NO763587L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO763587L NO763587L NO763587A NO763587A NO763587L NO 763587 L NO763587 L NO 763587L NO 763587 A NO763587 A NO 763587A NO 763587 A NO763587 A NO 763587A NO 763587 L NO763587 L NO 763587L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydrothebain
- reaction
- potassium
- liquid ammonia
- thebaine
- Prior art date
Links
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 claims description 31
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 claims description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- QKQQEIVDLRUZRP-UHFFFAOYSA-N northebaine Natural products COC1=CC=C2C(NCC3)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 QKQQEIVDLRUZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 3
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 Lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229930013053 morphinan alkaloid Natural products 0.000 description 3
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940006199 ferric cation Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- XJZOLKDBHJPTAT-ATNYCFDYSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-7,9-dimethoxy-3-methyl-2,4,4a,5,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)[C@@H]2CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 XJZOLKDBHJPTAT-ATNYCFDYSA-N 0.000 description 1
- 229910000608 Fe(NO3)3.9H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- OGGKNTCSNQEOIM-UHFFFAOYSA-N Neodihydrothebaine Natural products C1CN(C)CCC2=CC=C(OC)C(O)=C2C2=CC(OC)=CC=C21 OGGKNTCSNQEOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for•fremstilling av
g- dihydrothebain
(3-dihydrothébain har strukturformelen og er et medlem av morfinalkaloidfamilien generelt, og et deri-vat av thebain spesielt. Thebain er et naturalkaloid med føl-gende strukturformel:
I formel I og II og forøvrig i foreliggende beskrivel-se betegner en prikket linje en covalent' binding ■ som strekker seg under planet gjennom et referanseatom mens en kileformet og kraftig trukket linje betegner :en covalent binding som strekker seg over et slikt plan. Både (3-thebain og thebain selv er vik-tige mellomprodukter ved syntese av analgetiske narkotika-anta-gonister. For en grundig gjennomgåelse av dette område henvises til: Bentley, K.W., The Chemistry of the Morphine Alkaloids, kapitler 12 og 15, London, Oxford, 1954, og Bentley, K.W.
The Morphine Alkaloids i artikkelen: The Alkaloids, bLnd XIII,
Manske, R.H.F. (Utgiver), kapitel 1, New York, Academic Press, 1971.
Schmid og Karrer (Heiv. Chim. Acta, 33:873 (1950), i det følgende kaldt "Schmid") angir at reduksjon av thebain med LiAlH^i benzen og ether gir et 42 %'s utbytte av 3-dihydro-the-. bain.
Bentley, Lewis og Taylor (J. Chem. Soc., C, 1945
(1969), i det følgende kaldt "Bentley I") finner imidlertid denne Schmid reaksjon utilfredsstillende, store mengder thebain forblir uomsatt selv efter reaksjonstider over 48 timer, prosessen gir også andre fenoliske produkter enn 3-dihydrothebain og utbytter som angis av Schmid kan ikke reproduseres. Bentley I beskriver videre resultatet av studier med reduksjon av thebain ved hjelp av blandinger av LiAlH^ og AlCl^. Lithiumaluminium-hydrid og aluminiumklorid i respektive forhold lik 1:1, 1:3 eller 1:4 gir neodihydrothebain, som hovedprodukt og spor av thebain-A enolmethylether
På den annen side gir LiAlH^og AlCl3i respektive forhold på 4:1 eller 3:1 thebainon-A enolmethylether IV som hovedprodukt og spor av neohydrothebain (III), (B-dihydrothebain (II) og en ikke identifisert C-4 fenolisk forbindelse.
Bentley, Robinson og Wain (J. Chem. Soc. , 958 (1952), i det følgende kaldt "Bentley II") angir strukturen av dihydrothebain-cfc>,
og rapporterer at en omsetning, av thebain med natrium i flytende ammoniakk gir 95 % utbytte av dihydrothebain-cj) uten spor av 3-dihydrotheba.inisomer.
Birch og Friton (Aust. J. Chem., 22:971 ved 972 (1966),, i det følgende kaldt "Birch") angir at: "Reduksjon av thebain
med natrium i flytende ammoniakk åpner etherringen, men det dan-, nede methoxycyclohexadin (dvs. dihydrothebain-cj>) har ikke-konju-gerte dobbeltbindinger som ikke på enkel måte konjugeres med de vanlige basiske reagenser (uthevet her)". Arbeidet til Birch tyder altså på at isomerisering av dihydrothebain-c)) (V) til 3-dihydrothebain (I) ikke vil forløpe med alkalimetallamider i flytende ammoniakk.
