei, være mulig å overføre drogen i et kjemisk derivat som absorberes godt og som i serium eller vev tilbakeføres til utgangsdrogen. Hvis igjen en droge er ustabil i løsning kan det være mulig å fremstille et kjemisk derivat av drogen som er stabilt og som administreres i løsning/men som tilbakeføres i kroppen for å gi utgangsdrogen. Den farmasøytiske kjemiker, er vel kjent med muligheten av å overvinne i bondemangler hos en droge ved kjemiske modifikasjoner som bare er midlertidig og er reversible etter administrering til dyr eller pasient. The term "pharmaceutical tolerable bioprecursor" requires some explanation. It is, of course, common practice in pharmaceutical chemistry to overcome these undesirable physical or chemical properties of a drug by transferring the drug into a chemical derivative which does not have the same undesirable property, but which, when administered to an animal or a human being, reverts to the starting drug. E.g. if the drug is not well absorbed when it is given to the animal or patient orally, it may be possible to transfer the drug in a chemical derivative that is well absorbed and which in the serum or tissues is returned to the starting drug. If again a drug is unstable in solution, it may be possible to produce a chemical derivative of the drug which is stable and which is administered in solution/but which is returned to the body to give the starting drug. The pharmaceutical chemist is well aware of the possibility of overcoming agricultural deficiencies in a drug by chemical modifications which are only temporary and are reversible after administration to an animal or patient.

For formålet i denne beskrivelsen betyr uttrykket "farmasøytisk fordragelig bioprekursor" av en forbindelse med formel (I) en forbindelse med en struktur form som er forskjellig fra forbindelsen med formel (I) men som ikke destod mindre etter administrering til et dyr eller menneskelig vesen overføres i pasientens legeme til en forbindelse med formelen (I). For the purpose of this specification, the term "pharmaceutically acceptable bioprecursor" of a compound of formula (I) means a compound having a structural form which is different from the compound of formula (I) but which nevertheless after administration to an animal or human being is transferred in the patient's body to a compound of the formula (I).

Den antihypertensive virkningen til forbindelsen ifølge oppfinnelsen er vist ved dens evne til å senke blodtrykket hos bevist spontant The antihypertensive action of the compound according to the invention is demonstrated by its ability to lower blood pressure in proven spontaneous

hypertensive rotter og bevist renalt hypertensive hunder ved administrering oralt i doser på opptil 5 mg/kg. hypertensive rats and proven renally hypertensive dogs when administered orally at doses up to 5 mg/kg.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan gis alene, men vil generelt gis blanding med et farmasøytisk bæremiddel valgt under hensyn-tagen til den tilsiktede administreringsvei og vanlig farmasøytisk praksis. F.eks. kan det gis oralt i form av tabletter som. inneholder slike eksipienter som stivelse eller laktose eller kapsler enten av alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av eleksyre eller The compound according to the invention can be given alone, but will generally be given mixed with a pharmaceutical carrier selected taking into account the intended route of administration and usual pharmaceutical practice. E.g. can be given orally in the form of tablets as contain such excipients as starch or lactose or capsules either alone or in a mixture with excipients, or in the form of electric acid or

suspensjoner som inneholder smaks- eller fargestoffer. De kan in-jiseres par enter alt f. eks. intramuskulært, intravinøst eller subku-tant. For parenteral administrering brukes det helst i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre løslige stoffer, f.eks. nok salter eller glukose til å gjøre løsningen isotonisk. suspensions containing flavoring or coloring matter. They can be injected in pairs, e.g. intramuscularly, intravenously or subcutaneously. For parenteral administration, it is preferably used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other soluble substances, e.g. enough salts or glucose to make the solution isotonic.

Således gir oppfinnelsen også en farmasøytisk komposisjon som omfatter en forbindelse med formel(I) eller et farmasøytisk fordrageligé syreaddisjonssalt derav, sammen med et farmasøytisk fordragelig fortynningsmiddel eller bæremiddel. Thus, the invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan gis til mennesker for behandling av hypertensjon enten ad oral eller parenteral vei og kan gis oralt i mengder tilnærmet i området 1-20 mg/dag for en gjennomsnittelig voksen pasient. (70 kg) gitt i en enkelt dose eller opptil 3 oppdelte doser. Intravinøse doseringsmengder ville ventes å være ca. 1/5 -1/10 av den dagelig orale dose. For en gjennomsnittelig voksen pasient vil individuelle orale doseringer tablett eller kapselform være approximativt i området fra 5 - 100 mg av den aktive forbindelse. Variasjoner vil nødvendigvis opptre avhengig av vekten og tilstanden til individet som behandles og den spesielle administrerings vei som er valgt vil være kjent for fagmannen. The compounds produced according to the invention can be given to humans for the treatment of hypertension either orally or parenterally and can be given orally in amounts approximately in the range of 1-20 mg/day for an average adult patient. (70 kg) given in a single dose or up to 3 divided doses. Intravenous dosage amounts would be expected to be approx. 1/5 -1/10 of the daily oral dose. For an average adult patient, individual oral dosages in tablet or capsule form will be approximately in the range from 5 - 100 mg of the active compound. Variations will necessarily occur depending on the weight and condition of the individual being treated and the particular route of administration chosen will be known to the person skilled in the art.

Oppfinnelsen gir nå vidre en fremgangsmåte for behandling av et dyr omfattende et menneskelig vesen med hypertensjon som omfatter administrering til dyret av en antihypertensiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller farmasøytisk fordrageligé syreaddisjonssalter derav, eller farmasøytiske komposisjoner som ovenfor definert. The invention now further provides a method for treating an animal comprising a human being with hypertension which comprises administering to the animal an antihypertensive amount of a compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, or pharmaceutical compositions as defined above.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:The following examples illustrate the invention:

i Eksempel 1 | Fremstilling av 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- etoksyetoksy) pipredino] kinazolinhydroklorid in Example 1 | Preparation of 4- amino- 6, 7- dimethoxy- 2-[ 4-( 2- ethoxyethoxy) piperedino] quinazoline hydrochloride

4-amino-kloro-6,7-dimetoksykinazolin(4,3 g), 4-(2-etoksyetoksy) pipredin (3,2 g) og trietylamin (10 ml) i N-butanol (400 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble så avkjølet, inndampet i våkum og resten gjort basisk (vandig Na2CH3) og ekstrahert 3 ganger med kloroform.'De sammen-slåtte kloroformekstrakter ble inndampet og resten kromatografert på nøytral aluminiumoksyd (150 g, grad 1, deaktivert med 5 ml 4-Amino-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (4.3 g), 4-(2-ethoxyethoxy)piperidine (3.2 g) and triethylamine (10 ml) in N-butanol (400 ml) were heated at reflux overnight in a nitrogen atmosphere. The mixture was then cooled, evaporated in vacuo and the residue basified (aqueous Na 2 CH 3 ) and extracted 3 times with chloroform. The combined chloroform extracts were evaporated and the residue chromatographed on neutral alumina (150 g, grade 1, deactivated with 5 ml

vann). Eluering med kloroform gav råproduktet (3,6 g) som ble overført til hydrokloridsaltet ved behandling av hydrogenklorid i etanol. Hydrokloridet ble så omkrystalisert fra etanol/isopropanol og gav 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- etoksyetoksy) pipridino] kinazolinhydroklorid (3,4 g), smp. 219-220°C. water). Elution with chloroform gave the crude product (3.6 g) which was converted to the hydrochloride salt by treatment with hydrogen chloride in ethanol. The hydrochloride was then recrystallized from ethanol/isopropanol to give 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-ethoxyethoxy)piperidino]quinazoline hydrochloride (3.4 g), m.p. 219-220°C.