Tabell A er en oppsummering av de kjente arbeider på området. Denne analyse av den kjente teknikk på området tyder altså på at der ikke finnes noen enkel og tilfredsstillende metode for fremstilling av 3-dihydrothebain med rimelig godt utbytte.
Foreliggende oppfinnelses formål er å fremstille 3-dihydrothebain ved omsetning av thebain (II) med kalium i flytende ammoniakk i fravær av katalysatorer eller ved å omsette dihydrothebain-4> (V) med kalium i nærvær av katalysator. Når thebain er utgangsstoffet, gir metoden 95 % omsetning og danner en reaksjonsblanding i forholdet 1:1 mellom 3_dihydrothebain og dihydrothebain-cf). Når dihydrothebain-c|> er utgangsstof fe t, vil fremgangsmåten omdanne 50 % av forbindelsen til 3-dihydrothebain uten bireaksjoner.
Metoden er ukomplisert. Thebain (II) omsettes med en oppløsning av kalium i overskudd.av flytende ammoniakk, 1 til 3 ekvivalenter kalium brukes pr. 1 ekvivalent utgangsmateriale selvom 2,3 ekvivalenter av førstnevnte foretrekkes.
Omsetningen fortsettes i 1/2 til 3 timer, idet et slikt tidsrom er passende, men ikke avgjørende. Reaksjonen foregår i flytende ammoniakk ved temperatur på ca. -78 til..ca. -33°C. Ef ter avsluttet omsetning blir eventuelt ikke omsatt kalium fjernet ved tilsetning av en liten mengde organisk reaksjonsmiddel som ethanol eller diethylether. 3-dihydrothebain opparbeides lett fra den nøy-traliserte reaksjonsblanding med et egnet organisk oppløsnings-middel. Slike oppløsninger er velkjente på området og beskrives
i de gitte henvisninger. Bruk av kalium uten katalysator (f.eks. ferri-kation) er en nøkkelfaktor ved metoden.
Sammenlignende undersøkelser av reaksjonen mellom thebain og beslektede grunnstoffer som lithium, natrium eller kalsium eller med kalium katalysert ferriklorid viser at reaksjonen gir dihydrothebain-<t> I stedet for 3-dihydrothebain. Eksempel 3 nedenfor gir detaljer ved sammenlignende eksperimenter som benyt-ter den aktuelle fremgangsmåte, tabell B sammenfatter resultatene av disse eksperimenter.
Som et alternativ tilsettes dihydrothebain-o (V) til en oppløsning av kalium i overskudd av flytende ammoniakk i nærvær av en katalysator som Fe(NO3)3.9H20, FeC^ eller lignende katalysatorer som er kjente på området: se. f.eks. L.F. Fieser og M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, bind I, New York, J. Wiley & Sons, 1967. Tre til fem ekvivalenter kalium brukes pr. 1 ekvivalent dihydrothebain-cj), selvom 3 ekvivalenter av først- nevnte foretrekkes. Reaksjonsforhold som temperatur og reak-sjonstid og oppløsningsmidler for isolasjon av omsetningsproduk-tet, 3-dihydrothebain, er som ovenfor beskrevet. Detaljer ved omsetningen gis i eksempel 2 nedenfor.
Den foreslåtte fremgangsmåte er derfor en hensiktsmessig og sikker metode for praktisk talt kvantitativ omdannelse av thebain eller dihydrothebain-<t> til 3-dihydrothebain. i overrasken-
de høyt utbytte.