Funnet : C, 55.4; H, 7.2; N, 13.5 Kalkulert for<C>19H28N4°4"HCL: C'55-3'H 1N' 13-6 Found: C, 55.4; H, 7.2; N, 13.5 Calculated for<C>19H28N4°4"HCL: C'55-3'H 1N' 13-6

Eksempel 2- 7Example 2-7

De følgende kinazoliner ble fremstilt i likhet med eksempel 1 utfra 4-amino-2-kloro-6,7-dimetoksykinazolin og det tilsvarende substituerte piperidin, og ble isolert i den indikerte form. The following quinazolines were prepared similarly to example 1 from 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline and the correspondingly substituted piperidine, and were isolated in the indicated form.

li li

i I in I

iDe følgende små forskjeller i fremgangsmå-ten fra eksempel 1 bør nevnes. I eksempel 3 ble produktet fra den kromatografiske rensning omkrystalisert direkte uten forutgående overføring til The following small differences in the procedure from example 1 should be mentioned. In example 3, the product from the chromatographic purification was recrystallized directly without prior transfer to

et hydrokloridsalt. I eksemplene 5 og 7 ble kiselgel anvendt for den kromatografiske rensningen. I eksempel 6 ble resten som var tilbake etter inndampning av den opprinnelige reaksjonsblanding . a hydrochloride salt. In examples 5 and 7, silica gel was used for the chromatographic purification. In Example 6, the residue left after evaporation of the original reaction mixture was .

(som var et hydrokloridsalt) omkrystaliert fra dimetylformamid og så direkte kromatografert på kiselgel. (which was a hydrochloride salt) recrystallized from dimethylformamide and then directly chromatographed on silica gel.

Eksempel 8 Example 8

4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- metoksy- n- propoksy) piperidino] kinazolinhydroklorid. 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methoxy-n-propoxy)piperidino]quinazoline hydrochloride.

4-amino-2-kloro-6,7-dimetoksykinazolin (3,6 g), 4-(2-metoksy-n-propoksy ) piperidin (3.0 g) og trietylamin (1,5 g) i n-butanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet i våkum, resten rørt med dietyleter, det faste stoff samlet og omkrystalisert to ganger fra isopropanol hvilket gav 4- amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 2- metoksy- n- propoksy) piperidino] kinazolinhydroklorid (2.8 g), smp. 239-241°C. 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (3.6 g), 4-(2-methoxy-n-propoxy)piperidine (3.0 g) and triethylamine (1.5 g) in n-butanol were heated under reflux for 30 hours. The solvent was evaporated in vacuo, the residue stirred with diethyl ether, the solid collected and recrystallized twice from isopropanol to give 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methoxy-n-propoxy)piperidino]quinazoline hydrochloride (2.8 g), m.p. 239-241°C.

Funnet : C, 55.1; H, 7.2; N, 13.6Kalkulert for C19<H>28N404'HC1: C'55-2'H'7'1'N'13*6 Found : C, 55.1; H, 7.2; N, 13.6Calculated for C19<H>28N404'HC1: C'55-2'H'7'1'N'13*6

Eksempel 9- 22Example 9-22

De følgende kinazoliner ble fremstilt i likhet med eksempelThe following quinazolines were prepared similarly to Example

8 utfra 4-amino-2-kloro-6,7-dimetoksykinazolin og den tilsvarende substituerte piperidin og ble isolert i den indikerte form. 8 from 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline and the corresponding substituted piperidine and was isolated in the indicated form.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av visse av utgangsmaterialene som brukes i de foregående eksempler: The following examples illustrate the preparation of certain of the starting materials used in the preceding examples:

Eksempel AExample A

Fremstilling av 4-( 2- metoksyetoksy) piperidinPreparation of 4-(2-methoxyethoxy) piperidine

En oppløsning av N-acetyl-4-hydroksypiperidin (30.5 g) i dimetylformamid (200 ml) ble satt dråpevis til en rørt suspensjon av natriumhydrid (11,26 g, 50 %-ig dispersjon i mineralolje) i dimetylformamid (300 ml) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonstemperaturen ble holdt under 30°C ved utvendig kjøling og, etter ferdig tilsetning, ble røringen fortsatt i ytteligere 1 1/4 time. En løsning av l-brom-2-metoksyetane (32.6 g) i dimetylformamid (100 ml) ble så satt dråpevis til under utvendig kjøling og den resulterende klare oppløsning ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet i våkum, resten fordelt mellom vann og kloroform, de organiske ekstraktene tørket(Na2SO^) og inndampet hvilket gav en rå rest (16.1 g). Den ovennevnte vandige fase ble mettet med natriumklorid, ytteligere ekstrahert med kloroform og den organiske fasen ble tørket (Na-jSO^) og inndampet hvilket gav en ytteligere rest (9.2 g). Den resten ble slått sammen med den opprinnelige resten og oppvarmet på et dampbad natten over med saltsyre (243 ml, 2N). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform for å fjerne resterende mineralolje den vandige fasen ble konsentrert, gjort basisk med natriumhydroks; A solution of N-acetyl-4-hydroxypiperidine (30.5 g) in dimethylformamide (200 ml) was added dropwise to a stirred suspension of sodium hydride (11.26 g, 50% dispersion in mineral oil) in dimethylformamide (300 ml) under a nitrogen atmosphere. The reaction temperature was kept below 30°C by external cooling and, after the addition was complete, stirring was continued for a further 1 1/4 hours. A solution of 1-bromo-2-methoxyethane (32.6 g) in dimethylformamide (100 ml) was then added dropwise under external cooling and the resulting clear solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was evaporated in vacuo, the residue partitioned between water and chloroform, the organic extracts dried (Na2SO^) and evaporated which gave a crude residue (16.1 g). The above aqueous phase was saturated with sodium chloride, further extracted with chloroform and the organic phase was dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a further residue (9.2 g). That residue was combined with the original residue and heated on a steam bath overnight with hydrochloric acid (243 mL, 2N). The reaction mixture was extracted with chloroform to remove residual mineral oil, the aqueous phase was concentrated, basified with sodium hydroxide;

(pH 12), og så reekstrahert med kloroform.(pH 12), and then re-extracted with chloroform.

De organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning, tørket (Na2SO og inndampet hvilket gav 4-(2-metoksyetoksy)piperidin (8,3 g). The organic extracts were washed with brine, dried (Na 2 SO 4 and evaporated) to give 4-(2-methoxyethoxy)piperidine (8.3 g).

En prøve av dette produktet i etylacetat ble overført til oksalatsaltet med tilsetning av eterisk oksalsyre etterfulgt av omkrystal sering fra etanol og oksalatet hadde et smeltepunkt på 86-88°C. A sample of this product in ethyl acetate was transferred to the oxalate salt with the addition of ethereal oxalic acid followed by recrystallization from ethanol and the oxalate had a melting point of 86-88°C.

Analyse:Analysis:

Funnet : C, 48.1; H, 7.6; N, 5.6. Kalkulert for CRH JO.-ICO.H),: C, 48.2; H, 7.7; N, 5.6 Found : C, 48.1; H, 7.6; N, 5.6. Calculated for CRH JO.-ICO.H),: C, 48.2; H, 7.7; N, 5.6

De følgende piperidinderivater ble fremstilt ved fremgangsmåter i I i likhet med eksempel A ut fra N-acetyl-4-hydroksypiperidin og det tilsvarende bromid. Hydrolyse av de N-acetylerte mellom-produkter i eksemplene B og D ble utført ved bruk av fortynnet natriumhydroksyd i stedet for fortynnet saltsyre. The following piperidine derivatives were prepared by methods in I similar to example A from N-acetyl-4-hydroxypiperidine and the corresponding bromide. Hydrolysis of the N-acetylated intermediates in Examples B and D was carried out using dilute sodium hydroxide instead of dilute hydrochloric acid.

Eksempel E Example E

Fremstilling av N- acetyl- 4- allyloksypiperidinPreparation of N-acetyl-4-allyloxypiperidine

En oppløsning av N-acetyl-4-hydroksypiperidin (100 g) i dimetylformamid (250 ml) ble satt dråpevis til natriumhydrid (38 g, 50 % mineraloljedispersjon) under en atmosfære av nitrogen. Blandingen ble rørt 2 timer, så ble allylbromid (93 g) langsomt tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt på 25°C ved utvendig kjøling. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur natten over, fortynnet ■med isopropanol (20 ml) og eter (500 ml), filtrert og inndampet, ■-i--våkum. Destilasjon av resten gav N-acetyl-4-allylksypiperidin A solution of N-acetyl-4-hydroxypiperidine (100 g) in dimethylformamide (250 ml) was added dropwise to sodium hydride (38 g, 50% mineral oil dispersion) under an atmosphere of nitrogen. The mixture was stirred for 2 hours, then allyl bromide (93 g) was slowly added while the reaction temperature was maintained at 25°C by external cooling. The mixture was then stirred at room temperature overnight, diluted with isopropanol (20 ml) and ether (500 ml), filtered and evaporated in vacuo. Distillation of the residue gave N-acetyl-4-allyloxypiperidine

1(108.8 g)/kokepunkt 128 C/2 mm., spektroskopisk identifisert. I 1(108.8 g)/boiling point 128 C/2 mm., spectroscopically identified. IN

Eksempel FExample F

Fremstilling av 4-( 2- etoksy- n- propoksy) piperidinPreparation of 4-(2-ethoxy-n-propoxy) piperidine

En oppløsning av N-acetyl-4-allyloksypiperidin (6.4 g) i absolutt "etanol (10 ml) ble satt dråpevis til en rørt løsning av kvikksølv-acetat (11,5 g) i etanol (50 ml) ved romtemperatur. Etter 20 min. var kvikksølvacetatet oppløst og blandingen ble rørt i ytteligere 4 0 min. kjølt i isvann og natriumhydroksyd (20 ml, 5N) ble så tilsatt." Et gult presipitat dannet seg under tilsetningen. En løsning av natriumborhydrid (1,3 g) i natriumhydroksyd (20 ml, 5N) ble så tilsatt, blandingen rørt 10 min. og eddiksyre tilsatt for å bringe pH på 6. Blandingen ble filtrert fra utfelt kvikksølv, etanolen inndampet i våkum, og den resulterende vandige fase ekstraheres med kloroform. A solution of N-acetyl-4-allyloxypiperidine (6.4 g) in absolute ethanol (10 ml) was added dropwise to a stirred solution of mercuric acetate (11.5 g) in ethanol (50 ml) at room temperature. After 20 min. the mercuric acetate was dissolved and the mixture was stirred for a further 40 min. cooled in ice water and sodium hydroxide (20 ml, 5N) was then added." A yellow precipitate formed during the addition. A solution of sodium borohydride (1.3 g) in sodium hydroxide (20 mL, 5N) was then added, the mixture stirred for 10 min. and acetic acid added to bring the pH to 6. The mixture was filtered from precipitated mercury, the ethanol evaporated in vacuo, and the resulting aqueous phase extracted with chloroform.

De organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), inndampet i våkumThe organic extracts were dried (Na 2 SO 4 ), evaporated in vacuo

og den resulterende rå rest (7,5 g ) tatt opp i etanol (50 ml)'and the resulting crude residue (7.5 g) taken up in ethanol (50 ml)'

og oppvarmet under tilbakeløp natten over med natriumhydroksyd (20 ml, 5N) og vann (20 ml). Det meste av etanolen ble så fjernet i våkum, det vandige sjiket ekstrahert med eter, ekstraktene tørket (Na2SO^) og inndampet hvilket gav en rest (5 g). Tynnsjiktkromato-grafi indikerte at ufullstendig hydrolyse av acetylfunksjonen fore-lå slik at resten ble behandlet med saltsyre (20 ml, 2N) og varmet på et dampbad i 10 timer. Blandingen ble så vasket med eter, vann-fasen gjort basisk (Na2S03), ekstrahert med eter og det organiske ekstraktet tørket (Na2S04) og inndampet hvilket gav en rest (4,3 g). Destilasjon av resten gav 4-(2--.etoksy-n-propoksy) piperidin (3.0 g) kokepunkt 112-ll6°C/10 mm, fra hvilket sesquioksalatsaltet ble fremstilt ved omsetning med en eterløsning av piperidinet med eterisk oksalsyre, etterfulgt av omkrystalisering fra etylacetat og oksalatet hadde et s.m.p. på 68 - 70°C. and heated under reflux overnight with sodium hydroxide (20 mL, 5N) and water (20 mL). Most of the ethanol was then removed in vacuo, the aqueous layer extracted with ether, the extracts dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a residue (5 g). Thin layer chromatography indicated that incomplete hydrolysis of the acetyl function was present so the residue was treated with hydrochloric acid (20 mL, 2N) and heated on a steam bath for 10 hours. The mixture was then washed with ether, the aqueous phase made basic (Na 2 SO 3 ), extracted with ether and the organic extract dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a residue (4.3 g). Distillation of the residue gave 4-(2--ethoxy-n-propoxy) piperidine (3.0 g) bp 112-116°C/10 mm, from which the sesquioxalate salt was prepared by reaction of an ether solution of the piperidine with ethereal oxalic acid, followed by recrystallization from ethyl acetate and the oxalate had a m.p. at 68 - 70°C.

Analyse %:Analysis %:

Funnet C, 48.3; H, 7.5; N, 4.7 |Kalkulert for c10H21NO2*1 * 5(C02H)2:C'48-4'H, 7.5; N, 4.4 Found C, 48.3; H, 7.5; N, 4.7 |Calculated for c10H21NO2*1 * 5(C02H)2:C'48-4'H, 7.5; N, 4.4

Eksempel GExample G

Fremstilling av 4-( 2- hydroksy- n- propoksy) piperidin Preparation of 4-(2-hydroxy-n-propoxy) piperidine

N-acetyl-4-allyloksypiperidin (18 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble satt dråpevis til en rørt gul suspensjon av kvikksølvacetat (34 g) i en blanding av vann (120 ml) og tetrahydrofuran (120 ml). N-acetyl-4-allyloxypiperidine (18 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise to a stirred yellow suspension of mercuric acetate (34 g) in a mixture of water (120 ml) and tetrahydrofuran (120 ml).

--Suspensjonen gikk i oppløsning under tilsetningen og den resulterende klare løsningen ble rørt ved romtemperatur i 20 min., deretter ble natriumhydroksyd (70 ml, 5N) tilsatt samtidig med --The suspension dissolved during the addition and the resulting clear solution was stirred at room temperature for 20 min., then sodium hydroxide (70 mL, 5N) was added simultaneously with

kjøling av is/vann. Det således erholdte mellomprodukt ble så redusert ved tilsetning av natriumborhydrid (2 g) i natriumhydroksyd (40 ml, 5N) i det overskuddhydrid ble spaltet etter 10 min. med iseddik. Væskefasen ble så dekantert fra, mettet cooling of ice/water. The thus obtained intermediate was then reduced by adding sodium borohydride (2 g) in sodium hydroxide (40 ml, 5N) in which the excess hydride was cleaved after 10 min. with glacial acetic acid. The liquid phase was then decanted from, saturated

med natriumklorid, den organiske fasen skilt fra og det tilbake-værende vandige sjiktet ekstrahert.4 ganger med kloroform. with sodium chloride, the organic phase separated and the remaining aqueous layer extracted 4 times with chloroform.

De samlede organiske fasene ble tørket (Na2SC>4), og inndampet i våkum, hvilket gav en fargeløs olje (23 g). The combined organic phases were dried (Na2SO4) and evaporated in vacuo to give a colorless oil (23 g).

Denne oljen ble rørt med 5N natriumhydroksyd ved romtemperaturThis oil was stirred with 5N sodium hydroxide at room temperature

i 16 timer og så ved 100°C i to timer. Løsningen ble så ekstrahert med kloroform (4 ganger), de samlede ekstrakter tørket (Na-jSO^) og inndampet i våkum hvilket gav et rått krystalinsk produkt (16,1 g). Dette ble tatt opp i metylenklorid, filtrert/inndampet og resten revet med petroleter (k.p. 40 - 60°C) hvilket gav 4-(2-hydroksy-n-propoksy)piperidin (11.0 g), smp. 55-57°C. Oksalatsaltet derav ble fremstilt som eksempel F og omkrystalisert fra isopropanol, smp. 104-105°C. for 16 hours and then at 100°C for two hours. The solution was then extracted with chloroform (4 times), the combined extracts dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give a crude crystalline product (16.1 g). This was taken up in methylene chloride, filtered/evaporated and the residue triturated with petroleum ether (b.p. 40 - 60°C) which gave 4-(2-hydroxy-n-propoxy)piperidine (11.0 g), m.p. 55-57°C. The oxalate salt thereof was prepared as example F and recrystallized from isopropanol, m.p. 104-105°C.