Eksempel 1 Omsetning av thebain med elementært kalium
i flytende ammoniakk uten katalysator
Den anvendte apparatur er en 1 liters trehalskolbe ut-styrt med: mekanisk rører, tilbakeløpskjøler som er forbundet med et tørkerør (KOH), en slipt glasspropp og varmekappe for isolasjon. Ca. 600 ml flytende ammoniakk ble fyllt på beholderen,
44,0 g (0,141 mol) thebain ble tilsatt til ammoniakken, og man fikk en sandfarvet blanding. Mens blandingen ble omrørt tilsat-
tes langsomt 12,6 g ((0,322 mol = 2,3 ekvivalenter) elementært kalium (1/2 til 3 timer). Ved tilsetning av kalium ble den dan-nede blanding først orange, og siden mørkerød. Reaksjonsblandingen ble omrørt 1 time idet dette tidsrom ikke er avgjørende,
men hensiktsmessig. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 24 ml absolutt ethanol som ga en mørkebrun oppløsning. Oppløs-ningen ble omrørt ytterligere 1/2 time, og ammoniakken avdampet over natten. Hverken reaksjonstiden eller metoden for fjernelse av den flytende ammoniakk er avgjørende for prosessen, ammoniakken kunne f.eks. være avdestillert under regulert oppvarmning. Efter avdampning av ammoniakken tilsattes langsomt 500 g knust
is og 150 ml vann til reaksjonsblandingen som fikk en grønn farve. Derpå ble den behandlet med fast carbondioxyd som utfeldte reak-sjonsproduktene fra blandingen. 2 liter ether ble tilsatt til blandingen; en meget liten kontaktflate ble filtrert ved tyngde-kraften, og skiktene separert. Etherskiktet ble vasket fire ganger med 250 ml vann, tørket (Na2S0^), og konsentrert til et brunfarvet skum.. Skummet ble tørket i høyvakuum, og 3 5,7 g brunt pulver ble resultatet. Analyse av produktet ved NMR viste at det var en blanding i forholdet 1:1 av 3-dihydrothebain (olefiniske protoner: d, 1H, 5,73 ppm; og d, 1H, 4,80 ppm) og dihydrothebain-c/> (olefiniske protoner: s, 1H, 6,10 ppmj og t, lh, 5,57 ppm). Denne blanding ble kokt i 250 ml ligroin (kp 63 - 75°C),
og man tilsatte ethylacetat til det hele var oppløst. Oppløsnin-gen ble filtrert varm, og filtratet hensatt til kjøling til rom-temperatur. 15 g (24 % totalutbytte) (3-dihydrothebain ble der-ved erholdt (uten dihydrothebain-4> i henhold til NMR analyse) .
Bruk av 5,48 g (1 ekvivalent) kalium ved ovenstående fremgangsmåte gir en 1:1 blanding av 3-dihydrothebain og dihydrothebain-c}), men bare 50 % av thebainet ble redusert.
Eksempel 2 Omsetning av dihydrothebain-o med kalium i flytende ammoniakk med katalysator
Apparaturen som ble anvendt i dette eksempel var som i eksempel 1 bortsett fra at der ble. brukt en 100 ml kolbe. Ca.
65 ml flytende ammoniakk og en katalytisk mengde Fe (NO^) ^ • Slr^O
ble tilsatt til beholderen, langsomt fulgt av 750 mg (19,2 mmol = 3 ekvivalenter) kalium. Den resulterende oppløsning som var stålgrå, ble omrørt ca. 1/2 time; dette tidsrom er ikke avgjør-ende, men er hensiktsmessig. Der ble tilsatt 2,0 g (6,4 mmol) dihydrothebain-cj) som gjorde reaksjonsblandingen mørkerød, hvil-ket tyder på nærvær av et di-anion. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ca. 2 timer, som igjen er et hensiktsmessig tidsrom. Tilsetning av 10 ml diethylether stoppet reaksjonen. Derpå ble tilsatt 20 %'s vandig diethyletheroppløsning, 10 ml. Ammoniakken ble avdampet under røkhette. Mere vandig diethylether og overskudd av fast ammoniumklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Vann-skiktet og etherskiktet ble separert. Vannfasen ble ekstrahert én gang med diethylether. Etherfåsene ble slått sammen, vasket to ganger med vann og tørket over vandig natriumsulfat. Konsentrering under nedsatt trykk ga 1,58 g (79 % utbytte) av en rød harpiks som ifølge NMR spektret er en 1:1 blanding av 3-dihydrothebain og dihydrothebain-c)).
Eksempel 3 Sammenlignende reaksjoner mellom thebain i
flytende ammoniakk med resp: (a) kalsium,
(b) lithium og (c) kalium, katalysert med ferri-kation
I de følgende eksempler ble benyttet samme apparatur
som i eksempel 1.