Analyse %:Analysis %:

Funnet C, 48.2; H, 7.7; N, 5.6 Kalkulert for<C>gH17N02.(C02H)2: C, 48.2; H, 7.7; N, 5.6 Found C, 48.2; H, 7.7; N, 5.6 Calcd for <C>gH17N02.(C02H)2: C, 48.2; H, 7.7; N, 5.6

Eksempel HExample H

I [ Fremstilling av N- acetyl- 4-( 2- metylallyloksy) piperidin I [Preparation of N-acetyl-4-(2-methylallyloxy) piperidine

Denne forbindelse ble fremstilt i likhet med eksempel E ut fra ; This compound was prepared in the same way as example E from ;

N-acetyl-4-hydroksypiperidin og 2-metylallylklorid, og ble de-stillert og brukt direkte i det neste trinnet. Det hadde et k.p. 128°C lmm Hg. N-acetyl-4-hydroxypiperidine and 2-methylallyl chloride, and was distilled and used directly in the next step. It had a k.p. 128°C lmm Hg.

Eksempel IExample I

" Fremstilling av 4-( 2- metoksy- 2- metyl- n- propoksy) piperidin" Preparation of 4-(2-methoxy-2-methyl-n-propoxy) piperidine

Denne forbindelsen ble fremstilt i likhet med eksempel F ut fra N-acetyl-4-(2-metylallyloksy)piperidin og kvikksølvacetat/metanol. Forbindelsen blekarakterisertsom hemioksalat smp. 208-210°C. This compound was prepared similarly to example F from N-acetyl-4-(2-methylallyloxy)piperidine and mercuric acetate/methanol. The compound was characterized as hemioxalate m.p. 208-210°C.

Analyse %:Analysis %:

Funnet: : C, 56.7; H, 9.5; N, 5.9 Kalkulert for C10H21<N>O2.1/2(C02H)2:C, 56.9; H,.9.6; N, 6.0 Found: : C, 56.7; H, 9.5; N, 5.9 Calculated for C10H21<N>O2.1/2(CO2H)2:C, 56.9; H,.9.6; N, 6.0

Eksempel JExample J

Fremstilling av 4-( 2- hydroksy- 2- metyl- n- propoksy) piperidinPreparation of 4-(2-hydroxy-2-methyl-n-propoxy) piperidine

Denne forbindelsen, smp. 80 - 82°C, ble fremstilt i likhet med eksempel G ut fra N-acetyl-4-(2-metylallyloksy)piperidin og kvikksølvacetat i en blanding av vann og tetrahydrofuran. This compound, m.p. 80 - 82°C, was prepared similarly to example G from N-acetyl-4-(2-methylallyloxy)piperidine and mercuric acetate in a mixture of water and tetrahydrofuran.

Analyse %:Analysis %:

Funnet : C, 62.2; H, 11.1; N, 8.3Found : C, 62.2; H, 11.1; N, 8.3

Kalkulert for CgH^NC^: C, 62.4; H, 11.1; N, 8.1Calcd for CgH^NC^: C, 62.4; H, 11.1; N, 8.1

Eksempel KExample K

Fremstilling av 4-( 2- etoksy- 2- metyl- n- propoksy) piperidinPreparation of 4-(2-ethoxy-2-methyl-n-propoxy) piperidine

Denne forbindelsen ble fremstilt i likhet med eksempel F utThis compound was prepared similarly to Example F out

fra N-acetyl-4-(2-metylallyloksy)piperidin og kvikksølvacetat/ from N-acetyl-4-(2-methylallyloxy)piperidine and mercuric acetate/

[ letanol etterfulgt av basisk hydrolyse for å fjerne N-acetylgruppien. [ letanol followed by basic hydrolysis to remove the N-acetyl group.

I I I I

En prøve ble overført til hemi-oksalatsaltet som ble omkrystalisert fra etylacetat/metanol, smp. 184-185°C. A sample was transferred to the hemi-oxalate salt which was recrystallized from ethyl acetate/methanol, m.p. 184-185°C.

Analyse %:Analysis %:

Funnet : C, 58.6; H, 9.7; N, 5.8 Kalkulert for C11H23N02 * 1//2C2H204: C'58'5; H'9'8'N'5-7 Found: C, 58.6; H, 9.7; N, 5.8 Calculated for C11H23N02 * 1//2C2H204: C'58'5; H'9'8'N'5-7

Eksampel LExample L

Fremstilling av 4- ( 2- isopropoksy, etoksy) piperidinPreparation of 4-(2-isopropoxy, ethoxy) piperidine

Denne forbindelsen ble fremstilt i likhet med eksempel A ut fra N-acetyl-4-hydroksypiperidin og l-brom-2-isopropoksyetan. Forbindelsen blekarakterisert vedspektroskopiske metoder. This compound was prepared similarly to example A from N-acetyl-4-hydroxypiperidine and 1-bromo-2-isopropoxyethane. The compound was characterized by spectroscopic methods.

Eksempel MExample M

Fremstilling av 4-( 2- metoksy- n- propoksy) piperidinPreparation of 4-(2-methoxy-n-propoxy) piperidine

Denne forbindelsen ble fremstilt i likhet med eksempel F ut fra N-acetyl-4-allyloksypiperidin og kvikksølvacetat i metanol. For å bedre overføringen av utgangsmaterialet i produktet ble kvikk-sølvacetat/metanolbehandlingen gjentatt to ganger hvilket gav N-acetyl-4-(2-metoksy-l-propoksy)piperidin som ble hydrolysert i natriumhydroksyd og metanolløsning, hvilket gav 4-( 2- metoksy-l- propoksy) piperidin. En prøve blekarakterisertsom oksalatsaltet, smp. 89-91°C. This compound was prepared similarly to example F from N-acetyl-4-allyloxypiperidine and mercuric acetate in methanol. To improve the transfer of the starting material into the product, the mercury acetate/methanol treatment was repeated twice to give N-acetyl-4-(2-methoxy-1-propoxy)piperidine which was hydrolyzed in sodium hydroxide and methanol solution to give 4-( 2- methoxy-1-propoxy) piperidine. A sample was characterized as the oxalate salt, m.p. 89-91°C.

Analyse %:Analysis %:

Funnet : C, 49,6; H, 7.9; N,5.3Kalkulert for CgH19N<0>2.<C>2<H>2<0>4: C, 50.2; H, 8.1; N, 5.3 Found: C, 49.6; H, 7.9; N,5.3Calculated for CgH19N<0>2.<C>2<H>2<0>4: C, 50.2; H, 8.1; N, 5.3

Eksempel NExample N

i . Fremstilling av 4-( 2- fenoksy- n- propoksy) piperidin j! in . Preparation of 4-(2-phenoxy-n-propoxy) piperidine j!

N-acetyl-4-(2-hydroksy-n-propoksy)piperidin (12 g) i tørt DMF<I>' N-acetyl-4-(2-hydroxy-n-propoxy)piperidine (12 g) in dry DMF<I>'

(50 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av natriumhydrid (5,0 g, 50% dispersjon i mineralolje) i DMF (50 ml) ved 60 - 70°C under en nitrogenatmosfære. Suspensjonen ble rørt 3 timer, og deretter ble fluorbenzen (6.4 g) i DMF (50 ml) tilsatt dråpevis og suspensjonen rørt ved 100°C i 50 timer. Den avkjølte løsningen ble behandlet med isopropanol (20 ml), deretter vann (200 ml)fekstrahert med petroleter (3 x 200 ml) og kloroform (3 x 200 ml). De samlede kloroform ekstrakter ble tørket (Na-jSO^) og løsnings-middelet fordampet i våkum. Resten (9.0 g) i natriumhydroksyd-løsning (20 ml, 5N) og metanol (20 ml) ble oppvarmet under til-bakeløp i 5 timer for å bevirke oppløsning. Metanolen ble avdampet resten fortynnet med vann, deretter ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De samlede kloroformekstrakter ble vasket med 2N HC1 (3 x 30 ml), de samlede vandige ekstrakter gjort basisk til pH 12 med natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De samlede kloroformsjiktene ble tørket (Na2S04), løsningsmiddelet avdampet i våkum, og resten ble så revet med eter og filtrert. Filtratet ble konsentrert, så destilert hvilket gav 4-(2-fenoksy-n-propoksy)piperidin (0,5 g), k.p. 118-122°C/ (50 mL) was added dropwise to a stirred solution of sodium hydride (5.0 g, 50% dispersion in mineral oil) in DMF (50 mL) at 60-70°C under a nitrogen atmosphere. The suspension was stirred for 3 hours, and then fluorobenzene (6.4 g) in DMF (50 ml) was added dropwise and the suspension was stirred at 100°C for 50 hours. The cooled solution was treated with isopropanol (20 ml), then water (200 ml), extracted with petroleum ether (3 x 200 ml) and chloroform (3 x 200 ml). The combined chloroform extracts were dried (Na-2SO4) and the solvent evaporated in vacuo. The residue (9.0 g) in sodium hydroxide solution (20 mL, 5N) and methanol (20 mL) was heated under reflux for 5 hours to effect dissolution. The methanol was evaporated, the residue diluted with water, then extracted with chloroform (3 x 50 ml). The combined chloroform extracts were washed with 2N HCl (3 x 30 ml), the combined aqueous extracts basified to pH 12 with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform (3 x 50 ml). The combined chloroform layers were dried (Na 2 SO 4 ), the solvent evaporated in vacuo, and the residue was triturated with ether and filtered. The filtrate was concentrated, then distilled to give 4-(2-phenoxy-n-propoxy)piperidine (0.5 g), m.p. 118-122°C/

0,3 mm,karakterisert vedspektroskopi.0.3 mm, characterized by spectroscopy.

Eksempel 0 I Example 0 I

4-( 2-[ 2, 6- dimetoksyfenoksy] etoksy) piperidin4-(2-[2,6-dimethoxyphenoxy]ethoxy)piperidine

Metansulfonylklorid (23 g) ble satt dråpevis til en omrørt opp-løsning av 2-[2,6-dimetoksyfenoksy]etanol (20 g) (J.Med.Chem. 1969, 12, 326) i pyridin (50 ml). Oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 60 timer og løsningsmiddelet ble deretter avdampet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i kloroform, vasket med vann, (3 x 100 ml) og natriumbikarbonatoppløsning (5%, 3 x 100 ml), tørket og løsningsmiddelet fordampet. Methanesulfonyl chloride (23g) was added dropwise to a stirred solution of 2-[2,6-dimethoxyphenoxy]ethanol (20g) (J.Med.Chem. 1969, 12, 326) in pyridine (50ml). The solution was allowed to stand at room temperature for 60 hours and the solvent was then evaporated under reduced pressure. The residue was taken up in chloroform, washed with water, (3 x 100 ml) and sodium bicarbonate solution (5%, 3 x 100 ml), dried and the solvent evaporated.

Resten ble revet med n-heksan og det faste stoffet oppsamlet hvilket gav 2-[2,6-dimetoksyfenokdy]etylmesylat (11.3 g) som blekarakterisert vedspektroskopi. The residue was triturated with n-hexane and the solid collected to give 2-[2,6-dimethoxyphenoxy]ethyl mesylate (11.3 g) which was characterized by spectroscopy.

N-acetyl-4-hydroksypiperidin (4.3 g) i DMF (50 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av natriumhydrid (3.0 g, 50% dispersjon N-acetyl-4-hydroxypiperidine (4.3 g) in DMF (50 mL) was added dropwise to a stirred solution of sodium hydride (3.0 g, 50% dispersion

i mineralolje) i DMF (50 ml) under en nitrogenatmosfære. Etter<I>jin mineral oil) in DMF (50 mL) under a nitrogen atmosphere. After<I>j

i 3 timers røring ved romtemperatur ble 2-[2,6-dimetoksyfenoksy] etylmesylat (9.0 g) i DMF (50 ml) tilsatt dråpevis og rørt kontinuerlig i 20 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fordampet i våkum og resten tatt opp i vann, ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml), det organiske sjiktet tørket (Na2SO^) og løsningsmiddelet fordampet. Destilasjonen gav N-acetyl-4-(2-[2,6-dimetoksyfenoksy]etoksy)piperidin (6.0 g), smp.200°C/l mm Hg. with stirring at room temperature for 3 hours, 2-[2,6-dimethoxyphenoxy] ethyl mesylate (9.0 g) in DMF (50 ml) was added dropwise and stirred continuously for 20 hours at room temperature. The solvent was evaporated in vacuo and the residue taken up in water, extracted with chloroform (3 x 100 ml), the organic layer dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent evaporated. The distillation gave N-acetyl-4-(2-[2,6-dimethoxyphenoxy]ethoxy)piperidine (6.0 g), m.p. 200°C/l mm Hg.

Dette produktet (6.0 g) i metanol (40 ml) og natriumhydroksyd This product (6.0 g) in methanol (40 mL) and sodium hydroxide

oppløsning (20 ml, 5N) ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Metanolen ble fordampet under redusert trykk, den vandige resten ekstrahert med petroleter (3 x 30 ml) og eter (3 x 30 ml). Eter-ekstraktet ble tørket (Na2SO^) og løsningsmiddelet fordampet. Resten i eter ble behandlet med eterisk hydrogenklorid og det utfelte faste stoffet omkrystalisert fra isopropanol hvilket gav 4-(2-[2,6-dimetoksyfenoksy]etoksy)piperidinhydroklorid solution (20 mL, 5N) was heated under reflux for 20 h. The methanol was evaporated under reduced pressure, the aqueous residue extracted with petroleum ether (3 x 30 ml) and ether (3 x 30 ml). The ether extract was dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent was evaporated. The residue in ether was treated with ethereal hydrogen chloride and the precipitated solid recrystallized from isopropanol to give 4-(2-[2,6-dimethoxyphenoxy]ethoxy)piperidine hydrochloride

(1.4 g), smp. 143-145°C. (1.4 g), m.p. 143-145°C.

Analyse %:Analysis %:

Funnet : C, 56.4; H, 7.6; N, 4.3 Kalkulert for C15H23N04•HC1: C'56-7; H>7-6?N'4-4 Found : C, 56.4; H, 7.6; N, 4.3 Calculated for C15H23N04•HC1: C'56-7; H>7-6?N'4-4

Eksempel PExample P

(A) Fremstilling av N- acetyl- 4-( 2, 2- dietoksyetoksy) piperidin (A) Preparation of N-acetyl-4-(2,2-diethoxyethoxy)piperidine

N-acetyl-4-hydroksypiperidin (57.2 g) i tørt DMF (250 ml) ble N-acetyl-4-hydroxypiperidine (57.2 g) in dry DMF (250 mL) was

satt dråpevis til en omrørt løsning av natriumhydrid (23.2 g, 50% dispersjon i mineralolje) i tørr DMF (200 ml) under en nitrogenatmosfære og utvendig kjøling i et is/vannbad. Suspensjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble så rørt i added dropwise to a stirred solution of sodium hydride (23.2 g, 50% dispersion in mineral oil) in dry DMF (200 mL) under a nitrogen atmosphere and external cooling in an ice/water bath. The suspension was allowed to warm to room temperature and was then stirred

5 timer. Bromacetaldehyddietylacetal (94.7 g) ble tilsatt langsomt til den omrørte reaksjonsblanding under kjøling og deretter ble blandingen rørt i romtemperatur i 18 timer. En ytteligere mengde natriumhydrid (23.2 g) ble tilsatt porsjons-vis og røringen forsatte inntil skummingen hadde opphørt. Ytte-rligere 100 ml tørt DMF ble tilsatt og blandingen kjølt i et is/j5 hours. Bromoacetaldehyde diethyl acetal (94.7 g) was added slowly to the stirred reaction mixture under cooling and then the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. An additional amount of sodium hydride (23.2 g) was added portionwise and stirring continued until foaming had ceased. An additional 100 ml of dry DMF was added and the mixture cooled in an ice/j

•vannbad mens en andre sats bromacetaldehyddietylacetal (94.7 g) •water bath while a second batch of bromoacetaldehyde diethyl acetal (94.7 g)

<p>le langsomt tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og så tilsatt isopropanol (150 ml) for å spalte over-skuddet av natriumhydrid. Suspensjonen ble filtrert, filtratet konsentrert under redusert trykk, så resten tatt opp i vann og ekstrahert på kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket (Na2SC>4)/løsningsmiddelet fordampet under våkum og resten destilert, hvilket gav N-acetyl-4-(2,2-dietoksyetoksy)piperidin (61,5 g), k.p. 142-145°C/3 mm.,karakterisert vedn.m.r. <p>le slowly added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then isopropanol (150 ml) was added to decompose the excess sodium hydride. The suspension was filtered, the filtrate concentrated under reduced pressure, then the residue taken up in water and extracted into chloroform. The chloroform extract was dried (Na2SO4)/the solvent evaporated in vacuo and the residue distilled to give N-acetyl-4-(2,2-diethoxyethoxy)piperidine (61.5 g), m.p. 142-145°C/3 mm., characterized by n.m.r.