A. Omsetning av thebain med kalsium i flytende ammoniakk
Ca. 250 ml flytende ammoniakk ble tilsatt til beholderen som inneholdt 22,0 g (0,01 mol) thebain. Til denne blanding ble langsomt tilsatt 3,2 g (0,081- mol) = 2,3 ekvivalenter) elementært kalsium. Reaksjonsblandingen ble mørkerød, og ble omrørt ■ 1 2/3 time. 8 ml absolutt ethanol ble tilsatt, og reaksjonsblandingen helt opp i et 1 liters begerglass inneholdende 500 g knust is. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av fast carbondioxyd og derpå ekstrahert med 1800 ml ether og 400 ml kloroform. Det samlede organiske skikt ble vasket med vann og tørket på vannfritt natriumsulfat. Filtrering og konsentrering ga 19,2 g rødaktig fast stoff. NMR analyse viste en 1:1 blanding av uomsatt thebain og dihydrothebain-cj). Oppløsningen ble ekstrahert med ether og bare dihydrothebain-cj) oppløste seg. På denne måte fikk man et 50 % utbytte av dihydrothebain-cj) og 50 % gjenvinning av uomsatt thebain. Der dannet seg ikke 3-dihydrothebain. B. Omsetning av thebain med lithium i flytende ammoniakk 44 g (0,141 mol) thebain og 500 ml vannfri, flytende'ammoniakk ble uavhengig tilsatt reaksjonskolben til en brun blanding. Efter langsom tilsetning av 2,2 g (0,32 mol = 2,3 ekvivalenter) metallisk lithium ble reaksjonsblandingen omrørt 1 1/2 time, og reaksjonen stoppet med 5 ml absolutt ethanol. Efter inndampning av ammoniakken ble inndampningsresten oppløst i 500 ml vann og surgjort med fast carbondioxyd. Der feldte seg ut et stoff som ble oppløst i ether. Etherekstraktet ble vasket med vann, tørket (vannfritt natriumsulfat), filtrert og konsentrert til 27,2 g (0,087 mol = 62 % utbytte) dihydrothebain-cf), bekref-' tet ved NMR. Der dannet seg ikke 3-dihydrothebain.
C. Omsetning av thebain med kalium i flytende ammoniakk katalysert med ferriklorid
22 g.thebain (0,07 mol) ble tilsatt til reaksjonsbe-.holderen som ble avkjølt til -78°C, 250 ml flytende ammoniakk og noen krystaller ferriklorid ble tilsatt, fulgt av,6,3 g
(0,161 mol = 2,3 ekvivalenter) kalium. Reaksjonsblandingen ble omrørt 1 time og antok en orange farve. Tilsetning av 8 ml absolutt ethanol bråstoppet reaksjonen. Efter avdampningen av ammoniakken ble 500 ml vann tilsatt til blandingen og derpå fast carbondioxyd. Påfølgende ekstraksjon med ether, vasking, med vann, tørking, filtrering og konsentrering ga 90 % utbytte av dihydrbthebain-cf), verifisert ved NMR analyse. Der ble ikke dannet dihydrothebain.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-dihydrothebain, karakterisert ved at man omsetter thebain eller dihydrothebain-cj) med kalium i flytende ammoniakk, resp. uten eller med katalysator.-
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der brukes fra 1 til 5 ekvivalenter kalium.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-dihydrothebain, karakterisert ved at man reduserer.thebain med kalium i flytende ammoniakk uten katalysator.
4. Fremgangsmåte■som angitt i krav 3, karakterisert ved at man bruker fra 1'. til 3 ekvivalenter kalium.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-dihydrothebain, karakterisert ved at man isomeriserer dihydrothebain-cj) til 3-dihydrothebain med kalium i flytende ammoniakk med katalysator.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at man bruker fra 1 til 3 ekvivalenter kalium.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at katalysatoren er Fe (NO^) ^ • ^vjO .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/624,666 US4025521A (en) | 1975-10-22 | 1975-10-22 | Method of preparing β-dihydrothebaine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO763587L true NO763587L (no) | 1977-04-25 |
Family
ID=24502853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO763587A NO763587L (no) | 1975-10-22 | 1976-10-21 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4025521A (no) |
| JP (1) | JPS5283376A (no) |
| BE (1) | BE847512A (no) |
| DE (1) | DE2647642A1 (no) |
| DK (1) | DK477076A (no) |
| FR (1) | FR2328709A1 (no) |
| NL (1) | NL7611165A (no) |
| NO (1) | NO763587L (no) |
| SE (1) | SE7611722L (no) |