(B) Fremstilling av N- acetyl- 4-( 2- hydroksyetoksy) piperidin (B) Preparation of N-acetyl-4-(2-hydroxyethoxy)piperidine

N-acetyl-4-(2,2-dietoksyétoksy)piperidin (12 g) i 0,5N saltsyreN-acetyl-4-(2,2-diethoxyethoxy)piperidine (12 g) in 0.5N hydrochloric acid

(50 ml) ble ved romtemperatur rørt natten over. Løsningen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert flere ganger med kloroform (totalt 500 ml). Kloroformekstraktet ble tørket (Na2S04) (50 ml) was stirred overnight at room temperature. The solution was saturated with sodium chloride and extracted several times with chloroform (total 500 ml). The chloroform extract was dried (Na2SO4)

og løsningsmiddelet fordampet i våkum og med en badetemperatur på 30°C. Det resulterende intermediære aldehydet (9,8 g) ble redusert umidelbart med natriumborhydrid (0,75 g) i etanol (75 ml) ved pH 6. Etter 3 timers røring ved romtemperatur var reduksjonen fullstendig. Vann ble så satt til den rørte løsningen og det organiske løsningsmiddelet avdampet i våkum. Resten ble tatt opp i vann (30 ml) ekstrahert med kloroform (10 x 30 ml), de samlede kloroformekstrakter tørket (Na2S04) og løsningsmiddelet avdampet i våkum. Resten ble tatt opp i vann (70 ml) og vasket med petroleter (2 x 10 ml). Den vandige fasen ble konsentrert hvilket gav N-acetyl-4-(2-hydroksyetoksy)piperidin (6,9 g) som ble spektroskopiskkarakterisert. En prøve ble destilert og hadde et kokepunkt på 139-140°C/0,3 mm. and the solvent evaporated in vacuo and with a bath temperature of 30°C. The resulting intermediate aldehyde (9.8 g) was reduced immediately with sodium borohydride (0.75 g) in ethanol (75 mL) at pH 6. After 3 hours of stirring at room temperature, the reduction was complete. Water was then added to the stirred solution and the organic solvent evaporated in vacuo. The residue was taken up in water (30 mL), extracted with chloroform (10 x 30 mL), the combined chloroform extracts dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent evaporated in vacuo. The residue was taken up in water (70 ml) and washed with petroleum ether (2 x 10 ml). The aqueous phase was concentrated to give N-acetyl-4-(2-hydroxyethoxy)piperidine (6.9 g) which was characterized spectroscopically. A sample was distilled and had a boiling point of 139-140°C/0.3 mm.

Analyse %:Analysis %:

Funnet : C, 57,5; H, 9.1; N, 7,6Found: C, 57.5; H, 9.1; N, 7.6

Kalkulert for C9H17N03: C, 57,8; H, 9.1; N, 7.5Calcd for C9H17N03: C, 57.8; H, 9.1; N, 7.5

(C) 4-( 2- cyklopentyloksyetoksy) piperidin (C) 4-(2-Cyclopentyloxyethoxy) piperidine

N-acetyl-4-(2-hydroksyetoksy)piperidin (5.0 g) i DMF (25 ml)N-acetyl-4-(2-hydroxyethoxy)piperidine (5.0 g) in DMF (25 mL)

ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (1,28 g, 50% dispersjon i mineralolje) i tørt DMF (50 ml) i en nitrogenatmosfære. Etter at skummingen hadde opphørt ble cyklopentylmesylat (4,4 g) (tetrahedron 1972 , _28, 2469) i DMF (10 ml) tilsatt langsomt og blandingen rørt ved romtemperatur - i 40 timer. Ytteligere mengder natriumhydrid (0,64 g) og deretter cyklopentylmesilat (2,2 g) ble tilsatt og blandingen rørt ved 60°C i 7 timer og deretter romtemperatur i 64 timer. Isopropanol ble tilsatt, blandingen filtrert og filtratet konsentrert i våkum. Resten i etanol (30 ml) og 5N natriumhydroksyd oppløs-ning (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etanolen ble fjernet i våkum, resten fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket (Na-jSO^), løsnings-middel fordampet i våkum, så resten behandlet i kloroform méd eterisk hydrogenklorid. Løsningsmiddelet ble dekantert og resten revet med eter, hvilket gav 4-(2-cyklopentyloksyetosky)piperidin hydroklorid som en gummi. Produktet inneholdt noe 4-(2-hydroksyetoksy ) piperidin-urenheter men ble brukt direkte. was added dropwise to a stirred suspension of sodium hydride (1.28 g, 50% dispersion in mineral oil) in dry DMF (50 mL) under a nitrogen atmosphere. After foaming had ceased, cyclopentyl mesylate (4.4 g) (tetrahedron 1972, _28, 2469) in DMF (10 ml) was added slowly and the mixture stirred at room temperature - for 40 hours. Additional amounts of sodium hydride (0.64 g) and then cyclopentyl mesylate (2.2 g) were added and the mixture stirred at 60°C for 7 hours and then room temperature for 64 hours. Isopropanol was added, the mixture filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue in ethanol (30 ml) and 5N sodium hydroxide solution (30 ml) was heated under reflux for 3 hours. The ethanol was removed in vacuo, the residue diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform extract was dried (Na 2 SO 3 ), the solvent evaporated in vacuo, then the residue treated in chloroform with ethereal hydrogen chloride. The solvent was decanted and the residue triturated with ether to give 4-(2-cyclopentyloxyethoxy)piperidine hydrochloride as a gum. The product contained some 4-(2-hydroxyethoxy) piperidine impurities but was used directly.

Eksempel QExample Q

Fremstilling av 4-( 2- p- fluorfenoksyetoksy) piperidinPreparation of 4-(2-p-fluorophenoxyethoxy) piperidine

En oppløsning av N-cetyl-4-(2-hydroksyetoksy)piperidin (5,0 g), trifonylfosfin (8,4 g), dietylazodikarboksylat (5,6 g) og p-fluorfenol (3,36 g) i friskt destilert tetrahydrofuran (75 ml) ble rørt i et isbad i to timer og fikk så stå ved romtemperatur i 48 timer. Løsningsmiddelet fordampet i våkum, resten tatt opp i kloroform og vasket to ganger med IN natriumhydroksydoppløsning og to ganger med vann, tørket (Na2S04) og løsningsmiddelet fordampet i våkum. Resten ble tatt opp i minimum volum reflekserende eter og deretter satt til side for kjøling i et kjøleskap. Det utfelte faste stoff ble samlet, filtratet inndampet og resten tatt opp i eter og satt til side for kjøling. Det utfelte faste stoff ble igjen fjernet, filtratet inndampet og resten ekstra-"hert med tilbakeløpskokende petroleter (60-80°C, 5 x 100 ml). Løsningsmiddelet ble fordampet i våkum og resten ble oppvarmet under tilbakeløp 5 timer i etanol (50 ml) som natriumhydroksyd-løsning (50 ml), så nøytralisert med 2N saltsyre og det organiske løsningsmiddelet fordampet. Den vandige resten ble surgjort i pH 12 med 2N-saltsyre, ekstrahert'to ganger med eter. Den vandige fasen ble gjort basisk til pH 12 med 2N natriumhydroksydløsning og så ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml). A solution of N-cetyl-4-(2-hydroxyethoxy)piperidine (5.0 g), trifonylphosphine (8.4 g), diethyl azodicarboxylate (5.6 g) and p-fluorophenol (3.36 g) in freshly distilled tetrahydrofuran (75 mL) was stirred in an ice bath for two hours and then allowed to stand at room temperature for 48 hours. The solvent was evaporated in vacuo, the residue taken up in chloroform and washed twice with IN sodium hydroxide solution and twice with water, dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent evaporated in vacuo. The residue was taken up in the minimum volume of reflective ether and then set aside for cooling in a refrigerator. The precipitated solid was collected, the filtrate evaporated and the residue taken up in ether and set aside for cooling. The precipitated solid was again removed, the filtrate evaporated and the residue extra-hardened with refluxing petroleum ether (60-80°C, 5 x 100 ml). The solvent was evaporated in vacuo and the residue was heated under reflux for 5 hours in ethanol (50 ml ) as sodium hydroxide solution (50 mL), then neutralized with 2N hydrochloric acid and the organic solvent evaporated. The aqueous residue was acidified to pH 12 with 2N hydrochloric acid, extracted twice with ether. The aqueous phase was basified to pH 12 with 2N sodium hydroxide solution and then extracted with chloroform (3 x 100 ml).

De samlede kloroform ekstrakter ble tørket (Na2S04) og løsnings-middelet fordampet i våkum hvilket gav 4-(2-p-fluorofenoksyetoksy) piperidin (1.3 g). The combined chloroform extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent evaporated in vacuo to give 4-(2-p-fluorophenoxyethoxy) piperidine (1.3 g).

En prøve av dette produktet i kloroform ble overført til hydrokloridsaltet ved behandling med eterisk hydrogenklorid og hadde et smp. 144 - 145°C. A sample of this product in chloroform was converted to the hydrochloride salt by treatment with ethereal hydrogen chloride and had a m.p. 144 - 145°C.

Analyse %:Analysis %:

Funnet : C, 56.1; H, 6.8; N, 5.5 Kalkulert for C13HlgFN02.HC1: C, 56.6; H, 6.9; N, 5.1 Found : C, 56.1; H, 6.8; N, 5.5 Calcd for C13HlgFN02.HC1: C, 56.6; H, 6.9; N, 5.1

Eksempler R - UExamples R - U

De følgende piperidinderivater ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som i eksempel Q ut fra N-acetyl-4-(2-hydroksyetosky) piperidin og det tilsvarende fenol. The following piperidine derivatives were prepared by a similar method as in example Q from N-acetyl-4-(2-hydroxyetosky)piperidine and the corresponding phenol.

Eksempel V Example V

Fremstilling av 4-[2-(4-piperidyloksy)etoksy]benzamid Preparation of 4-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]benzamide

N-acetyl-4-(2-hydroksyetoksy)piperidin (1,0 g), 4-hydroksybenzamid (0,82 g),dietylazodikarboksylat(1,12 g) og trifenylfosfin (1,68 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble rørt ved romtemperatur i 6 6 timer. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet og tørket hvilket gav 4-[2-(N-acetyl-4-piperidylpksy)etoksy]benzamid (0,72 g), smp. N-acetyl-4-(2-hydroxyethoxy)piperidine (1.0 g), 4-hydroxybenzamide (0.82 g), diethyl azodicarboxylate (1.12 g) and triphenylphosphine (1.68 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was stirred at room temperature for 6 6 hours. The precipitated solid was collected and dried to give 4-[2-(N-acetyl-4-piperidyloxy)ethoxy]benzamide (0.72 g), m.p.

154 - 155°C. 154 - 155°C.

Analyse %:Analysis %:

Funnet : C, 62,7; H, 7,1; N. 9,1 Kalkulert for C16H22N204: C'62'7'H'7'2'N'9,2 Found: C, 62.7; H, 7.1; N. 9.1 Calculated for C16H22N204: C'62'7'H'7'2'N'9.2

4[2-(N-acetyl-4-piperidyloksy)etoksy]benzamid (4.3 g) i etanol (60 ml), vann (30 ml) og 2N saltsyre ble (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og løsningsmiddelet så avdampet i våkum. Resten ble tatt opp i vann, ekstrahert 3 ganger med kloroform, den vandige fase justert til pH 12 med natriumkarbonat-løsning og ekstrahert 3 ganger med kloroform. Samlede kloroformekstrakter ble kastet, den vandige fasen ble mettet med natriumklorid, ekstrahert med kloroform, kloroformsjiktet tørket (Na2SO^) og løsningsmiddelet inndampet i våkum, hvilket gav 4-[2-(4-piperidyloksy)etoksy]benzamid (0,36 g). Den vandige fasen ble konsentrert i våkum og det resterende faste stoff ekstrahert med tilbakeløpskokende etylacetat (200 ml). 4[2-(N-acetyl-4-piperidyloxy)ethoxy]benzamide (4.3 g) in ethanol (60 mL), water (30 mL) and 2N hydrochloric acid (10 mL) was heated under reflux for 24 h and the solvent then evaporated in vacuo. The residue was taken up in water, extracted 3 times with chloroform, the aqueous phase adjusted to pH 12 with sodium carbonate solution and extracted 3 times with chloroform. Pooled chloroform extracts were discarded, the aqueous phase was saturated with sodium chloride, extracted with chloroform, the chloroform layer dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent evaporated in vacuo to give 4-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]benzamide (0.36 g) . The aqueous phase was concentrated in vacuo and the remaining solid extracted with refluxing ethyl acetate (200 mL).

Det faste stoff ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet i våkum hvilket gav ytteligere 4-[2-(4-piperidyloksy)etoksy] benzamid (0,30 g) identisk med det ovenfor erholdte. En prøve av dette produktet i kloroform/metanol ble overført til hydrokloridsaltet ved behandling med eterisk hydrogenklorid, så omkrystalisert fra etylacetat/isopropanol, s.m.p. 244 - 246°C ogkarakterisertspektorskopisk. The solid was removed by filtration and the filtrate evaporated in vacuo which gave additional 4-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy] benzamide (0.30 g) identical to that obtained above. A sample of this product in chloroform/methanol was converted to the hydrochloride salt by treatment with ethereal hydrogen chloride, then recrystallized from ethyl acetate/isopropanol, m.p. 244 - 246°C and characterized spectroscopically.

Eksempel WExample W

I Fremstilling av 3-[ 2-( 4- piperidyloksy] etoksy) benzamid I Preparation of 3-[2-(4-piperidyloxy]ethoxy)benzamide

N-acetyl-4-(2-hydroksyetoksy)piperidin (5.0 g), 3-hydroksybenzamid (4,4 g), dietylazodikarboksylat (5,6 g) og trifenylfosfin (8,4 g) i tør tetrahydrofuran (100 ml) ble rørt ved 0°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 64 timer. Løsnings-middelet ble avdampet i våkum, og resten så behandlet med tilbake-løpskokende eter (3 x 100 ml) og moderlutene dekantert. ° Resten av oljen ble tatt opp i kloroform og vasket med fortynnet natrium-hydroksydoppløsning (40 ml) og vann (40 ml). Kloroformsjiktet - ble tørket (MgSO^) og løsningsmiddelet så avdampet i våkum. 01je-resten ble behandlet med eter- (50 ml) og satt til side i fryser. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, oppslemmet med eter (30 ml) filtrert og det faste stoff vasket med eter (30 ml) hvilket gav 4-[2-(N-acetyl-4-piperidyloksy)etoksy]benzamid (3.7 g) inneholdende noe trifenylfosfinoksyd (omtrent 25% ifølge n.m.r.). N-acetyl-4-(2-hydroxyethoxy)piperidine (5.0 g), 3-hydroxybenzamide (4.4 g), diethyl azodicarboxylate (5.6 g) and triphenylphosphine (8.4 g) in dry tetrahydrofuran (100 ml) were stirred at 0°C for 2 hours and then at room temperature for 64 hours. The solvent was evaporated in vacuo, and the residue then treated with refluxing ether (3 x 100 ml) and the mother liquors decanted. ° The rest of the oil was taken up in chloroform and washed with dilute sodium hydroxide solution (40 ml) and water (40 ml). The chloroform layer was dried (MgSO 4 ) and the solvent then evaporated in vacuo. The residue was treated with ether (50 mL) and set aside in the freezer. The resulting solid was collected, slurried with ether (30 mL), filtered and the solid washed with ether (30 mL) to give 4-[2-(N-acetyl-4-piperidyloxy)ethoxy]benzamide (3.7 g) containing some triphenylphosphine oxide (about 25% according to n.m.r.).