| ZA (1) | ZA765917B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5013759A (en) * | 1985-06-10 | 1991-05-07 | The Procter & Gamble Company | Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3085091A (en) * | 1963-04-09 | Novel pkocess fos elimination of | ||
| US3474101A (en) * | 1960-09-05 | 1969-10-21 | Reckitt & Sons Ltd | Thebaine and oripavine derivatives |
-
1975
- 1975-10-22 US US05/624,666 patent/US4025521A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-10-01 ZA ZA765917A patent/ZA765917B/xx unknown
- 1976-10-08 NL NL7611165A patent/NL7611165A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-20 FR FR7631577A patent/FR2328709A1/fr not_active Withdrawn
- 1976-10-21 JP JP12558476A patent/JPS5283376A/ja active Pending
- 1976-10-21 SE SE7611722A patent/SE7611722L/xx unknown
- 1976-10-21 BE BE171694A patent/BE847512A/xx unknown
- 1976-10-21 NO NO763587A patent/NO763587L/no unknown
- 1976-10-21 DK DK477076A patent/DK477076A/da unknown
- 1976-10-21 DE DE19762647642 patent/DE2647642A1/de active Pending
- 1976-12-23 US US05/757,460 patent/US4075132A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE847512A (fr) | 1977-02-14 |
| DE2647642A1 (de) | 1977-05-12 |
| SE7611722L (sv) | 1977-04-23 |
| DK477076A (da) | 1977-04-23 |
| US4025521A (en) | 1977-05-24 |
| JPS5283376A (en) | 1977-07-12 |
| ZA765917B (en) | 1977-09-28 |
| NL7611165A (nl) | 1977-04-26 |
| US4075132A (en) | 1978-02-21 |
| FR2328709A1 (fr) | 1977-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Russell et al. | Methylation of Aromatic Hydrocarbons by Dimethyl Sulfoxide in the Presence of Base1 | |
| Kabalka et al. | New mild conversion of ketones to the corresponding methylene derivatives | |
| Paquette et al. | Domino Diels-Alder reactions. 6. Domino Diels-Alder cycloadditions to 9, 10-dihydrofulvalene and 11, 12-dihydrosesquifulvalene. A synthetic tool for the elaboration of polycondensed alicyclic systems | |
| Ashby et al. | Reactions of enones with the new organocuprates, lithium trimethyldicuprate, dilithium pentamethyltricuprate, and dilithium trimethylcuprate | |
| Melikyan et al. | Cobalt cluster-directed, manganese (III)-mediated chemo-and stereoselective radical reactions of 1-alken-3-ynes | |
| Björklund et al. | Decarboxylative couplings of 2, 6-dinitrobenzoic acid | |
| Muratake et al. | Synthesis of a compound having the essential structural unit for the hetisine-type of aconite alkaloids | |
| Corey et al. | Two-step synthesis of furans by Mn (III)-promoted annulation of enol ethers | |
| NO763587L (no) | ||
| Katritzky et al. | 1, 3-Dipolar character of six-membered aromatic rings. Part I. 1-Methyl-3-oxidopyridinium | |
| Wada et al. | SYNTHESIS OF α, β-UNSATURATED ALDEHYDES BY MEANS OF 3-METHOXY-1-PHENYLTHIO-1-PROPENE | |
| Hasse et al. | A total synthesis of the marine alkaloid ningalin B from (S)-proline | |
| DePuy et al. | Cyclopentadienone Ethylene Ketal1 | |
| Montenegro et al. | Versatile and regioselective synthesis of polysubstituted and highly oxygenated phenols via Dötz reaction of α-alkoxyvinyl (ethoxy) carbene complexes with alkynes | |
| Klose et al. | Studies on intramolecular alkylation. VII. The preparation of phenanthrene derived tetracyclic ketones: Intermediates for gibberellin synthesis | |
| Karim et al. | Bridgehead reactivity in protoadamantane. Ionic bromination | |
| Kametani et al. | A simple route to spiro [indene-2, 1′-isoquinoline] s, a spiro [indene-2, 1′-β-carboline], and hexadehydroyohimbane | |
| Gream et al. | The camphenehydro (methylcamphenilyl) and isobornyl (bornyl) cations. III. Oxidative decarboxylation of carboxylic acids with lead tetraacetate | |
| Eisch et al. | Nonpyridinoid aza-aromatic systems. II. Reactions of the anions of benzo [b][1] pyrindine and its 1, 2-dihydro derivative | |
| Lassak et al. | The two C 8 epimers of 3β-Acetoxylanost-9 (11)-en-7-one | |
| CN114751814B (zh) | 一种倍半萜类化合物的制备方法 | |
| Abe et al. | THE STUDIES OF THE ACTIVATED COMPOUND (I) A METAL INDUCED ACYLATION | |
| Jawdosiuk et al. | Synthesis of 3-Noradamantamine | |
| Allan et al. | The decomposition of Bicyclo [3, 3, 1] nonan-9-ylidene | |
| Koen et al. | Reaction of 4-ethoxycarbonyl-2-phenyl-4, 5-dihydrooxazol-5-one with organolead (IV) triacetates. A route to some α-arylglycine and α-vinylglycine derivatives |