Produktet i etanol (48 ml), vann (24 ml) og 2N saltsyre (8 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og etanolen så fordampet i våkum. Den vandige resten blé ekstrahert med eter (2 x 100 ml), så kloroform (100 ml), deretter ble den vandige fasen justert til pH 12 med natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med kloroform (2 x 100 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (MgSO^) og løsningsmiddelet fordampet i våkum, hvilket gav 3-[2-(4-piperidyloksy)etoksy]benzamid (0,55 g). Den vandige fasen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med kloroform ( 3 x 100 ml). De samlede kloroformekstraktene ble tørket (MgS04) og løsnings-middelet fordampet i våkum hvilket gav et ytteligere utbytte av 3-[2-(4-piperidyloksy)etoksy]benzamid (0,26 g) identisk med det ovenfor erholdte. Denne prøven blekarakterisertsom hydrokloridsaltet ved behandling av en etanoloppløsning med eterisk hydrogenklorid, smp. 144 - 146°C. The product in ethanol (48 ml), water (24 ml) and 2N hydrochloric acid (8 ml) was heated under reflux for 24 hours and the ethanol then evaporated in vacuo. The aqueous residue was extracted with ether (2 x 100 ml), then chloroform (100 ml), then the aqueous phase was adjusted to pH 12 with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform (2 x 100 ml). The organic layer was dried (MgSO 4 ) and the solvent evaporated in vacuo to give 3-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]benzamide (0.55 g). The aqueous phase was saturated with sodium chloride and extracted with chloroform (3 x 100 ml). The combined chloroform extracts were dried (MgSO 4 ) and the solvent evaporated in vacuo which gave a further yield of 3-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]benzamide (0.26 g) identical to that obtained above. This sample was characterized as the hydrochloride salt by treating an ethanol solution with ethereal hydrogen chloride, m.p. 144 - 146°C.

Analyse %:Analysis %:

Funnet C, 56.0; H, 7.2; N, 9.2 Kalkulert for cl4H2o<N>2°3'<H>C1: C'55-9'H'1N' 9-3 Found C, 56.0; H, 7.2; N, 9.2 Calculated for cl4H2o<N>2°3'<H>C1: C'55-9'H'1N' 9-3

Claims (3)

.1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen: .1. Analogous procedure for the preparation of a compound of the formula: hvor R er lavere alkyl, og X er en gruppe med formelen -0-alk-OR <1> hvor "alk" representer en etylengruppe eventuelt substituret med en eller to lavere alkylgrupper, og R" <1> " er hydrogen, lavere alkyl C., - Cg cykloalkyl, eller en gruppe med formelen where R is lower alkyl, and X is a group with the formula -O-alk-OR <1> where "alk" represents an ethylene group optionally substituted with one or two lower alkyl groups, and R"<1>" is hydrogen, lower alkyl C., -Cg cycloalkyl, or a group of the formula hvori R 2 og R 3hver uavhengig representerer hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen CF-., -CONR 4 R5 4 5 4 5 eller -SC^NR R , hvor R og R hver uavhengig repres enterer hydrogen eller lavere alkyl; og de farmasøytisk fordrageligé syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen wherein R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen CF-., -CONR 4 R5 4 5 4 5 or -SC^NR R , where R and R each independently represent enters hydrogen or lower alkyl; and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized by reacting a compound with the formula hvor R er som ovenfor definert og Q er en reaktiv avgangsgruppe som klor, brom, jod,,lavere alkoksy, lavere alkyltio eller lavere alkylsulfonyl, med et piperidin med formelen where R is as defined above and Q is a reactive leaving group such as chlorine, bromine, iodine, lower alkoxy, lower alkylthio or lower alkylsulfonyl, with a piperidine of the formula hvor X er som ovenfor angitt, eventuelt at man deretter overfører produktet med formel (I) til et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt ved behandling med en ikke-toksisk syre. where X is as above, optionally that the product of formula (I) is then transferred to a pharmaceutically tolerable acid addition salt by treatment with a non-toxic acid. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender utgangsmaterialer hvori R er CH^ t X er CH3 CH3 -OCI^-CH^ OR <1> , -OCI^-CHOR <1> eller -OCI^-C-OR <1> , og R1 er H, C^- CH3 alkyl, cyklojjentyl, fenyl eventuelt substituret med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl eller karbamoyl. 2. Method according to claim 1, characterized in that starting materials are used in which R is CH^ t X is CH3 CH3 -OCI^-CH^ OR <1> , -OCI^-CHOR <1> or -OCI^-C-OR <1> , and R 1 is H, C^- CH3 alkyl, cyclogentyl, phenyl optionally substituted with lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl or carbamoyl. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender utgangsmaterialer hvor R er CH_, "alk" er -CH2 CH2 -, og R 1er C2 H5 eller Cgl^ .3. Process according to claim 1, characterized in that starting materials are used where R is CH_, "alk" is -CH2 CH2 -, and R 1 is C2 H5 or Cgl^ .
NO783829A 1977-11-16 1978-11-14 PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF NEW QUINAZOLINE DERIVATIVES NO783829L (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4758377 1977-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO783829L true NO783829L (en) 1979-05-18

Family

ID=10445508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783829A NO783829L (en) 1977-11-16 1978-11-14 PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF NEW QUINAZOLINE DERIVATIVES

Country Status (16)

Country Link
AR (1) AR219773A1 (en)
DD (1) DD140145A5 (en)
DK (1) DK440378A (en)
ES (1) ES475122A1 (en)
FI (1) FI63935C (en)
GR (1) GR72239B (en)
IE (1) IE47510B1 (en)
IL (1) IL55934A (en)
IT (1) IT1101414B (en)
NO (1) NO783829L (en)
NZ (1) NZ188915A (en)
PH (1) PH13927A (en)
PL (1) PL112638B1 (en)
PT (1) PT68784A (en)
YU (1) YU263878A (en)
ZA (1) ZA786423B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
GR72239B (en) 1983-10-03
IE782254L (en) 1979-05-16
PH13927A (en) 1980-11-04
FI783477A (en) 1979-05-17
FI63935B (en) 1983-05-31
AR219773A1 (en) 1980-09-15
IT7829773A0 (en) 1978-11-14
IE47510B1 (en) 1984-04-04
IL55934A0 (en) 1979-01-31
PT68784A (en) 1978-12-01
PL112638B1 (en) 1980-10-31
NZ188915A (en) 1980-08-26
IT1101414B (en) 1985-09-28
YU263878A (en) 1982-08-31
ES475122A1 (en) 1979-05-16
FI63935C (en) 1983-09-12
IL55934A (en) 1982-08-31
PL210982A1 (en) 1979-06-18
DK440378A (en) 1979-05-17
ZA786423B (en) 1979-10-31
DD140145A5 (en) 1980-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910007882B1 (en) Process for preparing 1 - benzyl - aminoalkyl - prrolidinones
NO179789B (en) arylacetamide
NO781935L (en) PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF PHTHALAZINE DERIVATIVES
NO177672B (en) Analogous Process for Preparation of Therapeutically Active, N-Substituted Azaheterocyclic Carboxylic Acids and Esters thereof
NO861897L (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE RELATIONS.
NO147029B (en) ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY EFFECTIVE TRISUBSTITUTED 1-PHENYL-2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-3-BENZAZEPINE COMPOUNDS
IE52118B1 (en) Imidazole derivatives,preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
NO163552B (en) COMPOSITE SUBJECT.
NO173058B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE QUINOLINE DERIVATIVES
NO146359B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE CYPROHEPTADIN DERIVATIVES
CZ224098A3 (en) Quinolin-2-(1h)-one derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
NO822514L (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVITY 2,5-SUBSTITUTED PYRROLIDE INGREDIENTS
NO163597B (en) CONTROL DEVICE FOR A ONE OR TWO TRACKED VEHICLE.
DK166584B1 (en) SUBSTITUTED 4-BENZYL-1H-IMIDAZOLES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
NO158739B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 2-PIPERAZINOPYRIMIDINE DERIVATIVES.
NO153495B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE MORPHANTRIDIN DERIVATIVES.
US20070265450A1 (en) Novel processes for the preparation of (r)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
NO773300L (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW acetic acid derivatives
NO177262B (en) Analogous Process for Preparing Therapeutically Active, O-Substituted Oxymers
NO783829L (en) PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF NEW QUINAZOLINE DERIVATIVES
DK158944B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR PREPARING SUBSTITUTED METHYLIMIDAZOLE COMPOUNDS
NO168820B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE BENZAZEPINE DERIVATIVES
SU895291A3 (en) Method of preparing derivatives of 4-amino-2-piperidinoquinazoline or their salts with pharamacetically adopted acids
US20060229338A1 (en) 2,3&#39;-bipyridines derivatives as selective cox-2 inhibitors
CA1088068A (en) Piperidino-quinazolines